Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015
NASH und ASH - aktueller Stand
ASH und NASH – Aktueller Stand
NASH
54. BayerischerInternistenkongress
17.-18.10.2015
54. BayerischerInternistenkongress
17.-18.10.2015
50 g/l
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NASH und ASH - aktueller Stand
Hauptrisikofaktoren für vorzeitigeMortalität in der EU
Hauptrisikofaktoren für vorzeitigeMortalität in der EU
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NASH und ASH - aktueller Stand
Saitz R. N Engl J Med 2005;352:596-607Saitz R. N Engl J Med 2005;352:596-607 Konsequenzen
Ausmaß und Folgen desAlkoholkonsums
Ausmaß und Folgen desAlkoholkonsums
AlkoholismusAlkoholabhängigkeit
Schädlicher Konsum,Alkoholabusus
problembehafteter Konsum
Risiko Konsum
Niedrig RisikoKonsum
Abstinenz
Alkohol-bedingteErkrankungen
Alkoholkonsum
extrem
kein
schwer
keine
<24 <12
>24 >12
>60 >40
Männer Fraueng/Tag g/Tag
RiskanterKonsum
Gesundheits-schädlicherKonsum
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NASH und ASH - aktueller Stand
Fig. 1
Methurin & Bataller (2015) J Hepatol 62, S38-S46; DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.006)
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Individuelle Schädigung:GenetikVerhaltenUmwelt
Individuelle Schädigung:GenetikVerhaltenUmwelt
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NASH und ASH - aktueller Stand
Leber
FettleberFettleber
akute Fettleber-hepatitis (ASH)akute Fettleber-hepatitis (ASH)
Fettleberhepatitis ohneFibrose (NASH)
Fettleberhepatitis ohneFibrose (NASH)
ASH +/- FibroseASH +/- Fibrose
Alkohol(90% bei >60g/ Tag)
40-50% + HCCHCC
NAFL und AFLNAFL und AFL
LeberzirrhoseLeberzirrhose
AdipositasDiabetes mellitusHyperlipidämie 80% 80-90%
20%
10% 8-20%
Alkohol +Deutl. g-GT ErhöhungGOT < 300 U/lGOT/GPT > 2Gesamtbilirubin >5mg%
20-40%
3-10%
Bataller & Gao (2015) Semin Liv Dis 35:146-156
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NASH und ASH - aktueller Stand
Pathophysiologie der ASHLucey MR et al. N Engl J Med 2009;360:2758-2769.
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NASH und ASH - aktueller Stand
Definition einer „schweren“ ASH
MDS = 4.6 (PT des Patienten – Normalwert
PT) + Gesamtbilirubin (mg/dL).
Maddrey Score (MDS):
MDS > 32: 30-50% Mortalität nach einem Monat, sodass die Indikation zu einer Therapie besteht.
Der MDS ist über 32 bei einem Quick Wert von < 45%oder einem INR Wert von >2,3 unabhängig davon wiehoch der Bilirubin-Wert ist
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NASH und ASH - aktueller Stand
Prednisolon oder Pentoxifyllin beischwerer ASH
Prednisolon oder Pentoxifyllin beischwerer ASH
Parameter Plazebo Prednisolon Pentoxifyl.Prednisolon+Pentoxif.
n 269 266 258 260
28 TageMortalität
17% 14% 19% 13%
Odds Ratiofür 28 T.Mortalität
0,72(0,52-1,01)
1,07(0,77-1,49)
Infektionen 8% 15%* 6% 11%Kein Unterschied in der Mortalität nach 90 Tagen und 1 Jahr
Pat. mit ASH: Bili >4,7 mg/dl, Maddrey Index >32
Thursz et al. (2015) NEJM 372:1619-1628
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NASH und ASH - aktueller Stand
Metaanalyse von Therapien beischwerer ASH
Metaanalyse von Therapien beischwerer ASH
Verminderung der Kurzzeitmortalität RR credible interval [CrI]
Corticosteroide 0,54 0,39-0,73
+ Pentoxifyllin 0,53 0.36-0.78
+ N-Azetylcystein 0,15 0.05-0.39
Pentoxifyllin 0.70 0.50-0.97
22 Studien mit 2621 Patienten und 5 verschiedenenTherapieansätzen
Patienten mit schwerer ASH profitieren mit einemkurzzeitigen Überleben jedoch nicht mit einemverbesserten Überleben über 6 Monate hinaus
Singh et al. Gastroenterology 2015 Jun 16. pii: S0016-5085(15)00833-1. doi:10.1053/j.gastro.2015.06.006.
