Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Articole originale
IMPACTUL ACUMULĂRII AGE ASUPRA SUPRAVIEȚUIRII PACIENȚILOR ÎN PROGRAMUL DE DIALIZĂ
Mihaela Cujbă*
Compartimentul de nefrologie Secția de Medicină internă Spitalul Municipal „Sfinții Doctori Cosma și Damian”, Rădăuți
1
* Adresă corespondență autor: Mihaela Cujbă, MD, PhD, Spitalul Municipal Sf. Doctori Cosma și Damian, Rădăuți, Suceava, Email: [email protected]
Rezumat
Introducere. Produșii de glicare avansată (AGE) pot fi considerați biomarker al stresului metabolic și oxidativ cumulate. Atât toxicitatea uremică cât și unele dintre metodele de dializă contribuie la creșterea stresului oxidativ, inducând alterări la nivel proteic ce contribuie la acumularea AGE. Rezultate. Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardiovasculare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacienților de a continua terapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați sa remarcat un număr de 57 de decese reprezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese sau datorat sepsisului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardiovasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) sa constatat o altă cauză de deces. Discuții. Rata mortalităţii la pacienţii hemodializaţi este marcat crescută în pofida tuturor măsurilor dezvoltate pentru a îmbunătăţi supravieţuirea. BCV este cauza predominantă de mortalitate, iar acumularea AGE este asociată cu prezenţa acesteia la pacienţii în program de HD. Concluzii. Predictori ai mortalității de orice cauză în grupul pacienților HD au fost vârsta, prezența afectării metabolice și a afectării cardiovasculare la momentul includerii în studiu, iar la cei din grupul DPCA au fost nivelul AF cutanate, vârsta, pierderea funcției renale reziduale, preexistența bolii cardiovasculare și nivelul seric al CRP. Rezultatele obținute sunt surprinzătoare și net diferite față de datele din literatură, acest impact major al valorii AGE asupra mortalității cardiovasculare la pacienții tratați prin DPCA nefiind menționat anterior. Cuvinte cheie: produși de glicare, dializa, hemodializă.
Summary
Introduction. Advanced glycation products (AGEs) can be considered as a biomarker of cumulative metabolic and oxidative stress. Both uremic toxicity and some of the methods of dialysis contribute to the increase of oxidative stress, inducing alterations at the protein level that contribute to the accumulation of AGE. Results. The causes of death were divided into cardiovascular causes, sepsis and other causes in which we included the lack of vascular approach or the patients refusal to continue the renal function replacement therapy. In the group of dialysis patients there were 57 deaths, accounting for 18.7% of the total patients. Most deaths were due to sepsis (7.9%, n = 24 patients), followed by deaths from cardiovascular causes (6.9%, n = 21). In the case of 12 patients (3.9%) another cause of death was found. Discussions. The
Introducere
Mortalitatea și morbiditatea de cauză cardiovasculară sunt mult crescute la pacienții cu afectare renală și cei diabetici, comparativ cu populația
generală, nonrenală, nondiabetică. Detecția timpurie a afectării cardiovasculare la această populație cu risc este esențială pentru managementul și supraviețuirea pacientului. Inflamația, stresul oxidativ și disfuncția endotelială sunt situații patologice obișnuite la pacienții cu diabet, boală cronică de rinichi și boală cardiovasculară și au condus la cercetări amănunțite ale acestor căi în căutarea unor noi factori de risc. Produșii de glicare avansată (AGE) sunt un astfel de biomarker al stresului metabolic și oxidativ cumulate. Atât toxicitatea uremică cât și unele dintre metodele de dializă contribuie la creșterea stresului oxidativ, inducând acele alterări la nivel proteic ce contribuie la acumularea AGE iar investigațiile pe subiecți diabetici au demonstrat rolul pivotal al hiperglicemiei în creșterea riscului cardiovascular, subliniind, astfel, importanța evaluării acestora.
Scopul studiului
Impactul parametrilor generali și ai acumulării AGE asupra prognosticului şi mortalităţii generale și de cauză cardiovasculară a pacientului cu uremie cronică, în program de substituţie a funcţiei renale prin hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie.
