Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Academiejaar 2008 - 2009
ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE
Sara VAN THUYNE
Promotor: Prof. dr. W. Parewijck
Scriptie voorgedragen in de 2de Proef in het kader van de opleiding tot
ARTS
Academiejaar 2008 - 2009
ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE
Sara VAN THUYNE
Promotor: Prof. dr. W. Parewijck
Scriptie voorgedragen in de 2de Proef in het kader van de opleiding tot
ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Sara Van Thuyne Prof. dr. W. Parewijck
Voorwoord
Dit werk betreft een literatuurstudie van twee jaar (eerste en tweede master) in het kader van
de Z-lijn in de opleiding geneeskunde. In de eerste master is er veel opzoekwerk verricht, een
voorlopig verslag geschreven en een poster gemaakt (zie bijlage 1). In de tweede master is dit
werk uiteindelijk geschreven.
Deze scriptie kan beschouwd worden als het einde van de theoretische jaren van de opleiding
geneeskunde. Ik wil daarom via deze weg mijn ouders bedanken omdat ze mij de kans
gegeven hebben deze opleiding te volgen en omdat ze in al die jaren mijn grootste steun en
supporters waren. Ook mijn vrienden Cleo, Mieke, Charlotte, Nele, Shanty, Wendy, Katrien,
Tino en Kevin wil ik bedanken voor de vele bemoedigende woorden, de jarenlange steun en
de eeuwige vriendschap.
Verder wil ik de Universiteit Gent en mijn promotor eventjes bedanken.
Veel plezier met het lezen van dit werk.
Sara Van Thuyne
Student Universiteit Gent
Inhoudstafel
1 ABSTRACT ................................................................................................................................................. 1
2 INLEIDING ................................................................................................................................................. 3
3 METHODOLOGIE .................................................................................................................................... 5
4 RESULTATEN ........................................................................................................................................... 6
4.1 VROEGGEBOORTE ..................................................................................................................................... 6
4.1.1 Definitie .......................................................................................................................................... 6
4.1.2 Cijfergegevens ................................................................................................................................ 6
4.1.3 Etiologie ......................................................................................................................................... 7
4.1.3.1 Risicofactoren .................................................................................................................................................... 7
4.1.3.2 Oorzaken ............................................................................................................................................................ 7
4.1.4 Gevolgen ......................................................................................................................................... 9
4.1.5 Diagnose ....................................................................................................................................... 10
4.1.6 Mechanisme .................................................................................................................................. 11
4.2 TOCOLYSE............................................................................................................................................... 17
4.2.1 Term .............................................................................................................................................. 17
4.2.2 Geschiedenis ................................................................................................................................. 17
4.2.3 Tocolytica ..................................................................................................................................... 18
4.2.3.1 β-mimetica ........................................................................................................................................................ 18
4.2.3.2 Stikstofoxidedonors ......................................................................................................................................... 19
4.2.3.3 Magnesiumsulfaat ............................................................................................................................................ 19
4.2.3.4 Calciumkanaalblokkers ................................................................................................................................... 20
4.2.3.5 Cyclo-oxygenase inhibitoren .......................................................................................................................... 20
4.2.3.6 Oxytocine-receptor antagonisten .................................................................................................................... 21
4.2.4 Toepassingen en effectiviteit ......................................................................................................... 26
4.2.4.1 Korte termijn .................................................................................................................................................... 26
4.2.4.2 Lange termijn ................................................................................................................................................... 27
4.2.4.3 pPROM ............................................................................................................................................................. 28
4.2.4.4 Andere toepassingen van tocolyse .................................................................................................................. 30
5 DISCUSSIE ............................................................................................................................................... 32
6 REFERENTIELIJST................................................................................................................................ 36
7 BIJLAGEN ................................................................................................................................................ 41
7.1 BIJLAGE 1: POSTER ................................................................................................................................. 41
7.2 BIJLAGE 2: TOESTEMMING FIGUUR ......................................................................................................... 42
Zin en onzin van de tocolyse Abstract
Sara Van Thuyne 2009 1
1 Abstract
INLEIDING: Prematuriteit wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een
zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. De prevalentie van vroeggeboorte bedraagt
ongeveer 7%. Vroeggeboorte heeft heel wat gevolgen, zowel op vlak van neonatale
morbiditeit en mortaliteit als maatschappelijke kost als de psychische impact op moeder en
kind. De incidentie van vroeggeboorte stijgt ondanks de vooruitgang in perinatale zorg en de
vele pogingen vroeggeboorte tegen te gaan. In één van die pogingen is tocolyse ontstaan.
Tocolyse is dus de toediening van weeënremmende middelen in de poging de
prematuriteitscijfers te doen dalen.