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NASH und ASH - aktueller Stand
LTX bei schwerer ASH
Lille Score (Median) 0,88Frühe LTX
(n. 13 Tagen)Kontrollkohorte
n=651
n 26* 1:1 angepaßt
% der Patienten mit ASH 2%*
Kum. 6 Mo Überleben 77+8% 23+8%
Rezidive (n) 3/26
Mathurin et al. N Engl J Med 2011;365:1790-1800.
*Nichtansprechen auf konservative Therapie; ASH alserste Ursache für Leberdekompensation, supp. familiärerHintergrund, keine weiteren schweren somatischen oderpsychiatrischen Störungen, Zustimmung zu lebenslangemVerzicht auf Alkohol, strukturierte Auswahlsitzungen
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NASH und ASH - aktueller Stand
Therapie bei schwerer ASH
Akute alkoholischeFettleberhepatitis
Mangelernährung?
enteraleErnährung
(2000 cal/d)
SchweregradbeurteilungMaddrey-Score
Maddrey <32 ohne HE,Besserung des Bili in 1.
Wo: Überwachung
Maddrey >32 oder HE:Steroide oderPentoxifyllin
O`Shea et al. (2010) Hepatology 51: 307-328
Prednisolon 40mg/Tag über 4 Woausschleichen über 2-4 Wo(Lille Score Tag 7 <0,45)Pentoxifyllin 3 x 400mg über 4 Wo
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NASH und ASH - aktueller Stand
NICHT-ALKOHOLISCHEFETTLEBERHEPATITIS
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NASH und ASH - aktueller Stand
Progression der Fibrose beiNAFLD: eine Metaanalyse
Progression der Fibrose beiNAFLD: eine Metaanalyse
2145,5 Personenjahre
Progression der Fibrose 35,8%
Stabile Fibrose 43,1%
Besserung der Fibrose 22,3%
Jährliche Progressionsrate (Fibrosestadien/Jahr)
NAFL mit Fibrosestad. 0 zu Beginn 0,07 S/J (0,02-0,11)
NASH mit Fibrosestad.0 zu Beginn 0,14 S/J (0,07-0,21)
Pat. mit NAFL: Zunahme um 1 Fibrose-Stadium in 14,3 Jahren.Bei Pat. mit NASH Zunahme um 1 Fibrose-Stadium in 7,1 Jahre.
Singh et al. (2015) Clin Gastroenterol Hepatol 13: 643-654
11 Studien mit gepaarten Leberbiopsien im Abstand von 1 Jahr (n=411)
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NASH und ASH - aktueller Stand
Zentrales Nervensystem
Leptin
ResistinPeriphere Gewebe
Muskulatur
Insulinresistenz
EnergieverbrauchNahrungsaufnahme
Adipozyten
negative Energie-
bilanz
positive Energie-
bilanz
Shuldiner et al. (2001) NEJM 345,1345-1346
Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207
Leber
Adiponektin
Typ 2 Diabetes
Hungergefühl
TNFaFettleber undNASH
FFS
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NASH und ASH - aktueller Stand
Gewichtsabnahmelife-style Modifikationmedikamentöse Therapie
Orlistat (Lipasehemmer)
Sibutramin (Serotonin-wiederaufnahmehemmer)
Rimonabant (Cannab.CB1-Rezeptor Antagonist)
operative/endoskopische Therapie (BMI>40)
Nicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapie
Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207Ibrahim et al. (2010) Gastroenterology 138: 2228-2245
Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129
Zelber-Sagi et al. (2006) Clin Gastroenterol Hepatol 4: 639-644
Schindler et al. (2011) DMW 136:1570-1573
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NASH und ASH - aktueller Stand
Lifestyle-Gruppe:1000-1200 kcal/Tag25% Fett Diät (28-33 g für 1000-kcal bis 1200-kcal Diät)200 Min/Wo körperliche Aktivität mäßiger IntensitätWöchentliche Treffen (6 Mo) danach alle 14 TageKontroll-Gruppe: Unterweisungen alle 12 Wo
Lifestyle undNASH
Lifestyle undNASH
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Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129
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NASH und ASH - aktueller Stand
Gewichtsverlust durch LifestyleÄnderung: Besserung der NASHGewichtsverlust durch Lifestyle
Änderung: Besserung der NASH
• Prospektive Studie an 293 Pt. mit histolog. ges.NASH; Durchführung von Lifestyle Änderungenüber 52 Wo; 2.Biopsie nach 52 Wo
KollektivNASH gebessert
Abnahme NAS um2 Punkte
Fibrosegebessert
Alle 25% (72/293) 47% (138/293) 19% (56/293)
> 5% KGAbn. vs <5%
58% (51/88) 82% (72/88) NS
> 10% KGAbnahme
90% (26/29) 100% (29/29) 45% (13/29)
Vilar-Gomez et al. (2015) Gastroenterology 49: 367-378
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NASH und ASH - aktueller Stand
