ZNS DEGENERATIONEN und TUMOREN(ZNS II. und ZNS III.)

dr. Andras Kiss med. habil., Ph.D.

Semmelweis Universität,Budapest

II. Institut für Pathologie

22. und 25. April 2016

Entzündung

• Meningitis• Enzephalitis• Myelitis• Meningoenzephalitis• Meningo-enzephalomyelitis

Meningitis

• Meningitis

- meistens bakteriell, eitrigNeugeborene: E. coli, Gruppe B StreptokokkenKindheit: Haemophilus infuenzaeJunge Erwachsene: Neisseria meningitidisAltere Patienten: Streptococcus penumoniae, Listeria

monocytogenes

- tuberkulöse Meningitis: in Miliartuberkulose, basale Hirnhaute: meningitis basilaris tuberkulosa- lymphozytare Meningitis: viral: Influenzaviren, Polioviren, HSV, Varicella zoster

Eitrige Meningitis

• Liquorpunktion: wölkig, manchmal sichtbar eitrig

- Proteinwerte sind hoch: über 1200 mg/dl - Liquorzuckerwerte sind niedrig- Viele Granulozyten1000-15000 Zellen/mikrol.

Komplikationen: begleitende EpendymitisThrombose der BrückenvenenHirninfarkte (Begleitsvaskulitis)

spat Hydrozehpaus internusspat Leptomeninx Fibrose

Hirnabszess

• Infektiöse Enztundung des Hirngewebes, E. coli, Staphylo-und Streptokokken

- Frühabszess: umgeschrieben, einige Tagen nach der Verletzung- Spatabszess: abgekapselt (Monaten-Jahren nach der Noxa) - Direkt fortgeleiteter Abszes: eitrige Otitis media, Nasennebenhöhlenentzündung

- hamatogene Streuung: metastatischer Abszess(Tonsillitis, Pneumonie, Bronchitis, Endokarditiden)

Eitrige Meningitis(3.22.)

Eitrige (purulent) Meningitis.

(Meningitis purulenta)

44766.04.04.

Metastatische Gehirnabszesse (10.64.)

Meningitisbasilaris tuberculosa(10.29.)

Miliäre Tuberkulose(hiszt.10.28A.)

Enzephalitis

- meistens viral: Nekrose, Neuronophagie, lymphozytare Infiltration

Gliaknötchen (Glia zellige Wucherungen) Arthropoden vermittelt: Venezuela Virus , St. Louis Virus, California Virus, Eastern and Western equine Virus, Japanese B (Japan), Murray-Valley (Australien)Zecke vermittelte Enzephalitis: Russland, Ost-Europa (ink. Ungarn !!)

- Entzündung der grauen Hirnsubstanz:- Polioenzephalitis, Poliomyelitis: motorische Neuronen in

Vorderhorn des Rückenmarks, Hinrnervenkerne, motorischer Kortex - Herpes simplex Enzephalitis: hamorrhagisch, nekrotisierend, temporobasal,Einschlusskörperchen: von Cowdry A Typ- Entzündung der weissen Hirnsubstanz: Leukoenzephalitis

Postinfektiös, paravakzinal: nach Masern, Windpocken, Röteln, Pockenimpfung- Entzündung der grauen und weissen Hirnsubstanz: Panenzephalitis (Fleckfieber:

Ricketssia prowazeki)

Enzephalitis

• Liquorpunktion: klar

- Proteinwerte sind höher- Liquorzuckerwerte in Normalbereich- Neutrophilie dann Lymphozytose

Klinikum: Krampfanfallen, Konfusion, Delirium, Stupor, Koma

Subakut sklerozierende Panenzephalitis

• Progressives klinisches Bild

Klinikum: Kognitiver Untergang, Epilepsie, Spaztizitat der Glieder- perzistierende, aber nicht produktive Masern Infektion ? - Gliose, Myelin Degeneration, virale Inklusionskörperchen, entzündliche Herde

Krampfanfallen, Konfusion, Delirium, Stupor, Koma

Fungale Meningoenzephalitis

• Pilzinfektion: meistens hamatogen

• Candida albicans, mucor Mykose, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans

• chronische Meningitis, Vaskulitis (vaskulare Thrombose, hamorrhagische Infarkte) und Parenchym-Invasion(Granulome, Abszesse)

Klinikum: in immunsupprimierten Patienten - AIDS

Meningeosis carcinomatosa

• Liquorpunktion: Proteinwerte sind üver 1200 mg/dl- Zellularitat: Lymphozyten und Tumorzellen: Reizpleozytose

- Mammakarzinom- Bronchialkarzinom- Melanom

Klinikum: Krampfanfallen, Epilepsie, Konfusion, Delirium, Stupor, Koma

• Neuronale Degenerationen • Demyelinisierende Krankheiten • Neoplasien (ZNS III.)

