Artriti microcristalline M.Mondavio1/ 75
IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTECON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO
Dr.Maurizio MondavioAmbulatorio di Reumatologia/OsteoporosiStudio Centocannoni Casa di Cura S.AnnaALESSANDRIA CASALE MONFERRATO
LA GOTTA EL’ IPERURICEMIA
Caluso 20.4.13
Artriti microcristalline M.Mondavio2/ 75
“ Comincerò dall’inizio. Anche se l’inizio non è mai dove si pensa …”
Diane Setterfield“The thirteenth tale”
Artriti microcristalline M.Mondavio3/ 75
Agenda
1. Le artriti microcristalline
2. Gotta ed iperuricemie
3. Farmaci che inducono iperuricemia
4. Manifestazioni cliniche: gotta acuta
5. Diagnosi
6. Terapia dell’attacco acuto
7. Gotta cronica
8. La gestione del paziente con iperuricemia
9. I farmaci ipouricemizzanti
10. Sintesi
Artriti microcristalline M.Mondavio4/ 75
ALGORITMO DELLE ARTRITI
Valutazione del numero di articolazioni coinvolte
Impegno poliarticolare Impegno oligoarticolare
Escludere Artrite Reumatoide:-fattore reumatoide, anti-CCP- indagini strumentali
Escludere Spondiloartrite/PsoriasiArtrite reattiva-HLA B27
Escludere artrite microcristallina- artrocentesi per ricerca cristalli
Artriti Indifferenziate
Escludere Artrite in corso di connettivite:-ANA, C3, C4
Escludere artrite settica- artrocentesi per esame colturale
Artriti microcristalline M.Mondavio5/ 75
ARTRITI MICROCRISTALLINEARTRITI MICROCRISTALLINE
Artriti legate alla formazione di cristalli* nelle articolazioni per effetto di un eccesso di soluti, ma anche per la riduzione di alcuni inibitori naturali presenti nei tessuti che sono in grado di contrastare il processo*
Le principali forme di artrite microcristallina sono:• gotta (cristalli di urato monosodico)• condrocalcinosi (cristalli di pirofosfato di calcio)• artropatia da idrossiapatite (cristalli di fosfato • ossalosi (ossalato di calcio) basico di calcio = idrossiapatite)• lipidi(colesterolo) e steroidi
Artriti microcristalline M.Mondavio6/ 75
Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle artropatieartropatie
FattoriFattori GottaGotta CondrocalcinoCondrocalcinosisi
Artropatia da Artropatia da idrossiapatitidrossiapatitee
Aumento della concentrazione dei solutiAumento della concentrazione dei solutiSangue•Acido urico•Pirofosfato inorganico•fosfato basico di calcio
+++------
---+--++-
---+--++-
Tessuti•Acido urico•Pirofosfato inorganico•fosfato basico di calcio
+++------
---+++++-
---+--++-
Ridotta capacità di inibire Ridotta capacità di inibire cristallizzazionecristallizzazione•Età•Predisposizione familiare•Alterazioni metaboliche•Alt. glicosaminoglicani,collagene,proteogl.•Traumi e microtraumi•Ischemia•Variazioni pH e temperatura
++-++-+++++-++-++-++-
+++++-++-++-++-++-++-
+--+--++-++-++-+++++-
Artriti microcristalline M.Mondavio7/ 75
Cristalli: perché si formano ?