Material și metodă
În studiu au fost incluși și evaluați prin măsurarea AF cutanate, în intervalul ianuarie 2009 aprilie 2013, 3 categorii de pacienți:
1. Pacienți diabetici (DZ), diagnosticați conform criteriilor stabilite de American Diabetes Association (ADA), cu funcție renală
normală, evaluați periodic prin Ambulatoriul de nefrologie al Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon” și prin Centrul de Zi al Clinicii de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice din cadrul Spitalului Clinic de Urgență „Sf. Spiridon” Iași;
2. Pacienți diagnosticați cu boală cronică de rinichi (BCR), stadiile 35, conform ratei de filtrare glomerulară (RFG), estimată prin intermediul formulei de calcul CKDEPI, evaluați prin Ambulatoriul de Nefrologie din cadrul Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon” Iași;
3. Pacienți cu boală cronică de rinichi terminală, aflați în program de substituție a funcției renale prin hemodializă (HD) și prin dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) în cadrul centrului de dializă Fresenius Nephro Care Iași.
Criterii de includere în studiu:
Persoane cu vârsta peste 18 ani; Persoane care au semnat consimțământul informat. Criterii de excludere din studiu:
Vârsta pacientului < 18 ani; Refuzul de a participa; Afecțiuni psihiatrice care ar putea afecta complianța pacientului; Durata < 3 luni de la intrarea în program de dializă (pentru loturile de pacienți dializaţi); Neoplazii în stadiul terminal, sau urmarea unui tratament chimioterapic în ultimele 12 luni; Cicatrici, tatuaje, iritații, anomalii de pigmentare prezente la nivelul antebrațului la care sau efectuat măsurătorile; Afecțiuni invalidante (afecțiuni neurodegenerative); Infecții sistemice; Medicație curentă ce are capacitate de fluorescență (chimioterapice) sau de a induce fotosensibilitate;
2
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
mortality rate in hemodialysis patients is markedly increased despite all measures developed to improve survival. BCV is the predominant cause of mortality, and the accumulation of AGE is associated with its presence in HD patients. Conclusions. Predictors of allcause mortality in the HD patients group were age, presence of metabolic and cardiovascular impairment at the time of inclusion in the study, and for those in the DPCA group were skin AF level, age, loss of residual renal function, pre existence of cardiovascular disease and serum CRP level. The results obtained are surprising and markedly different from the literature data, this major impact of the AGE on the cardiovascular mortality in the patients treated with DPCA not mentioned above. Keywords: glycation products, dialysis, hemodialysis.
Sindroame coronariene acute sau accidente vasculare cerebrale pe care pacientul lea suferit în ultimele 3 luni; Pentru fiecare participant sa completat o
fișă individuală de achiziție a datelor care se află atașată în anexa 1 și care conține:
a) Caracteristici demografice și clinice
Date personale (vârstă, sex);
Statutul de fumător – obținut prin completarea unui chestionar de autoraportare, în urma căruia pacienții au fost împărțiți în:
fumător; fost fumător – pentru cei abstinenți de mai mult de 6 luni; nefumător. Parametrii antropometrici au fost obținuți
prin măsurare, de către cadrele medicale, special instruite, cu ajutorul unor aparate calibrate și standardizate. Sau măsurat greutatea și înălțimea și sa calculat indicele de masă corporală (IMC) după formula: IMC = G (kg)/T2(m2).Sa stabilit diagnosticul de suprapondere
sau obezitate conform criteriilor OMS 2001 care apreciază statusul ponderal în funcție de valoarea IMC (tabelul I).
b) Date obţinute din consultarea documentelor medicale ale pacienților
Boala de bază, cea care a condus la dezvoltarea BCR (diabet zaharat, hipertensiune, nefropatii glomerulare, alte cauze); Durata de la diagnosticul BCR până la includerea în studiu, exprimată în luni; Numărul de luni petrecute în dializă, pentru loturile HD și PD, exprimată în luni; Prezența afectării metabolice; Durata în luni a DZ; Prezența complicațiilor la nivel renal ale DZ: nefropatie diabetică; Diagnosticul de hipertensiune arterială (HTA) definită astfel: Pentru pacienții nediagnosticați anterior
prin măsurarea tensiunii arteriale cu ajutorul unui sfingomanometru standard cu mercur.
Toate determinările sau efectuat după 5 minute de repaus, cu pacientul în poziție șezândă, la membrul superior drept, la nivelul cordului. În funcție de valorile tensiunii arteriale, după criteriile de diagnostic OMS ale HTA, considerăm:
Pentru TA sistolică:
≤ 139 mmHg – valori normale 140159 mmHg – HTA grad I 160179 mm Hg – HTA grad II ≥ 180 mmHg – HTA grad III
Pentru TA diastolică:
≤ 89 mm Hg – valori normale 9099 mm Hg – HTA grad I 100109 mm Hg – HTA grad II ≥ 110 mm Hg – HTA grad III.
Pentru pacienții diagnosticați anterior utilizarea medicației cu viză antihipertensivă. Prezența HTA a fost înregistrată ca varia
bilă binominală de tipul DA/NU. Documentarea afectării cardiovasculare:
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC) (clasele III, IV NYHA) DA/NU; Cardiopatie ischemică cronică documentată clinic, electrocardiografic, ecocardiografic sau coronarografic (CIC)DA/NU; Boală cerebrovasculară: Accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor AVC/AIT DA/NU; Boală vasculară periferică (BVP)DA/ NU; utilizarea de medicație curentă care influențează funcția endotelială: Blocanți ai sistemului reninăangiotensinăaldosteron (BSRA): utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), blocanți ai receptorului angiotensinei II (Sartani); Medicația antihipertensivă: βblocanți, blocanți ai canalelor de calciu; Medicația hipolipemiantă: statine/fibrați, Medicație hipoglicemiantă: Metformin, tiazolidindione. c) Date de laboratorPentru toți pacienții incluși în studiu pro
bele de laborator au fost recoltate în momentul evaluării sau întrun interval de maxim 3 luni de la momentul măsurătorii. Pentru pacienții dializați probele au fost recoltate înaintea ședinței de dializă, în cadrul bilanțului lunar paraclinic și au fost analizate conform tehnicilor standard de laborator. Principalii parametri de laborator pe care i
am folosit în acest studiu sunt grupați după cum urmează:
parametri de evaluare ai statusului nutri
3
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Tabelul I. Criteriile de clasificare a obezității.
4
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
țional: PT (g/l), Alb (g/l), alături de IMC (kg/m2); parametri de evaluare a controlului metabolic: glicemie a jeun (mg/dL), HbA1c (%); parametri de evaluare a metabolismului lipidic: Colesterol, HDLc, LDLc, trigliceride (mg/dL); parametri de evaluare ai excreției urinare de albumină: * proteinurie apreciată semicantitativ, prin metoda bandeletei urinare (dipstick): orice valoare (+ până la 4+) a fost interpretată ca PREZENT; * raport urinar proteinurie/creatinurie: ˃ 0,3 PREZENT, ˂ 0,3 ABSENT; * proteinurie/24h: orice valoare cuantificată a fost definită ca PREZENT. parametri de evaluare a funcției excretorii renale: uree (mg/dL), creatinină (mg/dL),
rata de filtrare glomerulară (RFG) estimată, calculată prin intermediul formulei CKDEPI (www.MDRD.com) în funcție care pacienții au fost clasificați în stadii ale bolii cronice de rinichi sau de risc de dezvoltare a acesteia (tabelul II); parametri de evaluare a anemiei Hb (g/dL). Pentru pacienții aflați în program de dializă
sau evaluat suplimentar:
parametri de evaluare a metabolismului fosfocalcic: CaT (mg/dL), P (mmol/L), PTH (pg/mL); parametri de evaluare ai eficienței dializei: kT/V; parametri de evaluare ai inflamației: feritină, proteină C reactivă (CRP); prezența infecțiilor cu virusuri cu tropism hepatic:
Hepatită virală C (HVC) – DA/NU, Hepatită virală B (HVB) – DA/NU.
Tabelul II. Clasificarea bolii cronice de rinichi.
Tabel III. Date descriptive ale perioadei de urmărire a pacienților din lotul analizat.
Figura 1. Boxplot reprezentând diferența semnificativă între duratele medii de urmărire a pacienților dializați, în funcție de metoda de dializă (p=0,000).
Rezultate
Lotul de pacienți dializați (n=304) a fost urmărit pe o perioadă de minim 6 luni de la încheierea perioadei de recrutare. Perioada medie de urmărire a fost de 30 (17) luni, cu un minim de 1 lună și cu un maxim 51 luni, această perioadă fiind semnificativ mai mare la pacienții din grupul DPCA (46(24)) comparativ cu cei din grupul HD (29(15)) (p=0,000) (tabelul III și figura 1). Momentul ieșirii din studiu a fost definit ca
decesul pacientului. Cazurile pierdute din urmărire, fie datorită transferului la un alt centru de dializă, fie datorită efectuării unui transplant renal au fost definite ca cenzurate. 26 (8,6%) de pacienți din lotul total au fost cenzurați, 14 (53,8%) dintre aceștia din grupul HD și 12 (46,2%) din grupul PD. Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardiovasculare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacienților de a continua terapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați sa remarcat un număr de 57 de decese reprezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese sau datorat sepsisului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardiovasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) sa constatat o altă cauză de deces. Procentul de pacienți supraviețuitori la finalul perioadei de urmărire a fost de 72,7% (n=221) (tabelul IV și figura 2).
