Manifestaciones Clínicas del TEP
50.000 muertes al año
Recurrencia muerte
Tromboembolismo
pulmonar Sin efecto clínico (silente)
Falla cardíaca derecha,
hipertensión pulmonar
Triada de Virchow
Injuria endotelial: factor más importante.
Cigarrillo, hipertensión arterial,
hipercolestoremia.
Anormalidades del flujo sanguíneo: turbulencia,
extasía sanguínea.
Hipercoagulabilidad
Embolo: masa sólida, líquida o
gaseosa desprendida del intravascular,
y que es llevada por el torrente
sanguíneo a un sitio distante del punto
de origen.
Tipos de embolos
Trombo (99%)
Líquido amniótico
Fragmentos de tumor
Vegetaciones bacterianas
Aire o nitrógeno
Estados de hipercoagulabilidad primaria
Resistencia a la proteína C activa
(Factor V de Leyden)
Déficit de antitrombina III
Déficit de proteína C
Estados de hipercoagulabilidad primaria
Déficit de proteína S
Anormalidades de la fibrinólisis
• Hipo o displasminogenemia
• Liberación anormal del activador del
plasminógeno tisular
• Aumento del inhibidor del activador
del plasminógeno
Estados de hipercoagulabilidad primaria
Antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica.
Enfermedad tromboembólica a repetición sin factor asociado demostrable, o a edad temprana.
Nuevos episodios de tromboembolismo a pesar de tratamiento anticoagulante bien llevado.
Trombosis en territorios no habituales.
Profunda y sobre la rodilla Mata
(Popliteo, femoral o ilíaco)
TROMBO
Superficial Síntomas locales
(Venas safenas)
Evolución de la trombosis
Propagación
Embolización
Flevotrombosis 90% piernas Disolución
Organización
Diagnóstico de la trombosis venosa profunda
Clínico
Imagenológico
• Ecodoppler de extremidades inferiores
• Pletismosgrafía de impedancia
• Venografía
Consecuencias fisiopatológicas de la embolía pulmonar
Trombosis venosa Aurícula Ventrículo Oclusión
derecha derecho arteria pulmonar
Tamaño del embolo
Tamaño de la arteria pulmonar ocluida
Estado cardiopulmonar del paciente
Presión arteria pulmonar
Vasoespasmo
Oclusión Gasto cardíaco
Cor pulmonar
Muerte Isquemia del parénquima
Consecuencias fisiopatológicas de la oclusión de la arteria pulmonar
Curso clínico de la embolía pulmonar
Clínicamente silente 60-80%
Infarto pulmonar 10%
Muerte súbita 5%
Hipertensión y Cor pulmonar < 3%
Clínica de TEP
Hallazgos clínicos
• Disnea 80%
• Dolor pleurítico 70%
• Hemoptisis 20-30%
• Lipotimia, síncope, hemoptisis (TEP masivo)
Clínica de TEP
Hallazgos al exámen físico
• Taquipnea 70%
• Galope
• Ingurgitación venosa
• Sibilancias y/o crepitaciones
• TVP (poco frecuente)
Wells score <4 and Normal D-dimer: Well Validated Method to Rule-out PE*
Factor Value
Suspected DVT 3
PE is more likely than another diagnosis 3
Heart rate above 100 beats/min 1.5
Prior VTE 1.5
Immobilization within prior 4 weeks 1.5
Active malignancy 1
Hemoptysis 1
*Originally, <2 low probability of PE, 2–6 moderate probability,
>6 high probability. Adapted from Wells, et al, 2000.
Radiografía de tórax en TEP
Normal.
Oligohemia focal (Signo de Westermark).
Densidad pulmonar periférica en cuña sobre el
diafragma (Joroba de Hampton).
Arteria pulmonar descendente derecha
agrandada (Signo de Palla).
Disminución de vólumen del parénquima
pulmonar (“atelectasias planas”).
Electrocardiograma en TEP
Normal.
Taquicardia sinusal.
Fibrilación o flutter auricular.
S1, Q3, T3.