Eccesso di soluti (es. acido urico > 6.8 mg/dl)
Formazione dei microcristalli (temperatura, pH, biochimica del
tessuto)
Precipitazione nell’ambiente sinoviale
Liberazione dei cristalli nel liquido sinoviale
Flogosi
Artriti microcristalline M.Mondavio8/ 75
Gotta ed IperuricemiaGotta ed Iperuricemia
La Gotta è una malattia causata da un disordine del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale
L’iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta tuttavia l’iperuricemia non significa gotta e può rimanere una condizione asintomatica (1:10)
La gotta è una malattia del maschio adulto, e solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età
post-menopausale
Artriti microcristalline M.Mondavio9/ 75
Metabolismo dell’acido uricoMetabolismo dell’acido urico
• Nei soggetti normali il pool dell’acido urico è di circa 1200 mg (500-1300). L’acido urico si trova in forma ionizzata (urato) al pH fisiologico (7.4)
• Deriva prevalentemente dalle purine endogene (metabolismo acidi nucleici) ed esogene (alimentazione)
• I livelli sierici dell’acido urico sono bassi nell’infanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2.2 e 7.5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2.1 e 6.6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dell’acido urico
Artriti microcristalline M.Mondavio10/ 75
Ribosio 5P + ATP
5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina
5 fosforibosilamina
Ac inosinico (IMP)
1
2
GlicinaGlutaminaAc formicoCO2Ac aspartico
Inosina
Ipoxantina
Xantina
Acido urico
Acidi nucleici
Acido guanilinico (GMP)
Guanosina
Guanina
Acidi nucleici
Acido adenilinico (AMP)
Adenosina
Adenina
3
5
6
6
PRPP+
PRPP+
PRPP+
3
8 8
5
7
43
5
9
METABOLISMO METABOLISMO DELLEDELLE
PURINE E…PURINE E…
1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5’nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantinossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi
10 4
VIE DI RECUPERO
VIA
DI
REC
UP
ER
O…VIE DI RECUPERO
Artriti microcristalline M.Mondavio11/ 75
ipoxantina
Fruttochinasi
xantina
Fruttosio
ATP
ADPFruttosio-1-Fosfato
AMPIMP
Acido Urico
PURINE A e G
Degradazione di Acidi Nucleici
Struttura 3D dell ‘Acido Urico
Xantina OssidasiXantina Ossidasi
Xantina Ossidasi
ACIDO URICO
Artriti microcristalline M.Mondavio12/ 75
• 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale):– L’acido urico è filtrato tutto a livello
glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale (mediante trasportatori specifici – es. URAT 1) , secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dell’ansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h
• 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di uricasi (degradazione intestinale)
Metabolismo dell’acido uricoMetabolismo dell’acido urico
Artriti microcristalline M.Mondavio13/ 75
RENALE300-600 mg
INTESTINALE100-200 mg
POOL MISCIBILE1000 mg
200 mg 100 mg
PURINEALIMENTARI
AC. NUCLEICITISSUTALI
ELIMINAZIONE
SINTESI ENDOGENA
700 mg
BILANCIO dell’ACIDO URICO
Artriti microcristalline M.Mondavio14/ 75
Approccio diagnostico Approccio diagnostico all’iperuricemiaall’iperuricemia
Iperuricemia
Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine)
>600 mg/die(iperescrezione)
300-600 mg/die(normo-escrezione)
<300 mg/die(ipoescrezione)
Iperproduzione primitiva o secondaria
Iperproduzione e/o ridotta clearence renale
Ridotta clearence renale primitiva o secondaria
Artriti microcristalline M.Mondavio15/ 75
Classificazione delle iperuricemie e della Classificazione delle iperuricemie e della gottagotta
Tipo Disturbo metabol acido urico Trasmis. ereditaria
Primitiva (30-40%)
Idiopatica (>99%)•Normale escrezione renale (80-90%)•Aumentata escrezione renale (10-20%)
Ipoescrezione ± iperproduzione
Iperproduzione ± ipoescrezione
Poligenica
Poligenica
Secondaria (60-70%)
Aumentata sintesi ex novo purine•S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT)•Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi)
Iperproduzione
Iposecrezione
Legate a cr X
Autosomica rec
Aumentato turnover acidi nucleici (S.mieloproliferative, emolitiche croniche, chemio-radioterapie, psoriasi)
Iperproduzione
Ridotta clearence renale (nefropatie croniche), ridotta secr./aumentato riassorb . (disidratazione, acidi organici, farmaci)
Ipoescrezione
Artriti microcristalline M.Mondavio16/ 75
Farmaci e sostanze che possono indurre iperuricemia
CANTLEAPC iclosporinaA lcoolN - Acido nicotinicoT iazidiciL asix ed altri diuretici dell’ansaE tambutoloA cido acetilsalicico a basse dosiP irazinamide
Artriti microcristalline M.Mondavio17/ 75
Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche
• Iperuricemia asintomatica• Artrite Gottosa Acuta• Gotta Intercritica• Gotta Cronica tofacea
– Artropatia uratica cronica– Nefropatia gottosa– Nefrolitiasi
Artriti microcristalline M.Mondavio18/ 75
Iperuricemia asintomaticaIperuricemia asintomatica
• Condizione in cui l’uricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi
• Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nell’iperuricemia ed è direttamente correlato con l’entità dell’uricosuria
Artriti microcristalline M.Mondavio19/ 75
Artrite gottosa acutaArtrite gottosa acuta
• Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico)
• Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo 20-30 anni di iperuricemia
• Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: tibio-tarsica, ginocchia, polso)
Artriti microcristalline M.Mondavio20/ 75
Caratteristiche cliniche Caratteristiche cliniche dell’attacco gottoso tipico: dell’attacco gottoso tipico:
– Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola)
– Articolazione MTF arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso all’alluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata
– Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES
– Risoluzione spontanea in media nel giro di 5-10 giorni senza esiti funzionali (se si protrae più a lungo rivalutazione del pz.)
Artriti microcristalline M.Mondavio21/ 75
Artrite gottosa acutaArtrite gottosa acuta
Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della
articolazione
Artriti microcristalline M.Mondavio22/ 75
Attacco acuto
Il cristallo di urato MS è riconosciuto come “danger signal”
La risposta è orchestrata da NALP3 (recettore intracellulare)
Si forma un complesso multiproteico (inflammasoma) che porta all’attivazione della caspasi-1
La caspasi attiva la citochina pro-infiammatoria IL1β
Si formano altre citochine attive (TNF, IL-6) che sostengono l’attacco acuto
Artriti microcristalline M.Mondavio23/ 75
IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO
Inflammasoma
IL- 1β TNF α, IL-6
Artriti microcristalline M.Mondavio24/ 75
ECOTOMOGRAFIA NELL’ATTACCO ACUTO DI GOTTA
Artriti microcristalline M.Mondavio25/ 75
Monitoraggio ecografico
Artriti microcristalline M.Mondavio26/ 75
Fattori scatenantiFattori scatenanti
• Sforzi fisici prolungati• Traumi articolari• Eccessi alimentari/digiuno protratto• Abuso di alcool
– la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina
• Farmaci (i.e. diuretici, terapia ipouricemizzante)• Interventi chirurgici
Artriti microcristalline M.Mondavio27/ 75
ARTROCENTESI
Artriti microcristalline M.Mondavio28/ 75
I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano all’interno delle cellule fagocitiche ed hanno una birifrangenza intensa -
Gotta: analisi del liquido sinovialeGotta: analisi del liquido sinoviale
Artriti microcristalline M.Mondavio29/ 75
DiagnosiDiagnosi
• Clinica • Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h• Esame del liquido sinoviale: liquido infiammatorio con
cristalli di urato monosodico
• Diagnostica per immagini: Rx, ECT, TC, RMN Ecotomografia articolare: Doppio contorno,
aggregati iperecogeni, tempesta di neve, power-doppler;
Definizione dei tofi gottosi; Anche nel 17-25% delle iperuricemie
asintomatiche e nei gottosi nel 9% delle articolazioni esenti da
segni clinici di flogosi
Artriti microcristalline M.Mondavio30/ 75
Ecotomografia articolare: il doppio contorno
Artriti microcristalline M.Mondavio31/ 75
Ecotomografia articolare: il tofo gottoso
Artriti microcristalline M.Mondavio32/ 75
Fattori che riducono la solubilità Fattori che riducono la solubilità dell’urato monosodicodell’urato monosodico
• Concentrazione >7 mg/dl*• Diminuzione temperatura (facilità dell’accesso
gottoso nelle articolazioni periferiche)• pH acido• Riduzione di sostanze capaci di mantenerlo in
forma solubile (proteoglicani) * Il limite di solubilità dell’urato monosodico nel
plasma è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura (4.5 mg/dl a 30°)
Artriti microcristalline M.Mondavio33/ 75
Uricemia durante l’attacco acuto
Il dosaggio plasmatico dell’acido urico durante l’attacco acuto non è diagnostico in quanto l’uricemia può essere aumentata, normale o addirittura inferiore alla norma. Aumento del pool dell’acido urico?Aumento dell’acido urico nell’articolazione ?Aumento dell’escrezione urinaria ?Il riscontro di uricemia normale o bassa inoltre potrebbe essere in rapporto alla terapia ipouricemizzante.Fattore determinante dell’attacco è rappresentato dalla precipitazione nella cavità articolare dell’acido urico sotto forma di cristalli di urato monosodico che dipende dai precedenti valori dell’uricemia e da fattori fisico-chimici locali
Artriti microcristalline M.Mondavio34/ 75
RACCOMANDAZIONI EULAR 2006: Diagnosi
Zhang W, Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-11
Artriti microcristalline M.Mondavio35/ 75
Diagnosi differenziale
*
Artriti microcristalline M.Mondavio36/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 1
Terapia personalizzata (comorbidità, contesto clinico e fattori scatenanti)
Colchicina
Fans/Coxib
Cortisonici
Terapia di combinazione
Ghiaccio (?)
Artriti microcristalline M.Mondavio37/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 2
E’ il primo attacco?
Gottoso noto con/senza terapia ipouricemizzante in corso?
Usa farmaci che possono causare iperuricemia?
Insufficienza renale o diabete?
Intervento chirurgico recente?
Trauma articolare?
Digiuno/Eccessiva alimentazione?
Alcoolici?
Artriti microcristalline M.Mondavio38/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 3
Colchicina 1 granulo da 1 mg
Dopo 2 ore 0.5 mg da proseguire ogni 12 ore fino alla risoluzione dell’attacco
oppure 0.5 mg ogni 2 ore fino all’insorgenza di effetti collaterali gastrontestinali
Aggiustamento dose se IRC
Interazione con altri farmaci inibitori CYP450 e pGlicoproteina o riduzione assorbimento (diarrea)
Monitoraggio esami laboratorio (emocromo, epatici, renali, CK)
Artriti microcristalline M.Mondavio39/ 75
Artriti microcristalline M.Mondavio40/ 75
antiaritmici (digossina),antibiotici (claritromicina e eritromicina),antimicotici (fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo),antiretrovirali (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, ritonavir e saquinavir),calcio-antagonisti (diltiazem e verapamil),fibrati (fenofibrato e gemfibrozil),immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus),statine (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina),succo di pompelmo
INTERAZIONI DELLA COLCHICINA
Artriti microcristalline M.Mondavio41/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 4
Fans e Coxib: efficacia sovrapponibile
Diclofenac, naproxene, indometacina
Etoricoxib
Associare PPI se necessario
Controindicazioni
Artriti microcristalline M.Mondavio42/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5
Cortisonici per os/i.m. o per via intrarticolare
- Prednisone o metilprednisolone
0.5 mg/kg per 7-10 gg oppure
Per 5 gg poi riduzione per 7 gg
- Cortisonici depot per via intrarticolare
-Monodose elevata per via im
-Triamcinolone 60 mg i.m. poi proseguire per os
Artriti microcristalline M.Mondavio43/ 75
TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5
Canakimumab: Anticorpo monoclonale anti IL1β
Registrato UE
Monodose 50 mg
Indicazioni: Gottosi refrattari alla terapia convenzionale (almeno 3 attacchi annuali di gotta)
Artriti microcristalline M.Mondavio44/ 75
Vincent van Gogh 1889
“La Berceuse”
Artriti microcristalline M.Mondavio45/ 75
Gotta intercriticaGotta intercritica
• Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e l’altro. E’ presente (se non trattata) l’iperuricemia!
• Dopo il primo attacco:– alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%)– la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno
(62%)– altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)
Artriti microcristalline M.Mondavio46/ 75
Gotta cronica tofacea: Gotta cronica tofacea:
• Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta l’evoluzione naturale della gotta.
Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea
• I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso
Artriti microcristalline M.Mondavio47/ 75
Tofi gottosiTofi gottosi
Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse)
I tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio, valvole cardiache,laringe e corpi cavernosi
Artriti microcristalline M.Mondavio48/ 75
Gotta cronicaGotta cronica
Deposizione di cristalli di urato in una massa nota come “tofo”.I tofi distruggono la articolazione e l’osso adiacente.
Artriti microcristalline M.Mondavio49/ 75
Artropatia uratica cronicaArtropatia uratica cronica
• Ogni articolazione può essere interessata dall’artrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani
• Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dell’articolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti
Artriti microcristalline M.Mondavio50/ 75
Indagini radiologicheIndagini radiologiche
• La radiologia tradizionale è scarsamente contributiva durante i primi attacchi di gotta
• L’artropatia gottosa cronica è caratterizzata da lesioni che prese singolarmente sono relativamente aspecifiche:– riduzione dell’interlinea articolare– osteofitosi esuberanti– erosioni ad ampio raggio– formazioni geodiche estese e polimorfe, centrali o
periferiche, marginali o subcondrali
Artriti microcristalline M.Mondavio51/ 75
CONSENSO E RACCOMANDAZIONI SIR 2012
Artriti microcristalline M.Mondavio52/ 75
La gestione del paziente con iperuricemia cronica
Inquadramento multidisciplinare del dismetabolismo
Controllo e monitoraggio regolare dei valori di uricemia
Appropriata scelta terapeutica al fine del raggiungimento e mantenimento del target (uricemia < 6.0 mg/dl)
Gestione delle comorbidità
Educazione del paziente (stile di vita, compliance)
Artriti microcristalline M.Mondavio53/ 75
Requisito fondamentale per la deposizione di acido urico
La presenza di iperuricemia, definita dal riscontro di livelli circolanti di acido urico >7 mg/dL rappresenta il requisito fondamentale per la deposizione a livello articolare e tissutale di urato
Artriti microcristalline M.Mondavio54/ 75
L’obiettivo della terapia ipouricemizzanteè favorire la dissoluzione
dei cristalli di urato e prevenirne la formazione
360 μmol/l
Artriti microcristalline M.Mondavio55/ 75
Terapia farmacologica dell’iperuricemia
Quando iniziare la terapia ipouricemizzante?
Quando la causa non può essere corretta altrimenti
Quando l’uricemia continua ad essere elevata dopo
la correzione dei fattori di rischio (la dieta determina la riduzione dell’uricemia di 1 mg/dl)
Quando il paziente ha attacchi di gotta
Se il paziente ha i tofi gottosi
Se il paziente è consapevole del trattamento
Se sono presenti fattori di rischio CV
Artriti microcristalline M.Mondavio56/ 75
Contenuto in purine di diversi Contenuto in purine di diversi alimenti per 100 g di pesoalimenti per 100 g di peso
Contenuto in purine Alimenti
150-1000 mg (altissimo) Animelle, fegato, rene, molluschi, acciughe, estratti di carne, lievito
50-150 mg (alto) Montone, vitello, tacchino, oca, merluzzo, sgombro, salmone, trota
15-50 mg (basso) Manzo, coniglio, pollo, maiale, fagioli, piselli, lenticchie, spinaci, asparagi
<15 mg (bassissimo) Bevande, pane, pasta, latte, burro, formaggi, uova, verdure
ALCOOL (BIRRA IN PARTICOLARE)
FRUTTA E BEVANDE AD ELEVATO CONTENUTO DI FRUTTOSIO
Artriti microcristalline M.Mondavio57/ 75
Artriti microcristalline M.Mondavio58/ 75
