SINALIZAÇÃO INTERCELULAR E
TRANSDUÇÃO DE SINAIS
Prof. Dr. Wellerson Rodrigo Scarano
Comunicação
Transdução de Sinais
Sinalização depende:
- Molécula sinalizadora- Receptor específico- Mecanismo de transdução e transmissão do sinal intracelularmente- Resposta ao sinal
Um sinal: efeitos diversos
O sinal pode ser amplificado e diversificado no interior da célula,
afetando múltiplos processos
Sinalização: Moléculas sinalizadoras
Natureza dos Sinais: Tipos de Sinalização
Autócrina
Células Neuroendócrinas
Conjunto de Sinais: Moléculas Sinalizadoras
Importância:
- Organogênese
-Coordenar o crescimento
-Funcionamento do organismo
-Sobrevivência celular
Organogênese: INDUÇÃO
Desenvolvimento do Aparelho Ocular
Sinalização mediada por receptores
Dependente da natureza da molécula sinalizadora:
Moléculas Hidrofóbicas
Moléculas hidrofílicas
Sinalização mediada por receptores
Moléculas de sinalização que se ligam a Receptores IntracelularesAs mais conhecidas são os hormônios
esteróides (lipídicos):
- cortisol
- estradiol
- Testosterona
Outras moléculas hidrofóbicas:
hormônios da tireóide
retinóides
vitamina D
RECEPTORES INTRACELULARES
Feldman & Feldman, Nature (2001)
Sinalização via AR-testosterona (glândulas sexuais acessórias)
-Ligados a moléculasinibidoras antes da ligaçãocom o hormônio
- Modula a transcrição gênica
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
São os que recebem todas as moléculas sinalizadoras
hidrosolúveis(neurotransmissores,
sinalizadores protéicos)
Transferem o sinal para o interior da célula, iniciando uma cadeia de eventos (VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS) que culminam na
resposta celular
Sinalização mediada por receptores
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
Com frequência, sinaisextracelulares tem mais
de um receptor
As vezes o receptor é igual, mas a transmissão dentro da célula
ocorre de forma diferente
Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
Envolvidos na sinalização rápida entre células excitáveiselétricamente – o fluxo de íons produz um efeito elétrico
A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
- Funcionam nas sinapses
- Convertem um sinal químico em um sinal elétrico
- Permitem o fluxo de um íon específico (Na+, K+, Ca2+, Cl-)
- Sistema nervoso e músculos, além de algumas outrás células excitáveis elétricamente
A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
A abertura do canal do receptor de acetilcolina leva a amplo influxo de sódio
(Na+): cerca de 30.000 íons/canal/milisegundo.
Este influxo leva a despolarização da membrana que sinaliza ao músculo para
contrair
A) Receptores associados a Canais Iônicos
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
Há 3 conformações para o receptor
Se a acetilcolina não for hidrolizada em 1milisegundo, o canal se fecha de forma alternativa,se tornando insensível a acetilcolina
A ligação de duas moléculas de acetilcolina abre ocanal de Na+ (fecha com a hidrólise da acetilcolina)
Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
A proteína G, que é uma proteína trimérica que liga GTP,transfere o sinal do receptor a um alvo, geralmente umaenzima.
B) Receptores associados a Proteina G
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
MaiorMaior famíliafamília de de receptoresreceptores de de membranamembrana plasmáticaplasmática
Medeia respostas a hormônios, mediadores locais protéicos, neurotransmissores…
7 domínios transmembrana
Dependente de GTP para a ativação
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina GTransduçãoTransdução do do sinalsinal via via proteínaproteína G (3 G (3 subunidadessubunidades):):
Após se ligar e ser ativadapelo receptor, proteína G (trimérica) se dissocia em 2 subunidades ( e ).
Dependendo do sinal e do receptor a subunidade oua subunidade irãorepassar o sinal.