Sobrecarga ventricular derecha: inversión
onda T V1 a V4 , R altas en V1 a V4 y eje
eléctrico desviado a derecha.
Doble dímero d en TEP
Elevado en otras condiciones además
de enfermedad tromboembólica.
• Cáncer
• Infecciones
• IAM
Alto valor predictivo negativo, si la
determinación se hace por Elisa.
Cintigrama de Ventilación/Perfusión (V/Q)
Si es normal prácticamente descarta un TEP.
Si es de alta probabilidad 87 a 96% son TEP.
Si es indeterminado o "de mediana
probabilidad“: NO SIRVE.
Si es de baja probabilidad un 15% son TEP
por angiografía.
Spiral CT of Thorax
Thrombus
Thrombus
Thrombus
Pulmonary
Artery
AortaAorta Arteria
pulmonar
Trombo
Trombo
Standardizing the Diagnostic Process
Low
D-Dimer
Neg Positive
STOP V/Q Scan
Normal Non-high High
STOP USnd legs Pulm Angio
Normal Positive
USnd legs TREAT
in 1 week
Pat ient with Suspected PE
Clinical Probability Assessment
Moderate
D-Dimer
Neg Positive
STOP V/Q Scan
Normal Non-high High
USnd legs TREAT
Normal§ DVT
Pulm OR USnd legs TREAT
Angio in 1 week
High
V/Q Scan
Normal Non-high High
Pulm OR USnd legs OR Pulm TREAT
Angio Angio
Normal DVT
Pulm OR USnd legs TREAT Angio in 1 week
Prevención del tromboembolismo venoso
Heparina no fraccionada 5000 u cada 8
horas subcutánea.
Heparina de bajo peso molecular :
Enoxiparina (Clexane ®) 40 mg
al día subcutáneo, o equivalente.
Contraindicaciones tratamiento anticoagulante
Hemorragia activa o reciente grave
Infarto cerebral extenso
Cirugía reciente del Sistema nervioso
Central u ocular (cinco días)
Tiempo para obtener TTPK terapeútico y recurrencia de TEP durante tratamiento con
heparina por TVP.
TTPK a las 24 h
Terapeútico Subterapeútico
Recurrencia TEP* 4 - 6% 23.3%
*p = 0.02
Hull et al. Arch Intern Med 1997;157:2562-8
HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR.
Actividad reducida antifactor II activado en
relación con actividad antifactor X activado
Una relación riesgo-beneficio más favorable.
Propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Consecuencias biológicas de la poca unión de las
HBPM a las proteínas y células.
Fuente de unión Efecto biológico Consecuencias clínicas
Trombina Razón anti IIa a antiXa reducida Desconocidas Proteínas Respuesta anticoagulante más Monitoreo de predecible anticoagulación innecesario Macrófagos Eliminación por mecanismo renal Mayor vida media, uso subcutáneo una o dos veces al día Plaquetas Menor incidencia de anticuerpos Menor incidencia de dependientes de heparina trombocitopenia inducida por heparina
Osteoblastos Menor activación de osteoblastos Menor incidencia de
osteopenia
Heparinas de bajo peso molecular disponibles en Chile.
Droga Nombre comercial Dosis de tratamiento Presentación
Enoxiparina Clexane® 1 mg/kg c/12 horas sbc Jeringas prellenadas de
0.2, 0.4, 0.6 y 0.8 ml
(20, 40 ,60 y 80 mg)
Nadroparina Fraxiparine® 85 UI/kg c/12 horas sbc Jeringas prellenadas de
→ 0.1 ml c/10 kg 2850 UI A Xa/0.3 ml,
3800 UI A Xa/0.4 ml,
5700 UI A Xa/0.6 ml,
7600 UI A Xa/0.8 ml.
Dalteparina Fragmin® 100 UI/kg c/12horas sbc Frasco-ampolla de 10000
U.I anti Xa/4 mL
Dosis inicial de heparina:
Dosis de carga: 80 U/Kg
Dosis de mantención: 18 U/Kg, con control de TTPK a las 6 horas.
