ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE
“VELENO” DELLE TOPOISOMERASI II
INDUTTORI DELL’APOPTOSI (RUOLO DEL DANNO DEL DNA E DI p53)
ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE
DELLA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA
DEL CROSS-LINKING DEL DNA (CONIUGATI ANTRACICLINE-FORMALDEIDE)
DEL DNA TELOMERICO
DEL PROTEASOMA
DEI RADICALI LIBERI
RUOLO
IL RUOLO DEL PROTEASOMA
L’INIBITORE DI IKKB BLOCCA L’ATTIVAZIONE DELLA VIA CANONICA DI NF-kB DOXORUBICINA INDOTTA
DOXORUBICINA
p di IkBα
p di p65
(serina 536)
INIBITORE
IKKB
↓ p di IkBα
dox-indotta
↓ p di p65
dox-indotta
•Doxorubicina attiva la via canonica di NF-kB
•Inibitore di IKK blocca l’attività NF-kB dox-indotta
•Inibitore di IKK blocca p di p65 (trascrizionalmente attivo)
CITOPLASMA
p65
p50
NUCLEOp65
p50
IKK
IkBp65
p50
IkBp65
p50
UB PROTEOSOMA
IkBUB
Citochine, ROS, Tat, Tax, LPS…
IkBUB
SCF-β-TrCP
Β-catenina,cicline,Vpu
TAK, PKC, PKR, Cot…
Akt, NIK, MAPKKK
antigeni,p53
cicline
molecole di adesioneBcl-xL, c-IAP
citochineCox-2, iNOS ciclina D1…
PNF-kB
IkBp65
p50
MEMBRANA PLASMATICA
INIBITORE IKK INIBISCE L’ATTIVITA’ DNA LEGANTE DI NF-Kb
E
LA TRASLOCAZIONE NUCLEARE DI p65
•Inibitore IKK ↓ l’attività DNA NF-kB legante dox-indotta
•Doxorubicina: ↑ p65 nucleare
↑ p-536Ser-p65
IKKIKK
L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI CIAP2
L’INIBIZIONE DI NF-Kb NON ALTERA LA SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI ALTRI GENI ANTI-
APOPTOTICI
L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI cIAP2, MA NON ALTERA LA
SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DEGLI ALTRI GENI ANTI-APOPTOTICI
L’INIBIZIONE DI NF-Kb POTENZIA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA
L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA
L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA