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Herstellung bestandsspezifischer Impfstoffe und rechtliche
Grundlagen
Dr. med. vet. Astrid Weiss
Institut für Öffentliches VeterinärwesenVeterinärmedizinische Universität Wien
BS-Immun GmbHVeterinärlabor für bestandsspezifische Impfstoffe und
Autovakzinen
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Definition
bestandsspezifischer Impfstoff (b.I.)
„inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“
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Begriffsbestimmung
Autovakzine, autogene Vakzine
(engl. autogenous vaccine, autovaccine) bezieht sich auf Einzeltier v.a. therapeutischer Einsatz
bestandsspezifische, stallspezifische Vakzine
(engl. autogenous vaccine, farm specific vaccine)
bezieht sich auf Tierbestand v.a. prophylaktischer Einsatz
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Was sind b.I.?
• abgetötete Ganzzellvakzinen, Bacterine eines Erregerstamms oder Mischung abgetöteter Erreger verschiedener,
häufig bei Infektionen gefundener Stämme
• Toxoidvakzine
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Krankheitserreger
Bakterien
E. coli, Clostridien, Pasteurellen, Staphylococcen, Streptococcen, Haemophilus sp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Ornithobacterium rhinotracheale, Anaerobier, Mycoplasmen ...
Viren
Papillomaviren Pilze
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Indikation für b.I.
• kommerzielle Vakzine nicht vorhanden
• Erreger in verschiedenen Serotypen – keine Kreuzimmunität
• Erreger mit hoher, genetischer Variabilität
• MIMS / MUMS minor indication -use / minor species
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Vorteile
• individuelle Problembehandlung durch maßgeschneiderten Impfstoff
• Anpassung der Impfstoffzusammensetzung an geändertes Keimspektrum
• keine Wartezeit
• geringerer Medikamentenaufwand
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Nachteile
• keine Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfung
• Herstellung zeitintensiv (3 - 6 Wochen)
• keine Adjuvanzienforschung
• Haltbarkeit mit 6 Monaten begrenzt
• großteils auf bakterielle Erreger beschränkt
• Isolierung ätiologischer Erreger nötig
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Voraussetzungen und Ablauf
Probenahme
Einsatz
Herstellung
Diagnostik
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Probenahme• Zeitpunkt
im Verlauf einer Erkrankung im Verlauf der Therapie, z.B.: vor Einsatz von
Antibiotika Eintreffen im Diagnostiklabor
• Art und Weise aseptische Entnahme in ausreichender Anzahl Tupfer, Blut; patho-anatomische Untersuchung sterile, dichte Gefäße
• Transportbedingungen
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Diagnostik
• ätiologisch relevante Keime isolieren Verdachtsdiagnose
Charakterisierung der Keime z.B.: Serotyp-Bestimmung, Toxinnachweis
Spektrum durch kommerzielle Vakzine abgedeckt
Spektrum neu im Betrieb oder geändert
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Herstellungsprinzip
Kontrolle
Inaktivierung
Reinkultur
Vermehrung
Abfüllung
Bestimmung der Keimzahl
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Herstellung
Produktionvorbereitende Maßnahmen
In-Prozess-Kontrollen
ReinheitsprüfungVorkulturSterilisation von
Mehrweggebinden
Bereitung sterilerNährmedien
Kultivierung
Inaktivierung
Reinkultur
InaktivierungZugabe von
Formalin/Hitze
Bestimmungder Keimzahl
Prüfung derInaktivierung
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Zentrifugieren
Waschen
ReinheitsprüfungResuspendieren
Herstellung derWaschlösung
Vorbereitung desAdjuvans
Mischen
Adsorbieren
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Adjuvanzien• Mineralgele
Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat Depotwirkung, Katabolismus des Ag Vorteile: gut verträglich, Schlachtkörperqualität nicht
beeinflusst, kostengünstig
• Ölemulsionen Freund‘s (in)komplettes Adjuvans, Paraffin lokale chronische Entzündungsreaktion, Depot Vorteil: humorale und zelluläre Immunität Nachteil: lokale, systemische Reaktion,
Schlachtkörperqualität negativ beeinflusst
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Konservierung
Vorbereitung derEndgebinde
Abfüllung
Etikettierung
Verpackung
Freigabe
Versand
Vorbereitung desKonservierungsmittels
SterilitätsprüfungSterilitätsprüfung
Sichtkontrolle
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Rechtliche Grundlagen
bisherige Situation in Österreich
§ Arzneimittelgesetz AMG gültig
§ keine Zulassungspflicht nach § 7 (6) AMG
§ sieht in puncto Herstellung keine Ausnahmeregelung für b.I. vor
§ Herstellung daher auch für b.I. in Arzneimittelbetriebsordnung AMBO
geregelt
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Auswirkungen auf Herstellung b.I.