Controles de TTPK Cambios de dosis Indicación adicional Próximo
(segundos) (U/kg/hora) TTPK
< 35 (<1.2 veces valor normal) +4 Bolo adicional 80 U/Kg 6 horas
35-45 (1.2-1.5 veces v.n.) +2 Bolo adicional 40 U/Kg 6 horas
46-70 (1.5-2.3 veces v.n.) 0 ninguna 12 horas
71-90 (2.3.3.0 veces v.n.) -2 ninguna 6 horas
> 90 (>3 veces v.n.) -3 Detener infusión 1 hora 6 horas
Duración de la terapia anticoagulante
Grupo de riesgo Duración de la terapia.
Primer evento con factor reversible y edad < 60 años 3 - 6 meses
Primer evento con factor reversible y edad > 60 años,
o primer evento con enfermedad idiopática. 6-12 meses
Evento recurrente, o primer episodio con factor no
reversible (neoplasia, deficiencia de proteína S o C, 1 año a de por vida
síndrome antifosfolípidos, o resistencia a la proteína
C de carácter homocigoto).
Sistemas de interrupción de flujo en vena cava inferior.
Paciente con TEP demostrado que tiene contraindicacion para recibir TAC.
Demostración de nuevo episodio de TEP en un paciente con TAC bien llevado.
Paciente que va a ser sometido a una endarterectomía o
embolectomía.
Demostración de un trombo flotante en Vena Cava Inferior.
Sistemas de interrupción de flujo en vena cava inferior.
Paciente con TEP demostrado, en condición crítica, en el
cual un nuevo episodio le puede costar la vida.
Paciente que presenta alguna complicación que implique
suspensión del TAC.
Embolía recurrente crónica con hipertensión pulmonar.
TEP masivo con inestabilidad
hemodinámica
TEP asociado a una trombosis ileofemoral
extensa
TEP con disfunción ventricular derecha al
ecocardiograma
Terapia trombolítica en TEP
Terapia trombolítica en TEP
Urokinasa: 4.400 U/kg infundidas en 10 minutos, luego 440U/kg/hr
por 12 a 24 hrs
Estreptoquinasa: 250.000 Unidades infundidas en 30 minutos,
luego 100.000 U/kg/hr por 24 horas.
Activador del plasminógeno tisular (RTPA): 100 mg iv a pasar
en 2 horas.
Contraindicaciones para la trombolísis
Sangrado interno masivo en los 6 meses previos
Cirugía o trauma espinal o intracranial, o accidente vascular encefálico en
los dos meses previos
Accidente vascular encefálico actual
Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 200 mmhg
o diastólica > 110 mmhg).
Cirugía mayor, punción de un vaso sanguíneo no compresible, biopsia de
un órgano, o parto dentro de los últimos 10 días. Para cirugía a corazón
abierto se considera un plazo de 2 semanas.
Trauma reciente, ya sea mayor o menor, incluyendo la resucitación
cardiopulmonar.
Problemas de coagulación, incluyendo los asociados a enfermedad renal
o hepática.
Endocarditis infecciosa
Embarazo
Retinopatía hemorrágica
Pericarditis
Aneurismas
Definición
Presión media en reposo de Arteria Pulmonar > 25 mm Hg.
Presión media en ejercicio de Arteria Pulmonar > 30 mm Hg.
Predictores de mortalidad en HTP Primaria
Mayor presión de arteria pulmonar.
Indice Cardíaco bajo (C.I. < 2.0 L/min/m2)
Presión de Aurícula derecha elevada (> 20 mmHg)
Ausencia de respuesta a vasodilatores
Mal estado funcional al momento el diagnóstico
(NYHA Class IV)
Test de caminata de 6 minutos alterado.
Rubin LJ. Chest 104: 236-250, 1993.
Progresión de HTP primaria
Time
PAP
RVP
GC
Presintomática/ Compensada
Sintomática/ Descompensada
Umbral sintomático
Disfunción de corazón derecho
Declinante/ Descompensada
Procesos celulares implicados en HP Primaria
Newman JH, et al. Circulation. 2004;109:2947-2952.
