07-12-MXT-2007-IT-1058-SS Dep. AIFA 27-08-08
EMICRANIA E CONTRACCETTIVIEMICRANIA E CONTRACCETTIVI
Centro Cefalee della Donna
Dipartimento di Discipline
Ginecologiche ed Ostetriche
Università di Torino
A cura di Giovanni Battista Allais e Chiara Benedetto
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La donna cefalalgica, soprattutto se emicranica, corre rischi particolari assumendo CO?
SAFETYRISCHIO TROMBOEMBOLICO
TOLERABILITYPEGGIORAMENTOCLINICO
POSSIAMO PREVEDERLI?
Vanno valutati due aspetti:
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Il rischio tromboembolico nella donna che assume CO
Il rischio tromboembolico nella donna emicranica che assume CO
1
2
Safety
07-12-MXT-2007-IT-1058-SS Dep. AIFA 27-08-08Bousser et al, Cephalalgia 2000;20:183-9 .
Aumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico
Stroke ischemicoStroke ischemico
Praticamente invariato ma fortemente incrementato dall’asscociazione con ipertensione e fumo
Emorragia subaracnoideaEmorragia subaracnoidea
Aumentato in generale, anche dai CO a basso contenuto estrogenico; estremamente accresciuto nelle donne con fattori trombofilici ereditari
Trombosi venosa cerebraleTrombosi venosa cerebrale
Emorragia intracerebraleEmorragia intracerebraleAumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico e all’età
Potenziale rischio cerebrovascolare dei CO
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CO: impatto sul rischio cardiovascolare ed evoluzione nel corso degli anni
CO: impatto sul rischio cardiovascolare ed evoluzione nel corso degli anni
RISCHIO CARDIOVASCOLARERISCHIO CARDIOVASCOLARE
NUOVE MOLECOLEA BASSO EFFETTO
ANDROGENICO
NUOVE MOLECOLEA BASSO EFFETTO
ANDROGENICOHDLHDL
COAGULAZIONECOAGULAZIONECOMPONENTEESTROGENICACOMPONENTEESTROGENICA
conproprietàandrogenica( Derivati 19 - Nortestosterone )
conproprietàandrogenica( Derivati 19 - Nortestosterone )
DOSEDOSE
COMPONENTEPROGESTINICACOMPONENTEPROGESTINICA
DOSEDOSE
LDLLDL
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Evoluzione dei Contraccettivi Orali Evoluzione dei Contraccettivi Orali
Dosecumulativa
mensile( mg )
PROGESTINICO
0
40
120
‘‘6060
ESTROGENO
‘‘7070 ‘‘808019591959
10
Anni
1 0.06150
Dose per compressa ( mg )
160
200
80
0
1
3
4
5
2
3
Anni
‘60 ‘80 200020001959 ‘70
100 75 30 1550
Dose per compressa ( mg )
0.1520
‘90 2000
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Progestinici usati nei Contraccettivi OraliProgestinici usati nei Contraccettivi Orali
Prima generazionePrima generazione
Seconda generazioneSeconda generazione
Terza generazioneTerza generazione
- Etinodiol diacetato- Etinodiol diacetato- Linogestranol- Linogestranol- Noretisterone- Noretisterone- Noretisterone acetato- Noretisterone acetato- Noretinodrel- Noretinodrel
- Norgestrel- Norgestrel- Levonorgestrel- Levonorgestrel- Norgestrienone- Norgestrienone
- Desogestrel- Desogestrel- Gestodene- Gestodene
AtipiciAtipici - Drospirenone- Drospirenone- Ciproterone acetato- Ciproterone acetato
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II gen ( 1.6 – 3.0 )2.2
> 5 anni
1 - 5 anni
< 1 anno ( 1.7 – 4.4 )2.7
( 1.4 – 2.9 )2.0( 1.4 – 2.3 )1.8
Uso verso non uso ( 1.35 – 2.74 )1.93
Solo progestinico ( 0.3 – 3.0 )1.0
Rischio di ictus ischemicoRischio di ictus ischemico
III gen ( 1.0 – 1.9 )1.4
OR 95% CI
PREPARATI SOLO PROGESTINICI
PREPARATI ESTROPROGESTINICI
Gillum et al, JAMA 2000;284: 72-8 Lidegaard et al, Contraception 2002; 65, 197-205
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RR per uso di OC a basso dosaggio corretto per fumo e ipertensioneRR per uso di OC a basso dosaggio corretto per fumo e ipertensione
Gillum et al, JAMA 2000;284:72-8Gillum et al, JAMA 2000;284:72-8
MAMA
Se l’ uso dei CO fosse sostituito dal Condom negli USAsi stimerebbero 687.000 gravidanze indesiderate / anno
con 26 ICTUS ISCHEMICI e 33 MORTIcorrelate alla gravidanza o all’ aborto
Se l’ uso dei CO fosse sostituito dal Condom negli USAsi stimerebbero 687.000 gravidanze indesiderate / anno
con 26 ICTUS ISCHEMICI e 33 MORTIcorrelate alla gravidanza o all’ aborto
1.93 ( CI = 1.35 - 2.74 )
