ELIMINAÇÃO DE
FÁRMACOSVálter Luiz da Costa Junior!
Farmacêutico
ELIMINAÇÃOA eliminação ou depuração de medicamentos do
organismo se faz por processos de excreção ou
biotransformação ou por ambos simultaneamente. !
‣ A Biotransformação é o processo de transformação
enzimática sofrido pelo medicamento no organismo, que
modifica quimicamente sua estrutura (elimina o composto
original) e/ou aumenta sua polaridade favorecendo sua
eliminação.
BIOTRANSFORMAÇÃO
✴A biotransformação dos fármacos é geralmente bifásica
e ocorre principalmente no fígado, embora intestino,
plasma, pulmão e rins tenham grande contribuição :!
✴ Fase I: Oxidação, redução, hidrólise.!
✴ Fase II: conjugação!
** Fármacos que já possuem um grupamento -OH, -COOH, -NH2 ou -SH passam direto para a Fase II.
SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE BIOTRANSFORMAÇÃO
✴Um dos mais significativos sistemas enzimáticos de biotransformação de fármacos é representado pelo Grupo de Enzimas do Citocromo P-450.!
✴Divididas nos humanos em 3 principais famílias:!
- CY (citocromo) P (450)!
- 1,2 e 3 (cada uma dividida em 5 subfamílias A a E)!
- Numerais arábicos para designar enzimas individuais dentro de cada subfamília.!
- Exemplo: CYP3A4
PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO
✴Quantitativa em ordem decrescente: CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C10, 2C18, 2C19, 1A2 e 2E1. !
✴O 2D6 representa cerca de 2% do total das isoen zimas e, no entanto, tem grande participação no processo metabólico em função do grande número de princípios ativos que são substratos para esta enzima.!
✴As isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3 e 3A4 são reconhecidamente as mais importantes para o metabolismo de fármacos.
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
Fármaco + O2 + NADPH2 =>Fármaco modificado + H2O + NADH+
PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO
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REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO
METABOLIZAÇÃO E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DAS SUBSTÂNCIAS
A p ó s a b i o t r a n s f o r m a ç ã o m e t a b ó l i t o d o
fármaco pode:
• Manter sua atividade
• Se tornar inativo
• Se tornar ativo
• Ter sua atividade potencializada
ROTAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO DE ALGUNS FÁRMACOS
Pró -Fármaco Fármaco Reação Metabólito
AtivoMetabólito
Inativo
AAS Hidrólise Ác. Salicílico Salicil glicurônico
Losartana Oxidação Losartana carboxilada --
Morfina Conjugação Morfina 6-glucoronídeo
Morfina 3-glucoronídeo
Ibuprofeno Oxidação -- Hidroxibuprofeno
Sinvastatina Oxidação Sinvastatina Hidroácido --
Nitroglicerina Hidrólise -- 1,2 Dinitroglicerina
Varfarina Redução -- Varfarina Álcool
VARIABILIDADE NA BIOTRANSFORMAÇÃO
I - Fatores Intrínsicos!A) Constitucionais!
- Idade!
- Etnia (polimorfismos)!
b) Condicionais!
- Doenças (ICC, hepáticas, tireóide, etc)!
!
II - Fatores Extrínsicos!
- Luminosidade!
- Oxigenação!
- Interações medicamentosas!
( indução e in ib ição enzimática)!
- Interação medicamento-nutriente!
!
PROCESSOS DE DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS
✴A depuração ocorre por excreção e
biotransformação. !
✴Alguns fármacos são excretados via bile, outros, os
voláteis por via pulmonar. No entanto, a maioria
são eliminados do organismo pela via renal, embora
a excreção possa ocorrer por mais de uma via
simultaneamente. !
ELIMINAÇÃOEm geral a el iminação é um processo de
primeira ordem caracterizado pela constante de
eliminação (Ke) que é expresso pelo inverso da
unidade de tempo (tempo-1).!
✴ É um processo significativamente influenciado por
sistemas especializados de transporte.
ELIMINAÇÃOSistemas de Transporte de Xenobióticos
– Principalmente encontrados no Fígado, Trato Digestório e Rins!
–Sistema ABC de Transportadores
» Glicoproteína-P!
» Brest Câncer Resistent Proteins!
» Multidrug Resistent Proteins!
» Outros!
