Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Cincias da Sade Faculdade de Farmcia Departamento de Produtos Naturais e Alimentos
Via biossinttica do acetato-malonato
Profa Catharina Eccard Fingolo
SumrioIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Principais metablitos formados pela via acetato-malonato; Formao do cido actico e do cido malnico; Via biossinttica dos policetdeos; Formao de produtos derivados da ciclizao de policetdeos; Diagnose estrutural; Drogas com cromonas e antraquinonas. Ocorrncia, importncia farmacutica e mecanismo de ao teraputica; Caracterizao/identificao de antraquinonas.
Introduo Qumica de Produtos Naturais
HO HO O OH
HO O O OH
O SCoAO O HO
Via Biossinttica Acetato-MalonatoIntroduo Qumica de Produtos NaturaisNH2 N N N+
H S
H
+
N
+
C
-
O S O O
H
+
N
+
O O OH CO2
S
PiruvatoSH O S SH S O HO O S+
CoA
N
C
-
S
N
+
N O H S S S
+
C S
OH OH O
HO
Via Biossinttica Acetato-MalonatoIntroduo Qumica de Produtos NaturaisO SCoA H H O SCoA O HO O SCoA O SCoA HO N O NH OH O
H
H
+
O H2C
S
Acetil CoA
Malonil CoA
Introduo Qumica de Produtos Naturais
Acetil coenzima A (Acetil CoA)
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Via Biossinttica Acetato-MalonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Formao do Acetil-CoA
Formao do Malonil-CoA
Via Biossinttica Acetato-MalonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Metablitos especiais ou secundrios formados: cidos graxos Prostaglandinas Policetdeos Fenlicos simples Cromonas Antraquinonas
Via Biossinttica Acetato-MalonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais
POLICETDEOS Podem sofrer ciclizao que leva formao de substncias aromticas de grande importncia. Policetdeos vs. cidos graxos
Qual a diferena entre cidos graxos e policetdeos?
Biossntese dos cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
O O
O SCoA
O SCoA
CO2
O
O SCoANADPH
Malonil CoA Unidade extensoraH H O H
Acetil CoA Unidade iniciadoraONADPH
H 2O SCoA
H
OH O SCoA H H B:
SCoA H
Nova unidade iniciadora
Biossntese dos cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
O O
O SCoA
O SCoA
CO2
O
O SCoANADPH
Malonil CoA Unidade extensoraH H O H
Acetil CoA Unidade iniciadoraONADPH
H 2O SCoA
H
OH O SCoA H H B:
SCoA H
Nova unidade iniciadora
cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Principais Funes: 1- Reserva energtica em vegetais nas sementes em animais tecido adiposo e fgado 2- Revestimento foliar 3- Biossntese de prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos 4- Elementos de construo de fosfolipdeos 5- Modificao de protenas atravs de ligaes covalentes
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cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Principais Formas Encontradas na Natureza: 1- leos fixos geralmente lquidos 2- Gorduras geralmente slidas ou semi-slidas 3- Ceras cido graxo + lcool aliftico de cadeia longa Caractersticas dos cidos Graxos mais Comuns: Acclicos Saturados ou insaturados Monocarboxilados Cadeia normal Nmero par de tomos de carbono Insolveis em gua e solveis em solventes orgnicos
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Biossntese dos cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
cidos graxos saturados de ocorrncia natural:
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Biossntese dos cidos GraxosIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Formao de cidos Graxos com Nmero mpar de Carbonos
Formao de cidos Graxos Ramificados:1 Formao com substrato inicial j ramificado
2 Metilao pela SAM aps a formao do cido graxo
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FORMAO DE CIDOS GRAXOS INSATURADOSIntroduo Qumica de Produtos Naturais
1- No ocorre reduo da ligao dupla
2- Retirada de um hidrognio da posio e no
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Drogas Vegetais Produtoras de cidos Graxos de Importncia MedicinalIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Serenoa repens ou Sabal serrulata (Permixon) A Serenoa repens tambm conhecida pelo nome popular de saw palmetto. O extrato dessa planta o agente fitoterpico mais popular para o tratamento dos sintomas do trato urinrio provenientes da HPB. O Permixon um extrato lipdico padronizado da Serenoa repens. Vrios estudos clnicos vm sendo realizados para elucidar os mecanismos de ao desse fitoterpico. Alguns dos efeitos observados so: Efeitos antiandrognicos: inibio da 5-redutase tipos 1 e 2; Inibio de prolactina; Inibio da proliferao celular induzida por fator de crescimento; Efeitos anti-estrognicos; Atividade anti-inflamatria;17
Estruturas das Substncias Constituintes do leo Fixo dos Frutos de S. repensIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Dodecanoato de metila Tetradecanoato de metila
Hexadecanoato de metila
Octadecanoato de metila
9-Octadecenoato de metila
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EicosanidesIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Histrico Na dcada de 30, dois ginecologistas americanos observaram que fatias de tero humano se relaxavam ou contraiam quando expostas ao smem humano. Alguns anos mais tarde foi descrita a substncia ativa como sendo um cido lipossolvel, que foi denominada de prostaglandina, pois acreditavam que essa substncia era sintetizada na prstata. 20 anos mais tarde foi demonstrado que a prostaglandina era, na verdade, uma famlia de constituintes tpicos. Em 1962 foram isoladas e elucidadas pela primeira vez duas prostaglandinas, que foram denominadas de PGE1 e PGE1. Atualmente esses cidos carboxlicos insaturados so denominados de eicosanides. So eles as prostaglandinas, os tromboxanas e os leucotrienos.19
Biossntese So formados principalmente a partir do cido araquidnico (20:4), que encontrado esterificado nos fosfolipdios de todas as membranas celulares, geralmente na posio 2. A partir do cido araquidnico vrias classes de substncias sinalizadoras sero formadas.