Le ciliegie contengono antocianine, che sono antiossidanti, hanno proprietà anti-infiammatorie e sono in grado di ridurre la sintesi di acido urico. Studi sperimentali condotti su piccoli gruppi di volontari sani, hanno evidenziato che l’introduzione di ciliege determina la riduzione dei livelli di acido urico e di creatinina sierica . Pertanto, si è sospettato che il consumo di ciliegie può trovare un uso pratico per prevenire attacchi di gotta. Ricercatori americani guidati da Yuqing Zhang della Boston University hanno studiato un totale di 633 pazienti con gotta, raccogliendo le informazioni da ciascuno di loro per un periodo di un anno attraverso Internet sui disturbi, sulla dieta e sui farmaci. Il gruppo di studio comprendeva il 78% uomini, età dei pazienti era compresa tra 22-88 anni. Tra l’assunzione di ciliegie o estratto di ciliegie rispetto alla dieta priva di ciliegie il rischio di attacco di gotta è stato inferiore del 35%. La dose ottimale è di 3 porzioni di frutta o 30-36 ciliegie / per 2 giorni (1 porzione è stata definita come mezza tazza o circa 10-12 frutti). Con minor consumo l’effetto era più debole, ma più frutto (più di 3 porzioni) non ha dato un migliore effetto protettivo. Gli effetti benefici del consumo di ciliegie sono risultati indipendenti da altri fattori di rischio quali il sesso, l'obesità, il consumo di alcol, dieta apurinica, uso di diuretici, e indipendente dall'uso di farmaci:. FANS e ipouricemizzanti (allopurinolo). Nei pazienti trattati,con allopurinolo e ciliegie, il rischio di un attacco di gotta è stato inferiore del 75% rispetto ai pazienti che non hanno utilizzato allopurinolo e ciliegie. Il consumo di ciliegie può essere consigliato ai pazienti con controindicazioni all'uso di farmaci per la gotta, così come nei pazienti in cui il trattamento si rivela inefficace.
Artriti microcristalline M.Mondavio59/ 75
Iperuricemia: terapia delle comorbidità
IpertensioneNo diuretici, no acido acetilsalicilico
Losartan, calcio antagonisti
Dislipidemie Dieta
Fenofibrato, atorvastatina
Stop fumo
Diabete Riduzione iperinsulinismo (perdita di peso, biguanidi, glitazonici)
riduce uricemia
Ipertensione, obesità, diabete, dislipidemie possono/devono essere diagnosticate e trattate
(alcune terapie riducono l’ uricemia, altre l’aumentano)
Artriti microcristalline M.Mondavio60/ 75
IL target è Uricemia <6 mg/dL Terapia ipouricemizzante di I linea
Allopurinolo o Febuxostat
Artriti microcristalline M.Mondavio61/ 75
Allopurinolo e Febuxostat
Inibitori della xantino ossidasi
Purinico e non purinico
• Non selettivo (debole) Selettivo (potente)
• Forma ridotta Ossidata e ridotta
• Eliminazione renale Epatica e renale
N
N
NH
N
OH
Allopurinolo Febuxostat
O
NC
N
CO2HS
CH3
CH3
H3C
Artriti microcristalline M.Mondavio62/ 75
NOTA 91
La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni:
-febuxostat - Trattamento dell’iperuricemia cronica con anamnesi o presenza
di tofi e/o di artrite gottosa in soggetti che non siano
adeguatamente controllati con allopurinolo o siano ad esso intolleranti
Background
Allopurinolo è il farmaco di scelta per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche dell’iperuricemia cronica con deposito di acido urico/urato a livello articolare, nel tessuto sottocutaneo (tofi) o a livello renale.La dose media giornaliera di allopurinolo è di 300 mg al giorno; quando i valori elevati di uricemia rendono necessarie dosi maggiori. Il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2-3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti. Nei soggetti nei quali l’allopurinolo sia controindicato (ipersensibilità nota) o che non siano adeguatamente controllati con allopurinolo o che siano intolleranti ad esso può essere utilizzato può essere utilizzato il febuxostat, un inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi. L’intolleranza all’allopurinolo è definita come la presenza di eventi avversi la cui severità è tale da richiedere l’interruzione del trattamento ovvero da impedirne l’aumento del dosaggio fino al conseguimento del dosaggio giornaliero ottimale.Febuxostat non è indicato per il trattamento dell’iperuricemia asintomatica.
