Argomento della lezione
Le molecole dadesione intercellulare: definizione
Le famiglie delle molecole dadesione:
Selectine
Integrine
ICAM
Espressione e funzione
MOLECOLE DI ADESIONE INTERCELLULARE
Le molecole di adesione intercellulare sono delle proteine di membrana che permettono:
9ai linfociti di migrare nei tessuti e negli organi linfatici secondari (ricircolazione, homing);
9ai linfociti T e B di interagire tra di loro e con le altre cellule coinvolte nella risposta immunitaria.
9ai linfociti e leucociti di migrare verso la zona d'infezione e/o infiammazione;
Ricircolo linfocitario
Struttura generale delle molecole di adesione cellulare (CAM)
Catene glucidiche
(acido sialico)
Selectine o Selettine
Superfamiglia delle Ig
Dominio di tipo Ig
Dominio simile alla
fibronectina
Dominio di tipo lectinico
Glicoproteine
Proteine
Proteine
Addressine Integrine
SELECTINSLeucocytes inc. Naive T cells: L SELECTINEndothelial cells: P SELECTIN & E SELECTINE selectin: TNF & IL-1 induced
A common core with different extracellular C type lectin domains that bind carbohydrates in a Ca+ dependent manner.Each selectin binds to specific carbohydrates and is able to transduces signals into the cell
Selectine & addressine
VASCULAR ADDRESSINSOn high endothelial venules in lymphoid tissue:
Carbohydrates: CD34 and GlyCAM-1Sialyl LewisX molecules
Mucosal endothelium:MAdCAM-1
Guides lymphocyte entry into lymphoid tissues
Molecola di adesione
CDespressione
cellulareruolo regolazione ligando
espressione cellulare del
ligandoFamiglia delle selectine
E-selectina CD62E cellule endotelialiadesione di PMN CD4+, monociti
indotto da IL-1 TNF, LPS
MdCAM-1, PSGL-1
granulociti, monociti,
CD4+
L-selectina CD62L
linfociti, neutrofili, monociti, timociti,
eosinofili, basofili,
cellule NK
adesione cellulare nell'homing,
o nella infiammazione
GlyCAM-1, CD34
HEV
P-selectina CD62Pcellule
endoteliali, piastrine
adesione dei PMN e monociti durante l'infiammazione
indotto da istamina, trombina, perossidi
CD34 PMN, monociti
Selectine o selettine
Famiglia delle IntegrineVLA Subunit beta CD Subunit alfa CD Ligando
VLA-1 beta 1 CD29 alfa 1 CD49a LamininaVLA-2 beta 1 alfa 2 CD49b Collagene
VLA-3 beta 1 alfa 3 CD49c
Laminina, collagene
VLA-4 beta 1 alfa 4 CD49d
VCAM-1 fibronectina
VLA-5 beta 1 alfa 5 CD49e Fibronectina
VLA-6 beta 1 alfa 6 CD49f Laminina
LEUCAM
LFA-1 beta 2 CD18 alfa L CD11a
ICAM-1 ICAM-2 ICAM-3
Mac-1 beta 2 alfa M CD11bICAM-1 CR1
ICAM-3
Citoadesine
CD41a beta 3 CD61 alfa CD41 Fibronectina
fibrinogeno ecc.
Integrine
Molecola di
adesioneCD
espressione cellulare
ruolo regolazione ligandoespressione cellulare del
ligando
Superfamiglia delle Immunoglobuline
ICAM-1 CD54
cellule B ,T cellule
endoteliale monociti
cellule dendritiche
timociti
adesione all'endotelio
durante l'attivazione e
l'infiammazione
indotto da IFN gamma TNF, IL-1
LFA-1 Mac-1
leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK
ICAM-2 CD102
cellule endoteliali
linfociti monociti
traffico e recircolazione
normalecostitutivo LFA-1
leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK
ICAM-3 CD50monociti
granulociti linfociti
traffico e recircolazione
normalecostitutivo LFA-1 Mac-1
leucociti, monociti, neutrofili, cellule NK
VCAM-1 CD106
cellule endoteliali macrofagi
cellule dendritiche cellule del
midollo
adesione all'endotelio
attivato durante l'infiammazione
e l'extravasazione
(diapedesi)
indotto da IFN gamma,
IL-1, IL-4VLA-4
timociti, linfociti, monociti
Molecole di adesione intercellulare (ICAM)
Ruolo delle CAM nello stravaso dei leucociti
Endotelio
Adesione e rolling
Attivazione DiapedesiArresto/adesione
Selectine Integrine ed ICAMchemochine
Sequenza di eventi nel corso della migrazione dei leucociti circolanti nei focolai dinfezione
1 Step : adesione e rollingLe cellule endoteliali attivate esprimono le molecole dadesione
I leucociti marginano dal pool periferico al pool marginale
Ladesione e il rolling sono mediate dalle SELECTINE e ADDRESSINE
RollingNeutrofili
sono attivatidalle
chemochine
Le Selectine spariscono
Le citochine prodotte inducono nellepitelio attivato lespressione delle molecole di adesione (ICAMs)
LE INTEGRINE con bassa affinit per
lICAM
Le chemochine modificano
laffinit delle integrine
2 e 3 Steps : Attivazione & arresto
Integrin
Arresto
IntegrineDue molecole che si legano alle ICAMs e ai componenti della matrice extracellulare
INTEGRIN Ig FAMILY LIGANDL2 (LFA-1) ICAM-1
Ig family ligand
Attivazione dei leucociti
Aumenta affinit per lintegrine
4 Step :Diapedesi e Migrazione
1.Unadesione stabile causa lappiattimento e la migrazione dei
leucociti attraverso lendotelio
3.I leucociti migrano nel sito dellinfezione secondo il gradiente
delle chemochine
2.I leucociti migrano seguendo il gradiente delle chemochine prodotte
dalle cellule epiteliali che hanno incontrato il microrganismo
Le metalloproteasidigeriscono la membrana
Mutazione a carico del gene che codifica per il ligando della E/P-selectina . Inibizione del rolling, infezioni ricorrenti.
Autosomica recessiva (cromosoma 21), inibizione della diapedesi, infezioni ricorrenti
Difettiva adesione leucocitaria (LAD)
Mancata espressione del ligando della E/P-selectina
E/P-selectinaCatena dellintegrina
Mancata espressione della catena 2 dellintegrina (CD18)
ICAM
Diversa espressione delle CAM sulla cellula T vergine e attivata/della memoria
GlyCAM-1CD34
Sommario della lezione
Le molecole dadesione sono di tre tipi
Le E-selectine sono espresse dalle cellule endoteliali in seguito alla produzione delle citochine infiammatorie e mediano ladesione e rolling
dei leucociti
Le integrine mediano larresto e la diapedesi dei leucociti
Le ICAM sono i ligandi delle integrine e possono essere indotti dalle citochine infiammatorie
La LAD una Immunodeficienza autosomica recessiva
Sequenza di eventi nel corso della migrazione dei leucociti circolanti nei focolai dinfezione1 Step : adesione e rollingArresto4 Step : Diapedesi e Migrazione