Questo comporta negli USA 1 caso all’ anno in eccessodi ictus ischemico ogni 24.000 donne che assumono COQuesto comporta negli USA 1 caso all’ anno in eccessodi ictus ischemico ogni 24.000 donne che assumono CO
Estroprogestinici e rischio relativo ( RR )di stroke ischemico
Estroprogestinici e rischio relativo ( RR )di stroke ischemico
Metanalisi di 16 studi randomizzati
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Incidenza per 100.000Incidenza per 100.000
( parti )( parti )4040
( donne/anno )( donne/anno )
2424
( donne/anno )( donne/anno )
( donne/anno)( donne/anno)
3030 ( donne/anno )( donne/anno )
88Età riproduttiva Età riproduttiva
GravidanzaGravidanza
MenopausaMenopausa
HRTHRT
Assunzione di CO Assunzione di CO
1010
Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP)nella popolazione femminile
Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP)nella popolazione femminile
WHO Collab Study Cardiovasc Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet 1995;346:1582-8
Farley et al, Human Reproduction Update 1999; 5:721-35
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OR
Rischio di tromboembolismo venosoin donne che assumono contraccettiviRischio di tromboembolismo venoso
in donne che assumono contraccettivi
III gen vs II gen ( 1.0 – 1.8 )1.3
95% CI
> 5 anni
1 - 5 anni
< 12 mesi ( 5.1 – 9.6 )7.0
( 2.7 – 4.8 )3.6( 2.5 – 3.8 )3.1
EE 20g vs 30 – 40g ( 0.4 – 0.9 )0.6
< 0.5 mg /die ( 0.3 – 6.8 )1.3
Vasilaskis et al, Lancet 1999;354:1610-1Lidegaard et al, Contraception 2002; 65: 197-205
PREPARATI ESTROPROGESTINICI
PREPARATI SOLO PROGESTINICI
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Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EPed alla presenza del fattore v Leiden
Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EPed alla presenza del fattore v Leiden
Vandenbrouke et al, Lancet 1994;344:1453-7Vandenbrouke et al, Lancet 1994;344:1453-7 Helmerhorst et al, Thromb Haemost 1997;478: 327-33Helmerhorst et al, Thromb Haemost 1997;478: 327-33
Incidenza TVP per Incidenza TVP per 100.000 donne - anno100.000 donne - annoIncidenza TVP per Incidenza TVP per
100.000 donne - anno100.000 donne - anno
940940940940
8 8 8 8
57575757
omozigoteomozigoteomozigoteomozigote
++++
EPEPEPEP
++++
--------
----++++285285285285eterozigoteeterozigoteeterozigoteeterozigote++++++++
++++
----
FV LeidenFV LeidenFV LeidenFV Leiden
3030
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Emicrania e rischio di stroke
EMICRANIA SENZ’AURA (MO)O.R. = 3
EMICRANIA CON AURA (MA)O.R. = 6-8
IL RISCHIO ASSOLUTO MEDIO NELLE EMICRANICHERIMANE COMUNQUE RELATIVAMENTE BASSO:
19 PER 100.000 DONNE/ANNO
VARIA A SECONDA DELL’ETA’ E DEL TIPO DI EMICRANIA
20 anni
2/100.000 in MO 8/100.000 in MA
20 anni
2/100.000 in MO 8/100.000 in MA
40 anni
70/100.000 in MA( peraltro 11/100.000 in donne non emicraniche)
Negli USA su 21 milioni di pazienti emicraniche si stimano circa 4000 stroke/anno
Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21 Carolei et al, Lancet 1996;343:1503-6
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55
1010
1515
00
15-1915-19
3030Non assumono CONon assumono CO
Assumono COAssumono CO2525
2020
20-2420-24 30-3430-34 35-3935-39 40-4440-4425-2925-29
0.40.40.80.8
1.41.4
331.91.9
442.42.4
553.43.4
77
11.611.6
2323
Incidenza attesa di stroke ischemicoin donne non emicraniche
Stro
kes
per
100
.000
don
ne /
ann
o
Fasce d’etàFasce d’età
Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21
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2525
5050
7575
00
15-1915-19
150150Non assumono CONon assumono CO
Assumono COAssumono CO125125
100100
20-2420-24 30-3430-34 35-3935-39 40-4440-4425-2925-29
2255 88
16161111
23231414
29292020
4141
7070
136136
Incidenza attesa di stroke ischemicoin donne emicraniche con aura
Stro
kes
per
100
.000
don
ne /
ann
oSt
rok
es p
er 1
00.0
00 d
onne
/ an
no
Fasce d’etàFasce d’etàBecker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21
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ANORMALITA’VALVOLA
MITRALICA
ANEURISMA SETTO
INTERATRIALE
DISSECAZIONIARTERIOSE
AUMENTATAAGGREGAZIONE
PIASTRINICA
VASCULOPATIA(CADASIL)
FORAMEOVALEPERVIO
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Il peggioramento clinico dell’emicrania assumendo CO è una realtà?