AASLD - Leitlinie
17. Mindestens 3 - 5% des Körpergewichtessollten abgenommen werden, damit es zu einerBesserung der Steatose kommt.
Aber eine deutlich höhere Gewichtsreduktion(um bis zu 10%) erscheint notwendig, um dieLeberentzündung (und Leberfibrose) zuverbessern
Chalasani et al. (2012) Hepatology 55: 2005-2023
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NASH und ASH - aktueller Stand
Wirkung einer bariatrischen Op beiNASH und ausgeprägter AdipositasWirkung einer bariatrischen Op beiNASH und ausgeprägter Adipositas
Parameter Vor OP 1 Jahr nach OP
NASH geheilt (%) 0% 85% (75.8-92.2).
BMI (kg/m²) 49.3±8.2 37.4±7
GPT (U/l) 52.1±25.7 25.1±20
g-GT (U/l) 51 (34-87) 23 (14-33)
Insulin Resistenz Index 3.6±0.5 2.9±0.5
Histologische Besserungen
Steatose im Gewebe (%) 60% (IQR, 40%-80%) 10% (IQR, 2.5%-21.3%)
Ballonierung gebessert 84.2% (74.4-91.3)
Lobul. Entzündung geb. 67.1% (55.8-77.1)
Fibrose (Metavir Sc) red. 33.8% (23.6-45.2)Lassailly et al. (2015) Gastroenterology in press; doi:10.1053/j.gastro.2015.04.014
109 schwer adipöse Patienten mit histolog. gesicherter NASH mit Op
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NASH und ASH - aktueller Stand
GewichtsabnahmeBesserung der Insulinresistenz
GlitazoneMetformin
DPP-4 Inhibitoren (Sitagliptin,Vildagliptin, Saxagliptin)
GLP-1 Rezeptoragonisten(Exenatid, Liraglutid)
SGLT-2 Inhibitoren(Dapagliflozin, Remogliflozin)
Nicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapie
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NASH und ASH - aktueller Stand
Sanyal et al.(2010) NEJM 362: 1675
247 Pat. mit histologisch gesicherter NASH, kein D.m
Therapie über 96 Wo; 90% mit 2. Biopsie
Therapie bei NASH: Pioglitazon
Patienten: NAS>4 (n=80/84/83)
Pioglitazon30 mg/d
Vitamin E800 IE/d
Placebo
Gewicht (kg) + 4,7 +0,4 +0,8GPT (U/l) gebessert gebessert
NAS Abfall um 2Punkte (NNT)
34% (6,6) 43% (4,4) 19%
Steatosis, Entzündung,„Ballooning“
gebessert gebessert
Keine Besserung der Fibrose !
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NASH und ASH - aktueller Stand
Parameter Glitazonen=4 (OR)
Vitamin En=3 (RB)
Metforminn=4
Steatose 3,4 (2,21-5,25)-0,71
(-0,97- -0,47)*NS
Ballonierung 1,67 (1,04-2,68)-0,38
(-0,14- -0,62)*NS
LobuläreEntzündung
2,58 (1,68-3,97) NS NS
Fibrose Score 1,57 (0,98-2,50) NS NS
Mittl. GPT Abfall - 19,4* NS NS
BMI Anstieg (NS) NS NS
Therapie bei NASH: Metaanalyse
Akhter et al.(2014) Hepatology 60 (Suppl): 613A
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NASH und ASH - aktueller Stand
AASLD - Leitlinie
20. Pioglitazon kann zur Therapie derSteatohepatitis bei Patienten mit histologischgesicherter NASH eingesetzt werden.
Es muß jedoch beachtet werde, dass die Mehrzahlder Patienten in den Studien, die Pioglitazon zurTherapie der NASH untersuchten, keineDiabetiker waren und die LZ-Sicherheit vonPioglitazon bei Patienten mit NASH nichtgeklärt ist.
Chalasani et al. (2012) Hepatology 55: 2005-2023
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NASH und ASH - aktueller Stand
Leitlinie: NAFLD und NASHS2k Leitlinie: NAFLD und NASHAWMF Register Nr. 021-025 (Version 1/2015)
Statement: Es gibt keine für die IndikationNAFLD zugelassenen Medikamente.(starker Konsens)Empfehlung: Der Einsatz von anderenSubstanzen, z. B. UDCA, Silymarin oderNahrungsergänzungsmitteln, z. B. Vitamin Ekann aufgrund der jetzigen Datenlage nichtempfohlen werden. (starker Konsens)(offene Empfehlung)
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NASH und ASH - aktueller Stand
AASLD - Leitlinie
21. Vitamin E (a-Tocopherol) in einer täglichenDosis von 800 IU/Tag verbessert die Leberhistologiebei nicht-diabetischen Erwachsenen mithistologisch gesicherter NASH und sollte alsErstlinien-Therapie für diese Patienten eingesetztwerden.22. Bis zu dem Zeitpunkt, an dem weitere Datenvorliegen, die seine Wirksamkeit belegen, wirdVitamin E nicht zur Therapie der NASH beiDiabetikern, NAFLD ohne Leberbiopsie, NASH-Zirrhose oder kryptogener Zirrhose empfohlen.