În ceea ce privește evoluția pacienților HD un procent de 6,9% (n=14) dintre cazuri au fost cenzurate. Procentul supraviețuitorilor a fost de 77,2% (n=156), a deceselor de cauză cardiovasculară de 5,4% (n=11), a celor determinate de sepsis de 6,9% (n=14), iar a celor produse de alte cauze de 3,5% (n=7). Analizând cauzele de deces a pacienților din grupul DPCA sa observat că acestea au fost determinate în proporții egale de afecțiuni car
diovasculare și de sepsis la 9,8% (n=10) dintre pacienți, 4,9% (n=5) din aceștia având altă cauză a decesului. Procentul supraviețuitorilor în grupul
DPCA a fost de 63,7% (n=65), iar a cazurilor cenzurate de 11,8% (n=12) (figura 3). Nu au fost diferențe semnificative între cele două metode (HD vs. DPCA) în ceea ce privește proporția deceselor de cauză cardiovasculară (52,4% vs. 47,6%), a celor determinate de sepsis (58,3% vs. 41,7%) (p=0,186) sau alte cauze (58,3% vs.41,7%). În schimb, raportat la dimensiunea lotului mai mulți pacienți au fost pierduți din evidență din grupul DPCA comparativ cu grupul HD (p=0,012).
Nu sau înregistrat diferențe între perioada de urmărire a diabeticilor, comparativ cu pacienții nediabetici, la analiza lotului întreg de pacienți dializați. Din grupul pacienților diabetici 35 de pacienți reprezentând 62,5% au terminat perioada de urmărire, câte 8,9% (n=5) au decedat datorită sepsisului sau altor cauze, 7,1% (n=4) din cauze clasificate ca fiind cardiovasculare, în timp ce 7 cazuri (12,5%) au fost cenzurate. În ceea ce privește pacienții nediabetici procentul supraviețuitorilor a fost de 75% (n=186). Cazurile cenzurate reprezintă 7,7% (n=19), decesele de cauză cardiovasculară 6,9% din cazuri, cele determinate de sepsis 7,7%, iar cele determinate de alte cauze de 2,8% (p=0,105) (tabelul IV, V și figura 4). Valoarea medie a AGE la pacienții decedați
de cauză cardiovasculară (3,69±0,8 AU) a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul (3,64±1 AU), comparativ cu a pacienților care au supraviețuit (3,57±0,7 AU) și a celor cu decese determinate de alte cauze (3,59±0,7 AU). Diferențele înregistrate între categorii nu au fost, însă, semnificative statistic (p=0,671). Nivelul seric al CRPului la pacienții cu deces de cauză cardiovasculară (7,45±9,1 AU) a fost mai mare
5
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Figura 2. Analiza lotului de pacienți dializați la finalul studiului.
Figura 3. Reprezentare grafică a supraviețuirii pacienților la finalul studiului.
decât al supraviețuitorilor (7,36±13,2 AU), dar mai redusă comparativ cu a pacienților decedați prin sepsis (27,83±42,9 AU). Dacă analizăm lotul din punct de vedere al
cauzei de ieșire din studiu sau constatat diferențe semnificative ale mediei CRP între persoanele decedate prin sepsis și cele cu deces de cauză cardiovasculară (p=0,001), precum și între supraviețuitori și persoanele decedate prin sepsis (p=0,000) (tabelul VI, VII). La analiza prin curbe ROC a întregului
lotul de pacienți dializați, sa observat că o creștere a nivelelor CRP sau AGE nu sa asociat cu o creștere a riscului de deces de cauză cardiovasculară (AUC=0,560; 95% IC:
6
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Tabelul IV. Analiza pacienților din grupurile HD și PD la finalul studiului.
Tabelul V. Analiza pacienților dializați la finalul studiului în funcție de prezența afectării metabolice.
Figura 4. Reprezentare grafică a evoluției pacienților la finalul perioadei de urmărire, grupați în funcție de prezența afectării metabolice.