DOELSTELLING: Er is heel wat onduidelijkheid in de literatuur wat betreft de eventuele
voor- en nadelen van tocolyse. Vandaar deze literatuurstudie naar de zin en de onzin van de
tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te beantwoorden is: “Is tocolyse zinvol?”.
METHODOLOGIE: Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via
PubMed), PubMed Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De
zoekterm was “tocolysis” en er werd vooral gekeken naar reviews, studiegrootte, recentheid
en beschikbaarheid.
RESULTATEN: Er is nog heel wat onbegrip over het mechanisme en de pathofysiologie van
vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men beschouwen als een syndroom omdat er
verscheidene oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn (Romero et al., 2006). Tocolyse kan de
baarmoedercontracties inhiberen maar verandert niets aan de onderliggende oorzaak.
Hierdoor kan tocolyse beschouwd worden als een symptomatische behandeling van preterme
arbeid (Hackney and Caritis, 2007).
Er is geen duidelijkheid rond het gebruik en de effectiviteit van tocolyse en er is bovendien
geen duidelijk eerstelijns tocolyticum. De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine),
calciumantagonisten (nifedipine), cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocine-
receptor antagonisten (atosiban) en magnesiumsulfaat. Atosiban en nifedipine komen als de
meest geschikte naar voor. Ze zijn even effectief als β-mimetica en geven veel minder
bijwerkingen.
Zin en onzin van de tocolyse Abstract
Sara Van Thuyne 2009 2
De meeste studies in verband met tocolyse komen tot dezelfde besluiten: er kan geen
significant effect aangetoond worden op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit.
Wel konden de meeste studies een significante verlenging van de zwangerschap voor 24 tot
48 uur aantonen. De zin van tocolyse bestaat er dan in de zwangerschap 48 uur uit te stellen
zodat een volledige kuur van corticosteroïden toegediend kan worden om zo het foetaal
respiratoir distress syndroom te voorkomen en om in utero transfer van de foetus naar een
ziekenhuis met gespecialiseerde neonatale zorg toe te laten.
Tocolyse is ook zinvol in acute situaties zoals bij inversio uteri of externe versie. Tocolyse is
niet zinvol bij pPROM (voortijdig breken van de vliezen vóór 37 weken), bij infectie, vóór 24
weken of na 34 weken zwangerschap of als onderhoudsbehandeling.
DISCUSSIE: Er zijn verscheidene verklaringen mogelijk voor het feit dat er geen effect kon
aangetoond worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit: de meeste studies
kenmerken zich door een te kleine sample size, een beperkt of geen gebruik van
corticosteroïden en een ondervertegenwoordiging van de groep met extreme prematuriteit en
het is juist in die groep waar het grootste effect van tocolyse aangetoond zou kunnen worden
(Tan et al., 2006).
Dat de prematuriteitscijfers blijven stijgen ondanks tocolyse kan onder meer verklaard
worden doordat prematuriteit meer geregistreerd wordt (de grens van levensvatbaarheid is
ook opgeschoven) en door het feit dat indien men de zwangerschap kan verlengen van
bijvoorbeeld 28 weken naar 34 weken dit nog steeds preterm is ondanks een enorme
verbetering in neonatale outcomes. Er moet dus ook een onderscheid gemaakt worden tussen
populatieniveau en individueel niveau (Keirse, 2003). In het geval van extreme prematuriteit
geeft elke dag uitstel een verbetering van de foetale prognose. Tussen 23 weken en 26 weken
zwangerschapsduur geeft elke extra dag 3% meer overleving (Finnstrom et al., 1997).
In toekomstige studies moet meer aandacht gaan naar het mechanisme van vroeggeboorte, de
juiste diagnosestelling, outcomes en inclusiecriteria en voldoende grote sample sizes.
Als eindconclusie kunnen we stellen dat tocolyse niet zinvol is tenzij in acute situaties.
Zin en onzin van de tocolyse Inleiding
Sara Van Thuyne 2009 3
2 Inleiding
Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende vroeggeboorte te
voorkomen. Dit berust op het inhiberen van de baarmoedercontracties. Deze literatuurstudie
gaat over de zin en de onzin van tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te
beantwoorden is dus de vraag of tocolyse wel zinvol is.
Er is heel wat onduidelijkheid rond het nut van tocolyse ondanks de jarenlange ervaring.
Tocolyse is ontstaan in de jaren ’60 en de verwachtingen lagen heel hoog. De onderliggende
motivatie was dat indien de baarmoedercontracties zouden kunnen geïnhibeerd worden
vroeggeboorte zou kunnen tegengegaan worden. Men verwachtte dat dit een enorme impact
ging hebben. De gevolgen van vroeggeboorte of prematuriteit zijn namelijk van onmetelijk
belang. Prematuriteit is de voornaamste oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit.