ZNS DEGENERATIONEN und TUMOREN(ZNS II. und ZNS III.)

Neuronale Degeneration

• Krankheit der Neuronen berührt eine oder mehrere funktionelle Systeme (und es kann andere intakt lassen)

• In General, symmetrisch und progressivAllg.: idiopathisch (Aber: Gen Mutationen!)

• Formen: Dementia (Kognitive Funktionen), motorische Funktionen

• Pathomechanismus ?, Anhaufung verschiedener abnormaler cytoskleletaler Proteine die Aggregate formen (Amyloid)

Neuronal degeneration

• Disease of neurons affecting one or more functional systems while leaving others intact

• In general, symmetric and progressive• So far idiopathic (however gene mutations!)• Forms:

– dementia ( loss of cognitive functions), – motoric functions

• Pathomechanism? accumulation of different abnormal cytoskeletal proteins forming aggregates (amyloid)

Demenz (Schwachsinn)

• Erworbener, persistenter Rückgang der intellektuellen Funktionen, hauptsachtlich: – Sprache, Memorie, Sehensfahigkeit, Emotion,

Personalitat und Kognition (Erkennen)

• Schwergradige Demenz befallt 1-6% der Menschen über 65, milde bis massiger Demenz betrifft etwa 3-15%

• Haufigste Ursache: – Alzheimer’s Krkht., multi-infarkt Demenz, alkoholische

D., metabolische D., Hydrokephalus, Neoplasmen, Huntington’s Krkht., usw.

Neuronale DegenerationenKrankheit Lokalization Wichtigste

Symptomen

Alzheimer’sPick’s

Kortex Demenz

ALS (Amyotrophische Lateralsklerose)

Pyramydal motorisches System

Paralyse

Parkinson’s Krkht.

Huntington’s Krkht.

Basale Ganglia Extrapyramidale Bewegungstörungen

Friedreich’s Spinozerebellar Ataxia

Alzheimer’s Krankheit• Temporoparietal, frontotemporal• Haufigste Demenz (50-75% der demenzierten alten Leuten:

nachst haufigste ist Arteriosklerose verusachte Demenz) • Formen: (1) sporadisch, spat, senile (2) familiar, spat (3)

familiar, junge (4) Down-Krankheit (5) mit andere Krankheiten verbunden

• Ursache: ? Genetische Faktoren, Gen Mutationen (AD1,2,3,4)• Neurochemie: verminderte Acetylcholine in Kortex • Klinikum: progressive Demenz, Anfang kann schon in

40’Jahren oder 50’Jahren (prasenil): viel haufiger nach 65 (senile)

• Morfologie: – Makro: diffuse corticale Atrophie,, Hydrocephalus ex vacuo, – Hist: senile Plaques (Amyloid core, umgearmt von

degenerierenden Axon-Terminalen, reaktive Astrozyten),„Neurofibrillary tangles” (tau Proteine), dystrophische Neuriten, verlorene Neuronen

Alzheimer’s Krankheit• Amyloid β Protein – Depositum in der Kortex • Senile Plaques:

– core Aβ (abgeleitet von Proteolyse des grösseren prekursor Proteines (APP)

• Depositum ist nötig abet allein ist nicht genügend • Neurofibrillary tangles (Gewirr) (NFT)

– Helikale Filamente of abnorme MAP Proteine (microtubule associated protein) genannt tau (abnormale Phosphorilation) –microtubulares Aggregat

• Lewy Körperchen • Presenilin – Gen assoziiert mit familiarer Alzheimer Krkht.• Histologie:

– Senile (neuritische) Plaques (Aβ protein)– Neurofibrillare Tangles (NFT)

Pick-Krankheit – lobare Sklerose

• Frontotemporale (Stirn- und Schäfellappens), lobare Krankht. (selektive Atrophie), umschriebene Hirnatrophie, selektive Atrophie: Messerklinge Atrophie(Windungen sind verschmalert, Furchen sind breit !! )

• selten (2-5%), Demenz• Anfang typisch vor 65 Jahren (prasenil)

• Morphologie:– Makro: fronto-temporale kortikale Atrophie– Histo: Pick-Körper (aggregierte basophile

Neurofilamenten, argyrophile Vakuolen)– Klinikum: forrtschreitende Demenz,

Persöhnlichkeitsverlust, Enthemmung

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS)

• Degeneration/Verlust der motor Neuronen des Gehirnes und des Rückenmarkes

• Ursache? Familiar (Gen 4 Mutation), sporadisch • Klinikum:

– Anfang: 40’-50’ Jahre, – progressive Schwäche, Paralyse der willkürliche Muskelbewegungen

erstmal die Extramitaten dann Respirationsmuskulatur

– Übere Motor Neuron - erster Motoneuron, Pyramidbahnen (Hyperreflexie, Babinski), unterer Motor-Neuron – Atrophie der motorische Vorderhornzellen (Muskelatrophie, Faszikulationen, Störungen, Hindernisse)

– Fatal in 2-6 Jahren (Pneumonie)

• Morphologie:– Makro: Atrophie der Vorderhornzellen des Rückenmarkes,

Motorische Nuklei des Gehirnstammes, Atrophie des Gyrus praecentralis, Atrophie der überen motorischen Neuronen des Kortex

– Hist: Verschwundene kortikospinale Fasern und Gliose, Abbau, Scwund der Neuuronen in der Nuklei des kranialen Nerven und Vorderhornes

– Muskeln: gruppierte Atrophie

Parkinson-Krankheit

• „Paralysis agitans”• Idiopathisch• 60 (50-80 Jahre) (Ablauf: 10-15 Jahre)• Lewy Körperchen

Basale Ganglia Krankheiten –Parkinson Krkht.

• extrapyramidales motorisches System– Subkortikales graues Material Strukturen nehmen in motor Regulation

teil. • Basal Ganglia – Nucleus caudatus, Putamen, Pallidum• Substantia nigra

• Klinikum: „ Paralysis agitans”– 60 Jahre (50-80), Dauer: 10-15 Jahre

• (a) basale Ggl – subst.nigra- basal Ggl: Rigiditat, Bradykinesie, Akinesie, Mask ähnliches Gesicht

• , Dystonie, resting Tremor, (b) Kortex – basal Ggl-Thalamus-Kortex :Chorea, Athetosis (langsame, schlangelnde Bewegung)

• Parkinson-Krkht. (70-80%), Parkinson Syndrom (20-30%)

• Etioloige: idiopathisch (Paralysis agitans), Drogen, usw.• Morf: Depigmentation der basalen Ganglia (Substantia nigra),

Gliosis, Lewy Körperchen (runder, eosinophiler Kern, umfangen bei Halo, α-Synuclein – „α-Synucleinopathie” – Gehirn-spezifische Amyloidose)

• Huntington-chorea (chorea hereditaria tarda)– Autosomal dominant Veerbt, Gen Mutation (HD

Gen an Chr. 4., kodiert Huntingtin Protein), amyloid-ahnlich Aggregat von mutierten Proteine

– 35-45 Jahre, progr. unwillkürliche Bewegungen (choreoathetosis), Demenz

– Tod in 15 Jahre– Makroskopie: Atrophie des N. caudatus,

Putamen, des frontalen Kortex– Histologie: Atrophie, Verlust der basal Ggl. und

des frontalen Kortex

Basale Ganglia Krankheiten Huntington Krkht.

Spinocerebellare Krankheiten (Ataxie)

• Selten, idiopathisch, spinocerebellar, progressiv• Unpünktlichkeit der willkürlichen Bewegungen,

benötigt mehrere Versüche den gewünschten Endziel zu treffen.

• Friedreich Ataxie– genetisch (Triplet’s Repeate, Frataxin)– Anfang :10-15 Jahren, – Rigiditat, , Ataxie, progressive Paralyse, Tod in 15-20 Jahren– Assoziierte non-neurologische Befunde: pes cavus,

Kyphoskoliose, Kardiomyopathie

• Huntington-chorea (chorea hereditaria tarda)– Autosomal, dominant, Gen Mutation– 35-45 Jahren, progr. Choreoathetosis, Demenz – Tod in 15 Jahren– Makro: Atrophie des N.caudatus, Putamen, des frontalen Kortex– Histo.: Atrophie, Verlust der basalen Ggl, des frontalen Kortex

• Krankheit mit selektivem Verlust der Myelin (der Myelinscheide, der Markscheide)

Demyelinisierende Krankheiten

Demyelinisierende Krankheiten

• Multiple sclerosis (Sclerosis multiplex)– Klinikum: Anfang 20’ und 30’ Jahren– Defizit kann bei einem solitarer Lasion nicht erklart

werden. Typisch: visuale Symptome, Schwäche, sensorisches Minus, Exazerbationen und Remissionen

– Symptomen können mild bleiben oder progredieren (spastische Quadriplegie, Erblindung, Demenz)

– Ung. jede zweite Patienten leben 25 Jahren nach der Diagnose

– Makroskopie: graue, harte, opaleszierende Plaques sind breit gestreut in dem weissen und auch in grauen Material.