0,4500,670; p=0,393; respectiv AUC=0,578; 95%IC: 0,4380,719; p=0,266). Nu sa remarcat nici asocierea nivelului AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,519; 95%IC: 0,4240,614); în ceea ce privește CRPul, pe de altă parte, acesta sa dovedit a fi predictor al decesului de orice cauză la pacienții dializați (AUC=0,683, 95%IC: 0,6110,755, p= 0,000) (figurile 5a și b). Atunci când sa analizat doar grupul de pa
cienți HD, o creștere a valorii CRP sau a valorii AGE nu sa asociat cu o creștere a riscului de deces de cauză cardiovasculară (AUC=0,534; 95%IC:0,4000,668;p=0,732; respectiv AUC=0,491; 95%IC:0,307
0,674; p=0,927). Nici în cadrul acestui grup nu sa observat o asociere a valorii AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,430; 95%IC: 0,3110,550, p=0,233) însă nivelul seric al CRPului a fost predictor al decesului de orice cauză la pacienții din grupul HD (AUC=0,638, 95%IC:0,5440,733, p=0,018) (figurile 6a și b). Am analizat impactul AGE asupra mortali
tății globale și în special de cauză cardiovasculară pentru întregul lot și apoi separat pentru cele două grupuri de pacienți și în funcție de prezența comorbidităților.
7
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Tabelul VI. Mediile nivelului seric al CRPului ale pacienților dializați.
Tabelul VII. Semnificația statistică a diferențelor mediilor CRP la pacienții dializați.
Figura 5a. Curba ROC a relației între AGE, CRP și decesele de cauză cardiovasculară.
Figura 5b. Curba ROC a relației CRP și decesele de cauză cardiovasculară.
Figura 6. a. Curba ROC a relației între AGE, CRP și numărul deceselor de cauză cardiovasculară;
Discuții
Cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu BCR terminală este BCV, 1/3 din decese datorânduse stopului cardiac, infarctului acut de miocard și aritmiilor cardiace (1). Unii dintre factorii de risc tradiţionali pentru populaţia generală par să fie aplicabili şi la pacienţii hemodializaţi, în timp ce alți factori nu se corelează cu boala cardiovasculară aterosclerotică la pacienții cu BCR (2). Factorii de risc netradiţionali, precum nivelul AGE, sunt asociaţi cu dezvoltarea complicaţiilor pe termen lung al BCR terminale (3, 4). Rata mortalităţii la pacienţii hemodializaţi
este marcat crescută în pofida tuturor măsurilor dezvoltate pentru a îmbunătăţi supravieţuirea (1, 4, 5). BCV este cauza predominantă de mortalitate, iar acumularea AGE este asociată cu prezenţa acesteia la pacienţii în program de HD (6, 7). Lotul nostru de pacienți dializați (n=304) a
fost urmărit pe o perioadă de minim 6 luni de la încheierea includerii în studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 30 (17) luni, cu un minim de 1 lună și cu un maxim 51 luni, această perioadă fiind semnificativ mai mare la pacienții din grupul DPCA (46(24)) comparativ cu cei din grupul HD (29(15)) (p=,000). Cauzele de deces au fost împărțite în cauze cardiovasculare, sepsis și alte cauze în care am inclus lipsa abordului vascular sau refuzul pacienților de a continua terapia de substituție a funcției renale. În lotul de pacienți dializați sa remarcat un număr de 57 de decese reprezentând 18,7% din totalul pacienților. Cele mai multe decese sau datorat sepsisului (7,9%, n=24 pacienți), urmate de decesele de cauză cardiovasculară (6,9%, n=21). În cazul unui număr de 12 pacienți (3,9%) sa consta
tat o altă cauză de deces. Procentul de pacienți supraviețuitori la
finalul perioadei de urmărire a fost de 72,7%. Nu au fost diferențe semnificative între cele două metode (HD vs. DPCA) în ceea ce privește ponderea deceselor de cauză cardiovasculară (52,4% vs. 47,6%), a celor determinate de sepsis (58,3% vs. 41,7%) (p=0,186) sau alte cauze (58,3% vs. 41,7%). Studiile de followup pe termen lung au a
dus argumente suplimentare că nivelele AGE cutanate sunt predictori puternici pentru supravieţuire la pacienţii HD (8), independent de alţi factori de risc deja stabiliţi. La analiza multivariată, AF cutanată a reieşit a fi un predictor al mortalităţii mai puternic decât factorii de risc clasici, precum fumatul şi profilul lipidic. Explicația ar putea consta în faptul că AGE reprezintă stressul metabolic cumulativ, efectul mai multor căi metabolice şi factori de risc. În studiul nostru valoarea medie a AGE la
pacienții decedați de cauză cardiovasculară (3,69±0,8 AU) a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul (3,64±1 AU) comparativ cu a pacienților care au supraviețuit (3,57±0,7 AU) și a celor cu decese determinate de alte cauze (3,59±0,7). Diferențele înregistrate între categorii nu au fost, însă, semnificative statistic (p=0,671). Nu sa remarcat nici asocierea nivelului AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,519; 95%IC: 0,4240,614). Atunci când sa analizat doar grupul de pacienți hemodializați, o creștere a valorii AGE nu sa asociat cu o creștere a riscului de deces de cauză cardiovasculară sau a mortalităţii de orice cauză. În grupul DPCA în schimb sa observat o asociere a valorii AGE cu mortalitatea de orice cauză (AUC=0,662; 95%IC:0,5150,808, p=0,023).