Introduo Qumica de Produtos Naturais
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Introduo Qumica de Produtos Naturais
Biossntese dos Eicosanides
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Introduo Qumica de Produtos Naturais
Sntese dos Eicosanides
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Introduo Qumica de Produtos Naturais
mega-3 e mega-6 (-3 e -6)
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Introduo Qumica de Produtos Naturais
cidos graxos acetilnicos
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Biossntese dos de PolicetdeosIntroduo Qumica de Produtos Naturais Reao de Claisen
O O -
O SCoA
O SCoAacetil CoA
CO2
O
O SCoA
malonil CoAEtapas da Biossntese: 1- Transferncia do malonil 2- Transferncia de acila 3- Condensao 4- Reduo 5- Desidratao 6- Reduo 1- Transferncia de acila 2- Condensao
acetoacetil CoARepetio da reao de Claisen
Poli--ceto ster
acetil-CoA
malonil-CoA
folding
folding
Substncias fenlicas simples
Introduo Qumica de Produtos Naturais
adio aldlica carbonila
Reao aldlica
Reao de Claisen
desidratao para formao de sistema conjugado
Sada do grupo abandonador e restaurao da carbonila
enolizao hidrlise
enolizao enolizao para formao de anel aromtico
Via biossinttica do acetato-malonato: policetdeoscido orselnico
enolizao para formao de anel aromtico
floroacetofenona
21/07/2011
Biossntese de substncias fenlicasConfirmao da hipteseIntroduo Qumica de Produtos NaturaisO
Diagnose estruturalO O
biotinaSCoA
2
*
ATP
HO
*
*
SCoA
Refere-se unidade C2 do acetato
Cadeia C14 poli--ceto
alternariolFormao de lactona
Alternariol: subst. Isolada da cultura do fungo Alternaria tenuis.
enolizao
Via biossinttica do acetato-malonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Reconhecimento de um metablito dessa via
Difcil
Produtos sofrem reaes aps serem formadosReao aldlica aromatizao
reduo Desidratao e fomao de quinona reduo
Formao de hemiacetal citrinina
Via biossinttica do acetato-malonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Formao da SAM:
Via biossinttica do acetato-malonatoSubstncias fenlicas geradas da ciclizao de policetdeos - CROMONAS Introduo Qumica de Produtos NaturaisOreao de Claisen aromatizao
O
ciclizao
ciclizao
hidroxilao
visaminol
peucenina
5,7-diidroxi-2metilcromona
visnagina Via biossinttica do acetato-malonato: policetdeos
quelina
21/07/2011
Via biossinttica do acetato-malonatoIntroduo Qumica de Produtos Naturais Substncias fenlicas geradas da ciclizao de policetdeos ANTRAQUINONASO
O
As antraquinonas e seus anlogos so encontrados em fungos, lquens e vegetais superiores. No entanto existe uma diferena muito importante na biossntese desse grupo de produtos naturais. Lquens e fungos: antraquinonas originam-se da ciclizao de policetdeos. Vegetais superiores: podem originar-se dos policetdeos ou de via biossinttica mista (mevalonato-chiquimato).
reaes aldlicas
Introduo Qumica de Produtos Naturais
enolizao oxidao
endocrocina
crisofanol
oxidao de metila lcool
islandicina
emodina
O-metilao de fenol
aloe-emodina
oxidao de lcool cido rena
Antraquinonasfisciona
reaes aldlicas
Introduo Qumica de Produtos Naturais
enolizao oxidao
endocrocina
crisofanol
oxidao de metila lcool
islandicina
emodina
O-metilao de fenol
aloe-emodina
oxidao de lcool cido rena
Antraquinonasfisciona
AntraquinonasIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Caractersticas qumicas:
Rena
Fisciona
OH
O
OH
Aloe emodinaCH3 O
Crisofanol
Emodina
Introduo Qumica de Produtos Naturais
Antraquinonas
AntraquinonasIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Caractersticas qumicas: Nas drogas secas, geralmente encontram-se mais oxidados que na planta fresca:PLANTA FRESCA: glicosdeos de antronas monomricas
Oxidao
glicosdeos antraquinnicos secagem Dimerizao
glicosdeos de diantronas
Introduo Qumica de Produtos Naturais
Antraquinonas
Introduo Qumica de Produtos Naturais
Antraquinonas
AntraquinonasIntroduo Qumica de Produtos Naturais
Tipos de Heterosdeos:
Identificao: reao de Borntrger = colorao das quinonas em meio alcalino 1,8 diidroxi-antraquinonas = vermelha: 1,2 diidroxi-antraquinonas = azul-violeta; IMPORTANTE: reao positiva apenas para antraquinonas livres.