– Histologie: Demyelinisierung, verloren gegangene Oligodendroglia Zellen, relativ gehaltene Axonen, reaktive Astrozytose

• Metachromatiscje Leukodystrophie (MLD)– Haufigste, autosomal rez. Krkht. der Myelin Metabolismus– Anhaufung der Zerebrosid (Galaktosyl Sulfatid) indem

weissen Material und in der periferischen Nerven – Juvenile und Erwachsene Formen, lethal innerhalb von einigen

Jahren – Ursache: Defizienz in der Aktivitat der Arylsulfatase A

(lysosomales Enzym), Akkumulation der Sulphatiden in myelin-bildende Schwann Zellen und Oligodendrozyten)

– Histo.: zytoplasmische Granula, verfarbt sich metachromatisch

• Krabbe Krkht.– Rapid, progressiv, fatal, autosomal rezessiv– Globoid Zell Leukodystrophie (Galaktocerebroside)

• Adrenoleukodystrophie– X-verbundene, vererbte Krankheit– Dysfunktion des adrenalen Kortex und Demyelinierung der

ZNS, hohe Werte der sehr-lange Kette Fettsauren • Alexander Krkht.

– Selten, Neugeborene, Kinder, Mutation– Verlust der Myelin, Fasern (Rosenthal Fasern)

Demyelinisierende Krankheiten

KURU

Lokalization der ZNS Tumoren

Krebserkrankungen in Deutschland- ErwachseneProzentuale Anteile der häufigsten Krebsformen bezogen auf Neuerkrankungen1997

Krebs bei Kindern und JugendlichenSolide Tumoren

ZNS-Tumoren 19 %Astrocytom 8 %Ependymom 2 %Sonstige9 %

Neuroblastom 9 %Nephroblastom (Wilms -Tumor) 6 %Weichteilsarkome 6 %

Rhabdomyosarkom 4 %Sonstige3 %

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Alter 0 - 9 J Alter 10 - 19 J

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Krebs bei Kindern und JugendlichenBlastome und Sarkome

Alter 0 - 9 J Alter 10 - 19 J

ZNS TUMOREN – Klassifikation I.

Differenzierung nach Ursprungsgewebe:Neuroepithel:Gliome (Astrozytom, Oligodendrogliom) häufig

(Glioblastom) Neuronale Tumoren (Ganglyozytom) selten

Mesenchym: Meningeom,Sarkome und Gefässtumoren

Ektoderm: Hypophysetumoren, Kraniopharyngeom

Unklare ( embryonaler ?? ) Herkunft: Glioblastom, MedulloblastomSchlecht differenzierte Tumoren

Metastasierung: (hämatogene) SELTEN, manchmal auf dem Liquorweg

Mittellinieverlagerung, Verschiebung nach Kaudal, U ncus parahippocampalis gegen Tentoriumschlitz gedrückt: Unkusfurche, Einklemmung der Hirnstammstrukturen, Kleinhirndruck konusINfratentiruale Tumoren: Aquadukt abgedrückt: Hydro cephalus

Klassifikation – II. � Neuroepitheliale T umoren

• Astrozytom (Gliome)• Oligodendrogliom (Gliome)• Ependymom• Pineal parenchymale Tumoren

� Andere ZNS Tumoren• Sellar Tumoren• Hematopoetische Tumoren• Keimzell (Germ cell) Tumoren• Meningeom• Tumoren der kranialen Nerven

WHO Grade

� Vier Kategorien für Tumor grading Systeme • Grade I Tumoren:

�Langsam wachsend�Nicht-bösartige Tumoren�Patienten haben langes Überleben

WHO Grade• Grade II Tumoren:

�Relativ langsam wachsende Tumoren �Es kann als high grade Tumor rezidivieren�Kann nicht-bösartig und bösartig sein !

• Grade III�Bösartige Tumoren�Häufig rezidivert als high grade Tumor

• Grade IV�Hochmalignant und agressiv

Klassifikation III. - Astrozytom

• Algemeine Karakteristik: – Verschieden Graden (I-IV), – Assoziiert mit verschiedenen biologischen Eigenschaften

behavior, – GBM hat die schlechteste Prognose.