Chalasani et al. (2012) Hepatology 55: 2005-2023
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NASH und ASH - aktueller Stand
Obeticholsäure vs Placebo beiNASH
Obeticholsäure vs Placebo beiNASH
Obeticholsäure(25 mg/Tag)
Plazebo
n 141 142
GebesserteHistologienach 72 Wo
45% (50/110) 21% (23/109)
Pruritus 23% (33/141) 6% (9/142)
Neuschwander-Tetri et al. (2015) Lancet 385: 956-965
Anstieg von LDL-Cholesterin und Abfall von HDL-Cholesterin Anstieg von Insulin (Anstieg der Insulinresistenz)
Starker Aktivator des nukleären Farnesoid X-Rezeptors,der Fett und Fibrose im Tiermodell verhindert
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NASH und ASH - aktueller Stand
Zusammenfassung 1
• Alkoholische Fettleberhepatitis und alkoh.Leberzirrhose sind schwere Folgen einerAlkoholkrankheit
• Die Alkoholkarenz ist entscheidend bei derTherapie der alkohol. Leberkrankheit
• Bei schwerer ASH (Maddrey >32) kann einVersuch mit Steroiden (oder Pentoxifyllin,+ACC) gemacht werden
• Bei alkohol. Zirrhose ist eine LTX nach einerAlkoholkarenz von 6 Monaten indiziert
Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015
NASH und ASH - aktueller Stand
Zusammenfassung 2
• Adipositas, D.m. und Hypertriglyceridämiesind häufige Ursachen der NAFLD/NASH
• „Life style“ Änderungen oder bariatr. Opssind bei NASH therapeutisch sehr wirksam
• Bei NASH +/- D.m. kann eine Therapie mitPioglitazon erfolgen
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NASH und ASH - aktueller Stand
Danke für IhreAufmerksamkeit
Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015
NASH und ASH - aktueller Stand
Beobachtete Fälle vonLeberzirrhosen (n=129.998)
Beobachtete Fälle vonLeberzirrhosen (n=129.998)
Beste et al (2015) Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.056. [Epub ahead of print]
HCV
Alkohol
HCV + AlkoholHCV - AlkoholNAFLD
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NASH und ASH - aktueller Stand
Beobachtete Fälle von HCC(n=21.326): % aller HCCs
Beobachtete Fälle von HCC(n=21.326): % aller HCCs
HCV
HCV + Alkohol
HCV – Alkohol
NAFLD
Alkohol
Beste et al (2015) Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.056. [Epub ahead of print]
Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015
NASH und ASH - aktueller Stand
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NASH und ASH - aktueller Stand
Zentrales Nervensystem
Leptin
ResistinPeriphere Gewebe
Muskulatur
Insulinresistenz
EnergieverbrauchNahrungsaufnahme
Adipozyten
negative Energie-
bilanz
positive Energie-
bilanz
Shuldiner et al. (2001) NEJM 345,1345-1346
Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207
Leber
Adiponektin
Typ 2 Diabetes
Hungergefühl
TNFaFettleber undNASH
FFS
Holstege A., Landshut54.Bayerischer Internisten-Kongress, Hepatologie Aktuell 2015, 18.10.2015
NASH und ASH - aktueller Stand
Herbert Tilg , Bin Gao (2015) Gastroenterology 148, 16 - 19
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NASH und ASH - aktueller Stand
Prednisolon und N-Acetylcystein beischwerer ASH
N-Ac* +Prednisolon**
Plac +Prednisolon
n 85 89
1 Mo Mortalität 8% 24%*
6 Mo Mortalität 27% 38%
Tod durch HRS nach 6 Mo 9% 22%*
*N-Acetylcystein: Tag 1 (150, 50 und 100 mg pro kg)Körpergewicht in 250, 500 und 1000 ml einer 5% GlukoseLösung über 30 Minuten, 4 und 16 Stunden; Tag 2 – 5: 100mg/kg/Tag in 1000 ml Glukose Lsg.**Prednisolon 40 mg über 28 Tage Nguyen-Khac et al.
N Engl J Med 2011;365:1781-9.