Pharmazeutische Qualitätssicherung
Gute Herstellungspraxis GMP
Gute Vertriebspraxis GDP
Produktion b.I. praktisch unmöglich
österreichischer Bedarf wird importiert, Sonderimport (Einfuhrbewilligung nach
Arzneiwareneinfuhrgesetz) aus Ländern mit spezifischer Regelung
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Rechtliche Voraussetzungen
• EU
Richtlinie 2001/82/EG Tierarzneimittelkodex Artikel 3, 2. nimmt „inaktivierte, immunologische
Tierarzneimittel....“ aus Artikel 4 (1) nimmt „nicht inaktivierte...“ aus
• Österreich
Bestandsspezifische Impfstoffe – Betriebsordnung
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Betriebsordnung• Geltungsbereich für Betriebe, die b.I.
herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen
• Begriffsbestimmungen
bestandsspezifischer Impfstoff
„inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“
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Betriebsordnung
• Betriebsorganisation, Personal
• HerstellungsleiterIn abgeschlossenes Studium und mindestens zweijährige qualifizierte Tätigkeit in
der veterinärmedizinischen Mikrobiologie
• KontrolllaborleiterIn Personalunion von KontrolllaborleiterIn und
HerstellungsleiterIn nicht zulässig
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Betriebsordnung Betriebsräume, Ausrüstung, Reinigung
räumliche Trennung von anderen arzneimittelrechtlichen Herstellschritten und von veterinärmedizinischen Tätigkeiten
keine widmungswidrige Verwendung Labor Sicherheitsstufe 2 – Arbeiten mit
lebenden, tierpathogenen Keimen (lt. VO biologische Arbeitsstoffe)
Abfüllen in Sterilwerkbank Hygieneprogramm
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Betriebsordnung
• Herstellung Standardverfahren Hilfs- und Zusatzstoffe Tab. 1 EG VO Nr.
470/2009, keine Rückstandshöchstwerte Substrate nach Monographie „Impfstoffe für
Tiere“ des europ. Arzneibuchs (Ausnahmen) Höchstwerte für Formalin Standardarbeitsvorschriften (SOPs) Wägeoperationen nach Vier-Augen-Prinzip
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Betriebsordnung
• Risikoanalyse
• Qualitätskontrolle Qualitätskontrollplan Haltbarkeit maximal sechs Monate ab Abfüllung Sterilitätsprüfung Referenzproben
Kennzeichnung Behältnis / Begleitschreiben
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Betriebsordnung
• Dokumentation Herstellungsprotokoll pro Charge Herkunft und Abgabe der Keime Rückverfolgbarkeit jeder Charge
• Prüfvorschrift
• Wartungs- und Kalibrierungsprogramm
• Lagerung und Transport
• Beanstandungen und Produktrückruf
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Bedeutung für Hersteller
• Ansuchen um eigene Betriebsbewilligung nach der Betriebsordnung für b.I.
z.B.: Hersteller mit Bewilligung nach § 63 AMG
• Inspektion durch Behörde (AGES)
• keine Zulassungspflicht
• keine staatliche Chargenprüfung
• keine GMP-Anforderungen
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Vergleich
Deutschland
Tierimpfstoff-Verordnung bzw. Tierseuchengesetz
• keine Zulassung
• keine staatliche Chargenprüfung
• keine GMP-Anforderungen
• Herstellungserlaubnis von zuständiger Landesbehörde
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Vorteile inländischerProduktion
• Kontrolle obliegt österreichischen Behörden
• Reduktion von Transportwegen, -zeiten und -kosten
• Sonderimport entfällt
• guter Kontakt des Tierarztes mit Hersteller und Diagnostiklabor
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