– Astrozytomen können diffus infiltrieren oder gut lokaliziert und lokal expansive,

– Kleinere Grade Astrozytomen können scih zu GBM dedifferazieren

– Formen (Grades)– Low grade (Gr I), langsam wachsend, gute Prognose

(pilozytisches Astrozytom)– Diffuses Astrozytom (Gr II), (fibrillar, protoplasmatisch,

gemistoccytiscj), – Anaplastisches Astrozytom (Gr III), „malignant astrocytoma”– Glioblastoma multiforme (GBM, Gr IV), schlechteste Prognose

• Oligodendrogliom Gr II, Gr III (anaplastisch, „malignant”)

• Ependymom (Gr II), langsame Progression• Embryonale Tumoren („small round blue tumors)

– Neuroblastom (Gr IV, selten in ZNS)– PNET (primitiv neuroectodermale Tumoren), Gr IV – Medulloblastom (Gr IV)

• Zerebellum, invasiv, Kinderheit, überwiegend in posterior fossa liegendes Neoplasma, Pseudorosetten

• häufigster intrakranialer Tumor im Kindes- und Jugendalter (Häufigskeitsgipfel vom 8-12 Lebensjahr)

Meningeom

• Allg. Gr. I., weniger haufig GrII, III.• Langsam progredierende Krankheit • Verschiedene histologische Typen (angiomatös, fibromatös, endotehliomathös,

psammomatös- Tumorzellen in Zwiebelschalenformation mit Verkalkung)

• häufigster intrakranialer Tumor im Erwachsenenalter

• multiples Auftreten charakteristisch für Morb. Recklinghausen (Neurofibromatose)

PRIMARE NEUROEPITHELIALE TUMOREN

Neurogliale Tumoren ( GLIOMEN)

Astrozytom, anaplastisches Astrozytom und Glioblastoma multiforme gibt ung. 80% der primären Gehirntumoren !

In Erwachsenen. Mit der Zeit „ low grade „ Astrozytomen lassen sich zu Anaplastischen Varienten transformieren, die sich weiter zu Glioblastoma multiforme entwickeln können. Diese Tumoren kommen vorwiegend in der cerebralen Hemisphärien vor.

Gliale Tumoren

� Gliales Gewebe: Unterstützend für das Gehirn aufgebaut von Astrozyten und Oligodendrozyten.

Gliale Tumoren

� Astrozytische Tumoren (Tumor des mittleren Lebensalters)

• Nicht-infiltrative �Juvenile pilozytische�Subependymale

• Infiltrative (mit Zysten, Nekrosen, Blutungen und Verkalkung, zahlreiche Mitosen)�Gut-differenzierte mittelmassig oder moderately

anaplastisches Astrozytom�Anaplastisches Astrozytom � (Glioblastoma multiforme)�Gehirnstamm Gliomen

PILOZYTISCHES ASTROZYTOM

Häufige Lokalization: C erebellum, Diencephalon (besonders in der Regionen von optischen Nerven und Hypothalamus benigne Wucherungen des subependymalen Gliagewebes mit Neigung zu Verschleimung. Rosenthal Fasern: Gliafilamente in Astrozyten oder extrazell.

SUBEPENDYMALES RIESENZELLIGESASTROZYTOM

Synonymen: Ventrikulärer Tumor in Sclerosis Tuberosa

Häufige Lokalization: in lateral Ventrikel gewachsen zum Kopf des Nucl. Caudatus

ASTROZYTOM

E117/91 Astrozytom

• 18 Jahre alt Frau , Kopfschmerzen seit 2 Wochen, Ataxie

• CT: Tumor infiltrierend den IV. Kammer • Chirurgie: Tumorentfernung • Histologe: Astrozytom (GrII)• Todesursche: Postoperative Blutung

Gliale Tumoren

� Ependymale tumoren• Myxopapilläres und gut-differenziertes

Ependymom• Anaplastisches Ependymom• Ependymoblastom

� Oligodendrogliale Tumorengut-differenziertes Oligodendrogliom• Anaplastisches Oligodendrogliom

•Oligodendrogliom (bevorzugt in der Hirnrinde, typisch: 40-50 Lebesnjahr, Honigwabenstruktur, und Verkalkungen)

•Diese Tumoren entwicklen in der cerebralen Hemisphä ren der Erwachsenen, gut umgeschrieben, gelatinöse, graue Tumormassen. Monotones Zellbild, mit uniforme, zent rale Kernen von helligen Zytoplasma und einer deutlich en Zellmembran umgeben. "fried-egg„ oder BIENENWABENMUSTER !!

•Manchmal mit Kalzifikation und viele feine Kapillar en .

•Das ist am häufigsten kalzifierendes Gliom - diagnos tisches Zeichen für Radiologie. Langsam wachsende Tumoren mit guter Prognose. Anaplastische Variante sind mehr ag gressiv.

• Klinikum: Epileptische Anfalle als Erstsymptom.