DEPURAÇÃO DE 100mg DE UM FÁRMACO COM Ke de 0,1h-1 (10% por hora)
INTERVALO DE TEMPO (h)
QUANTIDADE PERDIDA DURANTE O INTERVALO
(mg)
QUANTIDADE REMANESCENTE NO
FINAL DO INTERVALO (mg)
0 - 100
0-1 10 90
1-2 9 81
2-3 8.1 72.9
3-4 7.3 63.6
4-5 6.36 58.26 Ke = 0,1h-1 representa a remoção de 10% do fármaco/h
DEPURAÇÃO/CLEARANCE (Cl)Representa o Volume de Líquido biológico, como o
plasma, do qual fármaco é totalmente removido numa
unidade de tempo. É expresso em volume por unidade
de tempo (mL/min ou L/h). !
A depuração por vários órgãos de eliminação (Rins,
Fígado, etc) é aditiva. Então o Clearance total (Cltot)
pode ser representado por:!
- Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros
ELIMINAÇÃO RENAL
✴ É muito representativa visto que a maioria dos
fármacos são eliminados por esta rota de excreção.!
✴ Em geral ocorre por Filtração Glomerular (FG), e em
menor proporção por processo de Secreção Tubular.!
✴ É o resultado da Taxa de Filtração Glomerular +
Secreção tubular - Reabsorção.
Células mesangiais
Mácula densa
Arteríola aferente
Arteríola eferente
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
Fármaco livreProteínaFármaco + Proteína
Bexiga
Cápsula de Bowman • Filtração de subst. de baixo PM
Túbulo proximal • Secreção de fármacos e let ro l í t icos f racos especialmente ácidos
Alça de Henle
Túbulo distal • Excreção passiva e r e a b s o r ç ã o d e fármacos apolares
NÉFRON: Processos de Excreção Renal de Fármacos
FármacoProteínaFármaco-Proteína
INTERFACE LÚMEN-INTERSTÍCIO
2K+
3Na+
Na+
H+Lúmen Interstício
SangueATP
ATPH+
HCO3-
H2CO3-
AC
CO2
H2O+
H+ HCO3-
H2CO3
CO2 + H2O
Na+
3HCO3-
ReabsorçãoSecreção
Fármaco
Bexiga
Molécula Apolar
Molécula polar
ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR✴ Fármacos Lipofílicos!
✴ Fármacos Hidrofílicos
ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR
ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR e CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO
INTESTINO ! !Excreção Reabsorção
FÍGADO
Biotransformação
BILE
TransporteBiotransformação
ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR
VARIABILIDADE NA EXCREÇÃO
I - RELACIONADOS AO FÁRMACO ! - L igação à Prote ína s Plasmáticas!
- Partição no tecido adiposo!
!
!
!
!
II - RELACIONADOS AO ORGANISMO !
- Alterações de metabolismo!
-Alterações de Débi to cardíaco !
- Redução de função renal!
- Interações medicamentosas e nutricionais!
!
!
Exemplo: Digoxina
Gla
xoSm
ithKl
ine
Bras
il Ltd
a.
Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir
GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21
O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.
Exemplo: Digoxina
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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir
GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21
O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE!!Vd = = Dose da droga (mg)
Concentração plasmática no equilibrio (mg/ml)
Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do
compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está
restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒
distribuição fármaco está concentrando em tecidos.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE
Volumes compartimentos fluidos do corpo para um homem de 70 kg: Total (42 L), intracelular (28 L) + extracelular (14L) Extracelular = plasma = 4 L + intersticial 10L.
Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do
compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está
restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒
distribuição fármaco está concentrando em tecidos.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO NO ESTADO DE EQUILÍBRIO (Vss)
!
Vdss = Vc + Vt onde,
Vc = volume de distribuição no compartimento central e,
Vt = volume do fármaco nos compartimento tecidual.
MEIA VIDA E ELIMINAÇÃO
MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Representa o tempo necessário para a
concentração plasmática do fármaco ser reduzida em 50%.
• A eliminação numa fração constante –ke = 0,693/t1/2
–Exemplo • Ke = 0,02 min-1, ou seja, 2% do fármaco é eliminado/min.
–T1/2 = 0,693/Ke
–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl
MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Exemplo: Fármaco Digoxina:
–Vdss = 510 litros (ou 510.000 mL) –Clearance = 193mL/min
• Fórmulas: –T1/2 = 0,693 / Ke
–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl • Cálculo:
–T1/2 = 0,693 x 510.000 (mL) / 193 (mL/min) –T1/2 = 0,693 x 2642,48 min (ou 44,04h) –T1/2 = 30,52h
CLEARANCE
• Corresponde a taxa de eliminação por todas
as vias, mas por questões de praticidade é
normalizada para a via renal.
• (Cl) = Vd x Ke = Vd x 0.693/ t 1/2
• (Cl) = taxa Eliminação / C
• (Cl) = Dose / ASC