B
A
KDR
TIE
tenascin-c
elastase
5HT Transporter
ALK/End or BMPR 1-2
NO Blocks
K+ channels
Platelets
growth cytokines apoptosis
Circulating Cells and Mediators
angiopoietin
gene activation or
repression
proliferative phenotype
Nuclear Transcription Factors
AML1
Cell Surface Receptors
ERK JNH VEGF
BMPs or TGF
endothelin
EGF TNF
ANG II
PDGF
5HT (serotonin)
other products apoptosis
SMADs MAP Kinases
G protein
Intracellular Signalling
apoptsosis SMC tone
ES Receptor
anorexigens
NO restores hypoxia blocks
Virus infection? HIV, HHV-8
Estrogen
+
–
+ +
+ –
–
Hipertensión Pulmonar: Sospechando el Diagnóstico de HPP y Clasificándola
Historia, examen físico, laboratorio (HIV, ANA, BNP)
ECG
Test de Función pulmonar/GSA
Estudios de Imágenes
Rx de Tórax
TAC ó Cintigrama VQ
Ecocardiograma
Caminata de seis minutos (distancia/oxigenación)
Test de Ejercicio Cardiopulmonar
Catetérismo Cardíaco derecho
HPP. Terapia general
Oxígeno (Cuando esté indicado)
Diuréticos (Cuando esté indicado)
Anticoagulación
Ejercicio (Rehabilitation Cardiopulmonar)
Desbalance Endotelial
Muscular pulmonary artery from a PPH patient
Gaine S and Rubin L: Lancet 1998; 352: 719-725
Vasoconstrictores
ENDOTELINAS
Vasodilatadores
PGI2
Oxido Nítrico
HPP: Terapia específica: Aprobada por FDA
Bloqueadores Canales de Calcio
Antagonistas de la Endotelina
Bosentan (Tracleer®)
Ambrisentan (Letairis®)
Inhibidores de la PDE-5
Sildenafil (Viagra®)
Terapia con prostanoides
Epoprostenol (Flolan®) IV
Treprostinil (Remodulin®) SC e IV
Iloprost (Ventavis®) inhalado
Menos severos
Más severos
62
Median Change from Baseline in Median Change from Baseline in 66--Minute Walk Exercise Test at Week 12Minute Walk Exercise Test at Week 12
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
Me
dia
n C
ha
ng
e (
me
ters
)M
ed
ian
Ch
an
ge
(m
ete
rs)
Treatment:Treatment: ConventionalConventional
Baseline = 270 mBaseline = 270 m
EpoprostenolEpoprostenol
Baseline = 315 mBaseline = 315 m
-- 29.029.0
31.031.0*P*P0.0020.002
Barst RJ et al. Barst RJ et al. NEJMNEJM 334: 296334: 296--301, 1996.301, 1996.
75
Bosentan: Bosentan: 66--min Walk Testmin Walk Test (ITT)(ITT)
Change From Baseline to Week 16Change From Baseline to Week 16
-40
-20
0
20
40
60
80 Bosentan 125 or 250 mg BIDBosentan 125 or 250 mg BID
(n = 144)(n = 144)
Placebo (n = 69)Placebo (n = 69)
BaselineBaseline Week 4Week 4 Week 8Week 8 Week 16Week 16
pp = 0.0002= 0.0002
62.5 mg/bid62.5 mg/bid 125 or 250 mg/bid125 or 250 mg/bid
W
alk
Dis
tan
ce
Walk
Dis
tan
ce
(mete
rs)
(mete
rs)
Mean ± SEMMean ± SEM
FDA-Approved
83
placebo-adjusted
10 mg = 51.4 m (p = 0.0001)
5 mg = 30.6 m (p = 0.0084)
-25
0
25
50
Week 0 Week 4 Week 8 Week 12
Ch
an
ge
in
6M
WD
(m
)
Placebo 5 mg 10 mg
ARIES 1: Primary EndpointChange in 6MWD at Week 12
Wilcoxon rank-sum test compared to placebo
Error bars = standard error of the mean
+43.6 m
+22.8 m
-7.8 m
Oudiz RJ. Chest. 2006;130 (Suppl 1):121S.