Artriti microcristalline M.Mondavio63/ 75
Studio di confronto: Confirms
Artriti microcristalline M.Mondavio64/ 75
Febuxostat vs Allopurinolo ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa
nell’abbassare e mantenere l’uricemia <6,0 mg/dl
Artriti microcristalline M.Mondavio65/ 75
Risultati Studio APEX
28. H. Ralph Schumacher, Jr et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 11, November 15, 2008, pp 1540–1548
*
Artriti microcristalline M.Mondavio66/ 75
Efficacia della riduzione a lungo termine dell’uricemia con Febuxostat o Allopurinolo: studio EXCEL
Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36:1273-1282
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
0-<
2
2-<
4
4-<
6
6-<
8
8-<
10
Tempo (mesi)
0
10
20
30
40
50
Allopurinolo
10-<
12
12-<
14
14-<
16
16-<
18
18-<
20
20-<
22
22-<
24
24-<
26
26-<
28
28-<
30
30-<
32
32-<
34
34-<
36
36-<
38
38-4
0
Il mantenimento dell’uricemia < 6.0 mg/dl determina una progressiva riduzione della frequenza degli attacchi acuti sia con febuxostat che con allopurinolo
Percentuale dei
pazienti con
attacchi
Artriti microcristalline M.Mondavio67/ 75
Febuxostat (40-80-120 mg) nella terapia della gotta: efficacia (ac.urico<6) e maneggevolezza (studio FOCUS)
Tempo ( 60 mesi) Schumacher HR, et al. Rheumatol2009; 48:188-194
Percentuale dei pazienti con attacchi
Artriti microcristalline M.Mondavio68/ 75
Allopurinolo 1
•Iniziare con 100 mg aumentando di 100 mg ogni 2-4
settimane fino a 300 mg
•Controllo uricemia dopo 2-3 mesi (azione lenta)
•Aumentare la dose fino al target (dose max 800mg)
•Non iniziare in corso di attacco acuto
•Aderenza alla terapia !!
Artriti microcristalline M.Mondavio69/ 75
Allopurinolo 2
• Metabolismo epatico, eliminazione renale• Riduzione dose se IRC (GFR<60)• Monitoraggio esami epatici (epatite)• Possibili di reazioni cutanee avverse di
grado severo; vasculiti da ipersensibilità• Interazioni con altri farmaci (met.epatico) • Non associare AZA (è metabolizzata dalla
xantina - ossidasi)• Calcoli di xantina
Artriti microcristalline M.Mondavio70/ 75
Febuxostat 1
•Iniziare con 80 mg nei pazienti intolleranti o non rispondenti all’allopurinolo•Controllo uricemia dopo 1 mese (10-30 volte più potente dell’allopurinolo)
•Se non raggiunto target aumentare la dose
(120 mg)
•Se raggiunto è possibile ridurla a 40 mg
•Non iniziare in corso di attacco acuto
•Aderenza alla terapia
Artriti microcristalline M.Mondavio71/ 75
Febuxostat 2
• Eliminazione epatica e renale• Riduzione dose se IRC moderata (GFR
<30) • Metabolismo epatico (UDPGT e CYP450)• “Non è raccomandato nei pazienti con
cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco congestizio”*
• Scarse le interazioni con altri farmaci (teofillina)
Artriti microcristalline M.Mondavio72/ 75
Profilassi dell’attacco acuto
Colchicina 0.5 – 1 mg die per 3-6 mesi (riduzione dose se IRC)
FANS o Coxib a basso dosaggio
Cortisonici a basso dosaggio
Se attacco acuto applicare protocollo attacco acuto (senza sospendere terapia ipouricemizzante) e rivalutazione del paziente
Artriti microcristalline M.Mondavio73/ 75
SINTESI
Diagnosi,terapia e prevenzione attacchi acutiEducazione del
paziente La terapia
ipouricemizzante è curativa!!
Aderenza al trattamento
Te
Terapia delle comorbidità e cause della iperuricemia
FarmaciIpouricemizzantiTreat to targetUricemia ≤ 6come minimo
Artriti microcristalline M.Mondavio74/ 75
Grazie per l’attenzione
Artriti microcristalline M.Mondavio75/ 75
Terapia dell’iperuricemia
Inibitori xantina ossidasi:
Allopurinolo
Febuxostat
Inibitori urato-ossidasi
Rasburicase
Nessun uricosurico registrato in Italia
Nota 91