•Oligodendrogliom

Ependymom

•Ependymome sich von Zellen des Ventrikelependyms he rleiten. •Mikroskopisch: Tumorzellen haben ovale Kerne, fibr illäres Stroma. Ependymal-Kanale Strukturen, ependymale Rosetten un d perivaskuläre Pseudo-rosetten.

• in der ersten zwei Jahrzehnten: 5 -10% der Gehirnt umoren, typisch in der 4. Ventrikel, solid/papilläres Wachstum. Häufig Verschluss des 4-en Ventrikel mit obstruktiven Hydrocephalus. The Progn ose ist schlecht weil komplette Entfernung ist fast unmöglich. In Erwacsh enen: Diese Tumoren kommen typisch in dem Rückenmark vor. Fusiforme Sc hwellung des Rückenmarkes. Besondere Formen (myxopapillary epen dymoma) häufig entwicklen in der Region von Filum terminale mit pa pillärer Anordnung der ependymalen Zellen und mit myxomatösem Stroma.

Ependymom

Ependymom

Glioblastoma Multiforme (bevorzugt im 50.-60. Lebensjahr, hoch maligner Tumor)

•Die Mehrheit entwickelt sich von anaplastischen Astrozytomen.•Häufige Lokalizationsform ist ein schmetterlingartig es Wachstum, entlang des Corpus callosum und es breit et sich in das kontralaterale Hemisphär. •Viele Blutungen, Nekrosen: Name: multiforme.Mikroskopisch: eine mIschung von kleinen runden Zellen, bizarren Riesenzellen und anaplastischen Gemistozyten. Die Zellen produzieren VEGF AND PDGF: Wachstum von Gefässen: endotheliale Hyperplasie: glomeruloide and angiomatoide Strukturen. Fokale Ischämie: "sternförmige" Nekrosen umgeben von pallisadenartigen Tumorzellen (pseudopallisadenartig e Nekrose).

Glioblastoma Multiforme

Häufige Lokalization : Liegt oft frontrotemporal, es beginnt auf einer Seite, cerebrale Hemisphäre, manchmal Gehirnstamm, Cerebellum, Rückenmark

Glioblastoma Multiforme

E52/92 Glioblastoma multiforme

• 50 Jahre alt Mann, linke seite Hemiparese• CT: malignanes Gliom• Stereobiopsie: Glioblastoma multiforme• Tod• Autopsie: Hamorrh.(Blutung) in den

Tumor

E52/92 Glioblastoma multiforme

• 50 Jahre alt Mann, linke seite Hemiparese• CT: Malignes Gliom• Stereobiopsie: Glioblastoma multiforme• Tod• Autopsie: Hamorrh.(Blutung) in den

Tumor

E67/92 Glioblastoma multiforme

• 58 Jahre alt Mann, Symptomen seit 2 Monaten

• CT: Corpus callosum Tu• Stereobiopsie: Glioblastoma multiforme• Tod: 6 Tagen nach der Biopsie

Gliale Tumoren

� Mischtumoren• Gemischtes Astrozytom-Ependymom• Gemischtes Astrozytom-Oligodendrogliom• Gemischtes Astrozytom-Ependymom-

Oligodendrogliom

� andere Gliomen• Ganglioneuromen• Optischer Nerv Gliom

Nicht-Gliale Tumoren

� Pineal region tumors• Parenchymale Tumoren

�Pineocytom�Pineoblastom�Pineales Astrocytom

• Germ cell (Keimzell)Tumoren�Germinom �Embryonales K arzinom�Choriokarzinom�Teratom

Nicht-Gliale Tumoren� Meningeome (aus der Zellen der Arachnoidea), oft an der Falx,

Olfaktoriusrinne � Haufigste intrakraniale Tumoren der Erwachsenen (15 %) !!!� Multiples Auftreten in Neurofibromatose ( Recklingshausen Kr.)

• Meningeom: gutartiges (wächst langsam und verdrängend)

• Bösartige M eningeom e�Anaplastisches Meningeom�Hemangioperizytom�Papilläres Meningeom

� Choroid Plexus Tumoren• Choroid Plexus Papillom • Choroid Plexus Karzinom• Choroid Plexus Meningeom

MENINGEOMGut umgeschrieben, rot-gelbliches Tumor unter der Dura,neben der Falx: es ist ein Meningeom. Die superior-parasagittale Lokalization ist häufig.

Diese Tumoren wachsen langsam und können eine wesentlicheGrösse erreichen bevor die Symptomen zu Diagnose führen.

Meningeom mit kleiner Vergrösserung. Rötliche Binde gewe and der rechte Seite: DuraDie Meningeom Zellen haben reichliches Zytoplasma.