Phase III Trials: Change in 6MWD As a Function of Dose1
6MWT
Epoprostenol
Sildenafil
Ambrisentan
Treprostinil
-40
-20
0
20
40
Mean (
± S
EM
) abso
lute
change
vs
base
line (
m)
30 m
in.
post
inhala
tion
Iloprost
Placebo
Baseline 4 weeks 8 weeks 12 weeks
Inhaled Iloprost - AIR
HTP por Tromboembolismo Crónico
Entidad infrecuente, grave y progresiva, potencialmente
letal
Caracterizada en 1950 (1958 primera Cirugía)
Única causas de HP que puede ser curada
Etiopatogenia dual: fenómeno embólico+arteriopatía
Comparte compromiso funcional e histológico con HAP
CTEPH y HAP
Comparten elementos funcionales y hemodinámicos
Existen evidencias de arteriopatía distal similar a la
de los otros grupos de HP (similar histología).
ETIOPATOGENIA
Embólico Arteriopatía distal
Trombo resistente
a la fibrinolisis
Fibrinógeno-fibrina alterado, resistente a plasmina
Pengo V. et al. 2004
Cohorte prospectiva
Estimación sobrevida, incidencia acumulativa de
CTPH y recurrencia de TEP
Factores riesgo: análisis uni-multivariado
Históricamente la frecuencia estimada: 0.1%
Método: reclutamiento pacientes con TEP, sin comorbilidad,
tratados y seguidos c/6 meses por 2 años y luego anual por 10
años
Seguimiento:
• Disnea, cintigrama, medición PAPS (ECO), angiografía
INCIDENCIA
314 pac.TEP
223 pac. para seguimiento
Sin pérdidas
Pengo V. et al. 2004
Incidencia CTPH: 1.0% a 6 meses
3.1% a 1 año
3.8% a 2 años
>Riesgo de CTPH: jóvenes, con TEP previo, gran defecto perfusión y TEP idiopático
Pengo V. et al. 2004
CLINICA
Subdiagnóstico
Subestimación por el paciente
1-2 años de síntomas inespecíficos
Disnea en ejercicio, fatiga, mareo, dolor pleurítico, palpitaciones,
disfonía
Hemoptisis es rara
Sólo 50-60% refiere antecedente de evento embólico
EVALUACIÓN
CLINICA LABORATORIO IMAGENES
2-3 años
Disnea
Dolor toráxico
Palpitaciones
Falla derecha
30% bruits
Uricemia
NT-proBNP
Anticardiolipinas
(10%)
Funcional
PFP-gases: n/e
DLCO leve
Caminata 6 m
ECOcardio
Cintigrama
Angio-TAC
Angiografía
(cateterismo)
RNM
AngioTAC
multidetector
S: 85%
E: 99%
< en subsegmentos
n=227 pts.
Tunariu.The journal of Nuclear Medicina, 2007
INDICADORES DE MAYOR RIESGO
Hemodinamia:
• RVP >1000 din, PAPM >50 mmHg, IC <2 l/m/m2
Clase funcional IV
NT PRO-BNP elevado
CASO CLÍNICO 1
Hombre de 58 años, 4 meses de evolución
de fatigabilidad, disnea y pesadez toráxica
con el ejercicio. Refería también episodios de
sibilancias, y se le había hecho el diagnóstico
de asma recientemente. Se le practicó una
coronariografía que resultó normal.
Hombre de 76 años, consulta al
médico por dolor en la pierna izquierda
de una semana de evolución. Se realizó
una venografía.
Caso clínico 2
El paciente fue anticogulado con heparina. Al día siguiente elimina sangre por el recto, y se demuestra un cáncer de colon. Se detuvo la anticoagulación y se instaló un filtro de vena cava inferior. El tumor fue resecado y se le envió a su casa.
Caso clínico 2