8
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Figura 6 b. Curba ROC a relației între AGE, CRP și numărul deceselor de orice cauză în grupul HD.
Figura 7. Curba ROC a relației între AGE, CRP și decesele de orice cauză la pacienții din grupul DPCA.
Curba ROC a arătat că o creștere a nivelului AGE nu se asociază cu o creștere semnificativă a mortalității de cauză cardiovasculară la pacienții tratați prin DPCA (AUC 0,62, IC 95%, p=0,216), însă mortalitatea este mai mare la pacienții cu valori ale AGE peste valoarea medianei (p=0,024 LogRank). În analiza multivariată valorile AGE (HR
6,78:1,4631,4, p=0,014), preexistența afectării cardiovasculare (HR 4,25:1,0217,62,p=0,046) și valoarea colesterolului (HR 1,02:11,04, p=0,004) își păstrează semnificația statistică fiind astfel predictori independenți ai mortalității de cauză cardiovasculară la acest grup. Funcția renală reziduală și vârsta nu sunt predictori independenți ai mortalității după introducerea în modelul multivariate (p=0,63 respectiv p=0,057). Dovezi suplimentare ale valorii clinice a AF cutanată au fost culese din studii followup. În studiile pe pacienţi transplantaţi renal, AF cutanată a fost un predictor puternic şi independent pentru mortalitatea de cauză cardiovasculară la 3 ani (4, 9). Întrun studiu separat al pacienţilor dia
betici cu funcţie renală normală în analiza multivariată sa constatat că AF cutanată a înlocuit HbA1c, trigliceridele şi LDL colesterolul ca predictori ai mortalităţii la 5 ani (9). În timp ce majoritatea studiilor susțin im
portanța AGE în predicția mortalității, în special în rândul pacienților dializaţi, există și studii care infirmă puterea predictivă a AGE asupra mortalității (10, 11, 12, 13). Explicaţia ar putea consta în utilizarea unor tehnici diferite de măsurare a AGE, precum şi în faptul că, în cazul evaluărilor AGE serici, nivelul acestora poate varia considerabil în funcţie de distanţa faţă de momentul dializei, dietă, fumat (13, 14, 15). Există şi evidenţe care susţin că nivele mai ridicate ale AGE reflectă un status nutriţional mai bun și că ar putea fi asociate cu o mai bună supravieţuire (10). Este nevoie de mai multe studii pe pacienţi
cu BCR în stadiile 35. Studiile prospective de mortalitate au arătat că nivelele AGE constituie un predictor puternic pentru supravieţuire, dar necesită confirmare în studii populaţionale mai extinse (3). Pacienţii cu diabet pot subestima sau chiar trece cu vedere o durere ischemică tipică, rezultând ischemie cronică nedureroasă sau infarct silenţios (16) şi o posibilă subestimare a numărului de evenimente cardiovasculare. Întrun studiu al lui Meerwaldt pe 109 pa
cienți aflați în program de HD, AF cutanată a fost măsurată noninvaziv cu un AGEReader la momentul iniţial, iar mortalitatea globală şi cea de cauză cardiovasculară au fost moni
torizate prospectiv pe o perioadă de 3 ani (38,5% pacienţii HD au decedat). Analiza de regresie Cox a arătat că AF a fost un predictor independent al mortalităţii generale şi cardiovasculare (OR pentru mortalitatea globală 3,9), şi la fel şi BCV preexistentă (OR 3,1), proteina C reactivă (OR 1,1) şi albumina serică (OR 0,3). Analiza multivariată a arătat că 65% din variaţia AF ar putea fi atribuită efectelor vârstei, duratei dializei, prezenţei diabetului zaharat, nivelului trigliceridelor şi proteinei C reactive. AF a fost de asemenea asociată independent cu prezenţa BCV la momentul iniţial (OR 8,8, p <0,001) (8). Schwedler și colab. (10) şi Busch şi colab.