Histologische Typen: angiomatös, fibromatös, endotheliomatös oder psammomatös !!! ) Meningeomzellen weisen oft eine Zwiebelschalenformation auf: Verkalkung: Psammomakö rperchen = Typisch !!!Viele Muster sind möglich.

Tumorzellen liegen um hyalinizierte und verkalkte Zentren. Diese Strukturen sind Psammoma (Sand) Körperchengenannt. Die errinern uns an kleine Granula des Sandes.

E49/92 Meningeom

• 62 Jahre alter Mann, verstarkende Kopschmerzen seit einigen Jahren

• CT: clivus Tu• Chirurgie: Tumorentfernung • Tod: clivus Tumor• Hist: Meningeom

Andere ZNS Tumoren

� Kraniopharyngeom • Rathke-Tasche Tumor

� Chordom

� Schwannom • Akustisches Schwannom/Neurom

Andere ZNS Tumoren

� Embryonale Tumoren• Retinoblastom• Primitive neuroectodermale Tumoren (PNET)

�Medulloblastom�Neuroblastom

Tumors of peripheral nervous system

• Neurofibrom– Haufigster, soliter/multiplex

(vonRecklinghausen-Krankht), benigne (maligne Transformation ist möglich)

• Schwannom (Neurilemmom)– Weniger haufig, soliter/multiplex (vR), gut

umgeschrieben – Acusticus Neurom (von dem n. acusticus)

E 125/91 (2861/91) Neurinoma

• 66 Jahre alte Frau, Kopfschmerzen seit 2 Monaten, vizuale Probleme

• CT: linke Seite pontocerebellarer Tumor „Sudden death”

• Diagnose: Neurinom

Medulloblastom

•Primitives, embryonales Tumor der neuroepithelialen Stamzellen. •Diese Tumoren sind die häufigste primäre intrakraniale Tumoren des Kindesalter !!! und geben 25% aller Gehirntumoren in der ersten zwei Jahrzehnten! Typischerweise Meduloblas tomen wachsen in dem Cerebellum in der Mittellinie des Ve rmis in jungen Kinder. In alteren Patienten es kann in der lateralen cerebellaren Hemisphärien vorkommen. Es breitet sic h typisch in Leptomeningen dann durch das ZSF in das Rückenmark mit Infiltration der ependymalen Oberflächen. •Mikroskopisch: zelluläre Tumoren mit kleinen runde n Zellen mit hyperkrromatischen Kernen und mit wenigem Zytoplasm a. Neuronale Differentiation (Homer-Wright Rosetten ma nchmal auch gliale Differentiation (GFAP Positivität). Ohn e Therapie: schnell fatal. Chirurgische Entfernung, Chemotherap ie und Radiotherapie (zu dem totalen Rückenmark) produzier en 70% 5-Jahre Überlebensrate.

Medulloblastom = Kleinhirntumor des Kindesalters !!!

Medulloblastom

Andere ZNS Tumoren

� Lymphom• Entsteht aus

�Indifferente Histiozyten des Gehirns (Mikroglia)�Seltene Lymphozyten des Meninxes

• Hohes Inzidenz in Patienten mit AIDS

� Vaskuläre Tumoren• Seltene , nicht bösartige Tumoren• Entstehem aus Blutfefässe des Gehirnes und

Rückenmarkes • Hemangioblastom ist der häufigste vaskuläre

Tumor

PRIMARES CEREBRALES LYMPHOM

Systemische Lymphomen/Leukämien: sekundäre Lymphomen in der Leptomeningen !

Patienten im Spätstadium von AIDS häufig entwickeln primäre Lymphomen in der ZNS !! Sporadische cerebrale Lymphomen kommen (nicht mit HIV assoziiert) typisch in Erwachsenen vor. Typischerweise: periventrikulär ! und in ant. Hornen des lateralen Ventrikel. Mikroskopisch: fast immer grosszellige Lymphomen die typisch die Wände der Blutgefässen infiltrieren. Schlechte Prognose.

PRIMARES CEREBRALES LYMPHOM

� Zysten und Tumor-ähnliche Läsionen • wichtige

�Dermoid Zyst�Granular-zelliger Tumor �RathkeTasche Tumor

• nicht wichtige�Epidermoid Zyst�Kolloid Zyst�Enterogenische Zyst�Neurogliale Zyst�Plasma-zelligesGranulom�Nasal-gliale Heterotopie�Rathke cleft Zyst

Andere ZNS Tumoren

Kindesalter Tumoren vs Tumorsder Erwachsenen

� ZNS Tumor Histologie und Lokalization sind verschieden in Kinder und Erwachsenen