Esiste un tipo di emicrania cui i CO predispongono particolarmente?
Cosa si può fare se non è possibile sospendere i CO?
11
22
33
La comparsa ex novo di aura emicranica o la comparsa di una netta recrudescenza di aure
presenti in passato resta comunque un criterio cheimpone la sospensione degli estroprogestinici impone la sospensione degli estroprogestinici
La comparsa ex novo di aura emicranica o la comparsa di una netta recrudescenza di aure
presenti in passato resta comunque un criterio cheimpone la sospensione degli estroprogestinici impone la sospensione degli estroprogestinici
!!
Tolerability
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CO ed emicrania senz’ aura :andamento in 324 donne
CO ed emicrania senz’ aura :andamento in 324 donne
AndamentoAndamento Percentuale
EsordioEsordio
Peggioramento
Nessuna variazione
Miglioramento
Remissione
2.5 %2.5 %
24.1 %24.1 %
65.1 %65.1 %
7.7 %7.7 %
0.6 %0.6 %
Granella et al, Headache1993;33:385-9
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Non vi sono sufficienti evidenze scientificheche supportino una forte e duratura relazione fra l’uso dei CO
e l’emicrania
Le differenze fra i trials esaminati (popolazione, formulazioni contracettive,
endpoints e durata) non hanno consentito di analizzarne statisticamente i dati, ma si possono
almeno trarre alcune deduzioni
Rapporti fra assunzione di CO ed emicrania
Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49
Una recentissima review sistematica della letteratura ha messo in evidenza che:
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La cefalea è più frequente nelle donne di età > 35 anni
Le caratteristiche della cefalea da CO sono poco studiate
Il gruppo “cefalea suscettibile” è mal definito
Nessun effetto deriva dalle diverse formulazioni di progestinici impiegate
La riduzione nel dosaggio dei CO assunti può non avere alcun impatto sulla sintomatologia cefalalgica
L’assunzione di complessi multivitaminici e di vitamina B6 non modifica il rischio di insorgenza di cefalea
11
22
Deduzioni
Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49
33
44
55
66
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Non esistono però al momento attuale studi mirati in grado di fornire un’indicazione
sulla correlazione fra composizione dei CO ed andamento clinico della malattia
Utilizzare preparati a basso tasso estrogenico
Prediligere preparazioni monofasiche Prediligere preparazioni monofasiche
11
Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?
Contraccezione nell’emicranicaContraccezione nell’emicranica
Incoraggiare l’uso di formulazioni solo progestinicheIncoraggiare l’uso di formulazioni solo progestiniche(in particolare se è stata presente aura)(in particolare se è stata presente aura)
Eliminare il più possibile fattori concausali di rischioEliminare il più possibile fattori concausali di rischio
22
33
44
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La cefalea è soprattutto presente nella settimana di sospensione dei contraccettivi
Una supplementazione estrogenica nella settimana di sospensione di solito attenua la cefalea
Le evidenze sembrano essere a favore di un uso più continuativo dei contraccettivi, con minore frequenza delle sospensioni
(Carroll, 1971; Diddle et al, 1969; Grant 1965; Grant 1968; Phillips, 1968;
Ryan, 1978; Sulak et al, 2000; Utian,1974; Whitty, 1968)
CO ed emicrania mestruale
1
2
3
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Il crollo dei tassi estrogenici nei giorni perimestruali è
il principale scatenante dell’emicrania mestruale
Somministrare ininterrottamente la pillola per 2 o 3 cicli (42 o 63 giorni) senza sospensione
11
Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?
Contraccezione nell’emicrania mestrualeContraccezione nell’emicrania mestruale
Introdurre una supplementazione estrogenica nei giorni di sospensione (cerotto, gel)
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2121 2121 2121++ ++
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Emicrania e CO: conclusioni - IEmicrania e CO: conclusioni - I
Il beneficio supera il rischio nellaemicrania senz’aura,
a patto che si escludano attentamente possibili comorbidità pericolose
SAFETY
Nell’emicrania con aura l’uso di formulazioni estroprogestiniche
è assolutamente controindicato
Nell’emicrania con aura l’uso di formulazioni estroprogestiniche
è assolutamente controindicato
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Emicrania e CO: conclusioni -IIEmicrania e CO: conclusioni -II
Il beneficio supera il rischio nellaemicrania senz’aura,
ma una certa probabilità di peggioramento va considerata a priori
TOLERABILITY
Strategie mirate possono minimizzare il rischio di peggioramento
Strategie mirate possono minimizzare il rischio di peggioramento
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Servizio scientifico offerto alla Classe Medica dalla MSD Italia S.r.l.
Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia
S.r.l.
Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito
dalla ditta produttrice