(11) au raportat că AGE circulanţi nu prezic mortalitatea la pacienţii cu HD. Valoarea serică a AGE poate fi influenţată de modalităţile de dializă, de absorbţia din alimente si de fumat (13, 14, 15). O explicaţie alternativă este că valoarea serică a AGE poate să nu reflecte în mod adecvat acumulare tisulară a AGE (17). Mai mult, studiul arată o corelaţie între AF pielii şi mortalitate. Dacă aceste rezultate descriu o relaţie de cauzalitate trebuie decis prin intervenţii menite să reducă acumularea AGE. Deoarece AF a fost legată de acumularea AGE, studiul susţine impactul clinic important al acumulării AGE în patogenia bolii vasculare şi este primul care arată puterea prognostică a acumulării AGE în insuficienţa renală.
Concluzii
1. Valoarea medie a AGE a fost mai ridicată în grupul HDF comparativ cu grupul HDc, însă diferența nu a atins pragul semnificației statistice. Sa observat o corelație semnificativă între parametrii de estimare a eficienței dializei și timpul petrecut în dializă, cât și corelația negativă a acestuia cu valoarea AGE.
2. Media AGE a fost semnificativ mai mare la pacienții DPCA anurici comparativ cu cei cu diureză reziduală, subliniind importanța conservării funcției renale reziduale și a capacității de clearance al AGE la nivel renal.
3. În lotul de pacienți dializați, prezența proteinuriei și timpul petrecut în dializă au fost predictori independenți ai acumulării AGE explicând 9,8% din variația acestuia. În cazul pacienților HD, parametrii care pot prezice acumularea AGE au fost prezența DZ, a nefropatiei diabetice și valoarea PTHului, aceștia explicând 10,1% din variația AF cutanate; la cei tratați prin DPCA predictorii independenți ai acumulării AGE, explicând 23,3%
9
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
din variația acesteia, au fost persistența proteinuriei și durata afectării renale.
4. La cei în predializă vârsta și clearanceul de creatinină au fost predictori independenți ai acumulării AGE explicând 21,8% din variația acestuia.
5. Analiza de regresie logistică arată că, la pacienții dializati analizaţi ca lot întreg, media AGE, valoarea albuminei și sexul masculin au fost predictori independenți ai afectării cardiovasculare, însă această semnificaţie nu se mai menţine la analiza pe grupuri în funcție de metoda de dializă.
6. În grupul de HD, predictori independenți semnificativi pentru BCV au fost vârsta și prezența DZ, riscul pacienților HD și diabetici de a dezvolta BCV fiind superior celor care nu au această importantă comorbiditate; pentru pacienții tratați prin DPCA, alături de vârstă, pierderea funcției renale reziduale, fumatul și nivelul redus al albuminei au avut un impact semnificativ asupra BCV.
7. La pacienții în predializă, atât factorii de risc cardiovasculari clasici (fumat, profil lipidic), cât și nivelul AGE, nu au avut un efect independent semnificativ în predicţia BCV. În gupul de pacienţi diabetici, vârsta, prezența HTA, supraponderea și obezitatea morbidă sunt predictori independenți ai BCV.
8. La analiza de supraviețuire a pacienților dializați, sa remarcat un procent de supraviețuitori de 72,7% la finalul perioadei de urmărire. În cazul deceselor (18,7% din totalul pacienților), cele mai multe sau datorat sepsisului (7,9%), urmate de decesele de cauză cardiovasculară (6,9%).
9. Valoarea medie a AGE la pacienții decedați de cauză cardiovasculară a fost mai mare comparativ cu a celor a căror cauză de deces a fost sepsisul, comparativ cu a pacienților care au supraviețuit și a celor cu decese determinate de alte cauze. În analiza multivariată valorile AGE și preexistența afectării cardiovasculare sunt cei mai importanți predictori independenți ai mortalității de cauză cardiovasculară.