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
Reguladores de Canais Iônicos
Acetilcolina – receptor acoplado a proteína G – subunidade
abre o canal de K+ - diminui freqüência da contração
cardíaca
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
Adenilato ciclase – produz AMPc
Fosfolipase C – clivagem resulta em duas moléculas sinalizadoras: inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG)
AMPc, inositol trifosfato e diacilglicerol são moléculas sinalizadoras intracelulares chamadas de “segundos mensageiros”, que difundem na célula anunciando o sinal
Ativação de Enzimas Ligadas à Membrana
Segundos Mensageiros
• Segundo Mensageiro: Definição IUPAC
• “Substância efetora intracelular que aumenta oudiminue em resposta ao estímulo de umreceptor por um agonista, considerado comoprimeiro mensageiro.”
Segundos Mensageiros
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina G
AlvoAlvo da da protprot. G:. G:AdenilatoAdenilato ciclaseciclase((fabricafabrica cAMPcAMP))
Aumento em c-AMP pode ativar
transcrição gênica
cAMP age via aProteína kinase A
(proteína kinase AMP-cíclico dependente: responde a cAMP)
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
B) Receptores associados a Proteina GAlvoAlvo da da proteínaproteína G: G: FosfolipaseFosfolipase CCVia de transdução pela Fosfolipase C
O IP3 abre um canal de cálciono retículo endoplasmático,elevando a concentração deCa2+ no citoplasma.
O DAG e o Ca2+ juntos ativam aProteína Kinase C = ProteínaKinase Cálcio dependente(PKC), que é uma proteína detransdução de sinal
Ca2+: segundo mensageiro
-Ca2+ modula o funcionamento de muitas enzimasdiferentes
- A enzima ligadora de cálcio mais comum é acalmodulina – em todos os organismos eucariotos
- Se liga e ativa muitas proteínas, inclusive moléculas deadesão celular e proteínas kinases (CaM-quinases)
Papel ativo do óvulo
-Liberação dos grânulos corticais (Bloqueio da polispermia)
- Ativação do óvulo – início do desenvolvimento do zigoto
Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:
A) Receptores associados a Canais Iônicos
B) Receptores associados a Proteina G
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
A parte receptora fica para fora da célula e a partecatalítica dentro
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
A maior classe são tirosina kinases (fosforilam tirosinas em suas proteínas alvo)
Maioria dos fatores de crescimento são tirosina kinases
O domínio fosforilado serve como ligação para muitas proteínas sinalizadoras intracelulares
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
Receptores Tirosina Kinases
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimasAção do receptor tirosina kinase via Ras (prot. G)
Ras superativo, leva a proliferação celular descontrolada
30% dos cânceres humanos tem mutações em Ras
Ras é um proto-oncogene
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
Sinalização mediada por receptores
C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas
Via MAPK – Proliferação, sobrevivência e diferenciação
Vias de Proliferação de células neoplásicas resistentes a terapia anti-androgênica em Tumores de Próstata
Integração de Sinais Extracelulares
Integração de Sinais Extracelulares
Sinalização Intercelular independente de receptores
- Sinalização via GAP-junctions
-Sinalização via Óxido Nítrico
Sinalização Intercelular independente de receptores
Gap Junctions
Gap junctions permitem que os sinaissejam compartilhados por célulasvizinhas. Ex: Ca+2
, AMPc
- são juncões célula-célula, formandoestreitos canais que diretamenteconectam os citoplasmas de célulasvizinhas.
Sinalização Intercelular independente de receptores
EspermatogêneseSincronização: sinalização via Gap Junctions
Sinalização Intercelular independente de receptores
Óxido Nítrico (NO)
Em células de mamíferos, uma das funções do NO é regular a contração do músculo liso;
altamente solúvel.
NO é sintetizado por deaminação do aminoácido
arginina.
– Difunde rapidamente da célula em que é produzido para células vizinhas
- Ação local – meia vida 5-10s
Sinalização Intercelular independente de receptores
NO se liga ao ferro no sítio ativo da enzima guanilato-
ciclase, ativando-a a produzir GMP-cíclico
Terapêutica baseada no mecanismo de sinalização do NO
-Angina (Nitroglicerina) –Relaxamento das CML dos vasos coronários aumentando o aporte sanguíneo
VIAGRAAge através da inibição pela fosfodiesterase de GMP-cíclico
– portanto os níveis de GMP-cíclico ficam elevados, causando relaxamento dos vasos sanguíneos que ficam
totalmente abertos
"A vida é a arte do encontro, embora haja tantos desencontros pela vida."
(Vinicius de Moraes)