� 50% der Kindesalter ZNS Tumoren sind infratentorial

� Meduloblastom: häufigste ZNS !!!� Entität/Histologie in Kinder

� Häufigste solide Tumoren des Kindesalters

� 50% sind infratentorial� Häufige infratentoriale Tumoren:

• Cerebellares Astrozytom• Medulloblastom• Ependymom• Gehirnstamm Gliom• Atypischer Teratoid Tumor

Zelluläre Klassifikation der Gehirntumoren des Kindesalters

Zelluläre Klassifikation der Gehirntumoren des Kindesalters

Supratentoriale Tumoren der KinderKraniopharyngeomGerm cell (Keimzell)TumorDiencephalisches und hypothalamisches GliomLow grade AstrozytomGemischtes GliomAnaplastisches AstrozytomOligodendrogliomPNETMeningeom

Glioblastoma multiformeLow-grade oder anaplastischesEpendymomChoroid plexus TumorenPineal parenchymaleTumoren GangliogliomDesmoplastischesinfantiles GangliogliomDysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor

Histologische KlassifikationGehirntumoren im Kindesalter

� Die Histologie der Tumoren des Rückenmarkes im Kindesalter ist nicht verschieden von Tumoren des Gehirnes.

� Primär Rückenmarktumoren geben nur 1% bis 2% allen ZNS Tumoren des Kindesalter

� Ursache, Etiologie der ZNS Tumoren im Kindesalter bleibt unklar.

� American Academy of Pediatrics hat Kriterien für pediatrische Krebszentren in der Behandlung der Patienten bestimmt.

Histologische KlassifikationGehirntumoren im Kindesalter

Peripheral Neuroblastic Tumors

NeuroblastomaGanglioneuroblastomaGanglioneuroma

Past: Enigmatic Tumors, Unpredictable

Current: Biologically Heterogeneous TumorsMolecular Properties reflecting Clinical Behaviors

InvolutionSpontaneous RegressionMaturationProgression

Neural Crest Origin

International Neuroblastoma Pathology Committee

Committee Members

USA: Dehner, L.P.; Joshi, V.V.; Shimada, H. Italy: d’Amore, ESGFrance: Peuchmaur, MJapan: Hata, J.

Norway: Roald, B.Austria: Ambros, I.M.

Morphologic Classification ofMorphologic Classification ofMorphologic Classification ofMorphologic Classification ofPeripheral Neuroblastic TumorsPeripheral Neuroblastic TumorsPeripheral Neuroblastic TumorsPeripheral Neuroblastic Tumors

�Prognostically SignificantPrognostically SignificantPrognostically SignificantPrognostically Significant�Biologically RelevantBiologically RelevantBiologically RelevantBiologically Relevant

Neuroblastoma (Schwannian Stroma-Poor)

Undifferenzierter SubtypSchlecht differenzierter SubtypDifferenzierter Subtyp

pNTs, Maturation Sequence

Neuroblastoma(Schwannian stroma-poor)

Ganglioneuroblastoma,intermixed

(Schwannian stroma-rich)

Ganglioneuroma(Schwannian stroma-dominant)

Neuroblastom - n-myc

N-myc (2p24): Onkogen, Mitglied der myc Familie

(L-myc, N-myc, S-myc, B-myc) (Meichle et al, 1992)

helix-loop-helix Stuktur,

Heterodimerization mit max ( kurzes Lebensalter: myc, stabiler max)

Trankription Faktor

Aktivation des myc Onkogen in mehreren menschlichen und experimentellen Tumoren

Neuroblastom - n-myc

n-myc Aktivation: charakteristisch für neuroektodermale Tumoren

N-myc co-amplifizierte Genen: DDX1 ( in 400 kb )NAG ( neuroblastoma amplified gene)

Gen “ dosis“: zwei Allels im normalen Fall

pathologische Umstande: bis zu mehrere hunderte Kopien.

oder weniger als diese aber mehr als zwei Kopien des Gen

Duplikation, Polyploidization ( segmental chromosome gain)

n-myc Gen-Amplifikation - Schwab und Mitarbeiters:

THE LANCET Oncology, 4:472, 2003

Neuroblastom - n-myc Gen-Amplifikation

I n-myc normal, Säuglinge Stad. 1-3, 4s, >1 J. Stad. 1,2r

= Beobachtungs-Patienten

II n-myc normal, Säuglinge Stad. 1-3 + Sympt, >1 J.

Stad. 2nr,3

= Standardrisiko-Patienten

III n-myc amplifiziert und/oder Stadium 4 (jedes Alter)

= Hochrisiko-Patienten

NeuroblastomRisikogruppen

Neuroblastom

Danke für IhreAufmerksamkeit !!