10. La pacienții dializați vârsta, preexistența bolii cardiovasculare și valoarea CRP sunt cei mai puternici predictor ai mortalității de orice cauză. În analiza multivariată doar colesterolul și prezența patologiei cardiovasculare sau dovedit a fi predictori independenți ai mortalității, crescând de 3 ori riscul de deces de cauză cardiovasculară comparativ cu absența bolii la momentul includerii în studiu.
11. Predictori ai mortalității de orice cauză în grupul pacienților HD au fost vârsta, prezența afectării metabolice și a afectării cardiovasculare la momentul includerii în studiu, iar la cei din grupul DPCA au fost nivelul AF cutanate, vârsta, pierderea funcției renale reziduale, preexistența bolii cardiovasculare și nivelul seric al CRP.
12. Rezultatele obținute sunt surprinzătoare și net diferite față de datele din literatură, acest impact major al valorii AGE asupra mortalității cardiovasculare la pacienții tratați prin DPCA nefiind menționat anterior.
Bibliografie
1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ: Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9:S16S23.
2. Stack AG, Bloembergen WE. Prevalence and clinical correlates of coronary artery disease among new dialysis patients in the United States: A crosssectional study. J Am Soc Nephrol 2001; 12:15161523.
3. Meerwaldt R, Zeebregts C, Navis G, Hillebrands JL, Lefrandt J, Smit AJ. Ac cumulation of advanced glycation end products and chronic complications in ESRD treated by dialysis. Am J Kidney Dis 2008; 53:138150.
4. Kanbay M, Afsar B, Goldsmith D, Covic A. Sudden death in hemodialysis: an update. Blood Purif 2010; 30(2):135145.
5. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: The predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15:458482.
6. Makita Z, Radoff S, Rayfield EJ, et al. Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy. N Engl J Med 1991; 325:836 – 842.
7. Meerwaldt R, Hartog JW, Graaff R, et al. Skin autofluorescence, a measure of cumulative metabolic stress and advanced glycation end products, predicts mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16(12):36873693.
8. Meerwaldt R, Zeebregts C, Navis G, Hillebrands JL, Lefrandt J, Smit AJ. Accumulation of advanced glycation end products and chronic complications in ESRD treated by dialysis. Am J Kidney Dis 2008; 53:138150.
9. Hartog JW, Gross S, Oterdoom LH et al. Skinautofluorescence is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients. Tranplantation 2009; 87(7):1069–1077.
10
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
10.Schwedler SB, Metzger T, Schinzel R, Wanner C. Advanced glycation end products and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62(1):301310.
11.Busch M, Franke S, Muller A, et al: Potential cardiovascular risk factors in chronic kidney disease: AGEs, total homocysteine and metabolites, and the Creactive protein. Kidney Int 2004; 66:338347.
12.Roberts MA, Thomas MC, Fernando D, Macmillan N, Power DA, Ierino FL. Low molecular weight advanced glycation end products predict mortality in asymptomatic patients receiving chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:16111617.
13.Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, Bucala R, Liu C, Buenting C, Heitmann K, Vlassara H. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:64746479.
14.Cerami C, Founds H, Nicholl I, Mitsuhashi T, Giordano D, Vanpatten S, Lee A, Al Abed Y, Vlassara H, Bucala R, Cerami A. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glzcation products. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:1391513920.
15.Ienaga K, Nakamura K, Hochi T, et al. Crosslines, fluorophores in the AGErelated crosslinked proteins. Contrib Nephrol 1995; 112:4251.
16.Nesto RW, Watson FS, Kowalchuk GJ, Zarich SW, Hill T, Lewis SM, Lane SE. Silent myocardial ischemia and infarction in diabetics with peripheral vascular disease: assessment by dipyridamole thallium201 scintigraphy. Am Heart J 1990; 120:1073–1077.
17.Hricik DE, Wu YC, Schulak A, Friedlander MA. Disparate changes in plasma and tissue pentosidine levels after kidney and kidneypancreas transplantation. Clin Transplant 1996; 10:568573.
11
Jurnalul medical de Bucovina, vol. IV, nr. 4, 2018
Copyright: © 2018 Jurnalul Medical de Bucovina. Acesta este un articol cu acces liber distribuit de www.jmbucovina.ro cu permisiunea nerestricționată pentru utilizarea, distribuția și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca autorul original și sursa să fie creditate.