Kinderen die prematuur geboren worden zijn onder andere gevoelig voor respiratoir distress
syndroom, necrotiserende enterocolitis, infecties, bronchopulmonaire dysplasie, open ductus
arteriosus, sepsis, apneu en retinopathie. De gevolgen op lange termijn zijn voornamelijk
ontwikkelingsstoornissen, blindheid en doofheid, chronische longziekten en
hersenverlamming. De overlevingskans van prematuur geboren kinderen stijgt door de betere
neonatale zorgen waardoor er meer kinderen zullen overleven met een belangrijke morbiditeit
op lange termijn.
Vroeggeboorte is bovendien niet enkel een medisch probleem maar ook een maatschappelijk
probleem. Intensieve neonatale zorg gaat gepaard met een hoge maatschappelijke kost en dan
zijn er ook nog de kosten op lange termijn, zowel medische als niet-medische (Petrou, 2005).
Ook de emotionele en psychische impact op de kersverse ouders mag niet onderschat worden.
Het kind wordt onmiddellijk na de geboorte bij de ouders weggenomen en moet soms voor
een lange periode in de couveuse verblijven. Er is bovendien altijd een kans op lange termijn
morbiditeit die niet altijd te voorspellen is. Die onzekerheid over de toekomst brengt veel
stress en zorgen met zich mee.
De incidentie van vroeggeboorte stijgt. Deze stijging is voornamelijk door een toename in het
aantal meerlingzwangerschappen door meer geassisteerde reproductie, de hogere leeftijd van
Zin en onzin van de tocolyse Inleiding
Sara Van Thuyne 2009 4
zwangere vrouwen en een toename van het aantal obstetrische interventies vroeg in de
zwangerschap. (Keirse, 2003)
De toename in iatrogene verlossingen is onder andere door een betere neonatale intensieve
zorg (NICU of Neonatal Intensive Care Unit). De beter uitgebouwde neonatale zorg zorgt
ervoor dat men kinderen steeds vroeger ter wereld kan brengen. Meer en meer kinderen op de
grens van de levensvatbaarheid overleven. Deze baby’s werden vroeger niet opgenomen in de
statistieken van vroeggeboorte. De laatste jaren is er dus een veel vroegere en betere
registratie van prematuriteit wat ook deels de toegenomen incidentie kan verklaren.
Omwille van de belangrijke gevolgen van vroeggeboorte is men al jarenlang op zoek naar een
middel om de incidentie van vroeggeboorte te doen dalen. Men had gehoopt dat doel met
tocolyse te bereiken.
Sindsdien is tocolyse niet meer weg te denken uit de klinische praktijk van de verloskundige.
Het gebruik is wereldwijd verspreid en sterk ingeburgerd. (Fox et al., 2008)
Er zijn een aantal tegenstrijdige opinies wat betreft de zin van tocolyse. De meeste artsen
geloven ofwel dat tocolyse een excellent middel is ofwel dat het nutteloos is, met enkele
artsen die een opinie ertussen hebben. Deze houding was vooral opmerkzaam tijdens de jaren
’80 wanneer Frankrijk zeer pro-tocolytisch was (46% van primigravidae kregen profylactisch
tocolytica). In contrast daarmee stond Finland, waar het therapeutische nihilisme zo groot
bleek dat ze zelfs geen tocolytica op de markt hadden. (Keirse, 2003)
Er is tot op de dag van vandaag absoluut geen consensus rond tocolyse.
Zin en onzin van de tocolyse Methodologie
Sara Van Thuyne 2009 5
3 Methodologie
Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via PubMed), PubMed
Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De gebruikte zoekterm
hierbij was "tocolysis" en de zoekstrategie werd in eerste instantie beperkt door te zoeken
naar reviews. Hierbij werden in Pubmed 274 resultaten gevonden. Alle abstracts werden
gelezen. Het grootste selectiecriterium was beschikbaarheid. Enkel Engelstalige artikels die
online te verkrijgen waren werden geraadpleegd, op enkele artikels na die niet online te
verkrijgen waren en die uit de medische bibliotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent
werden gehaald. Vervolgens werden alle artikels van 2007 en 2008 gescreend met een
voorkeur voor dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies. Er werd ook
gezocht in de referentielijsten van reeds gevonden artikels. Nadien werden recente artikels
bijgehouden (2008-2009) via de functie “MY NCBI” in PubMed. Hierbij werden ook
voornamelijk de reviews en gerandomiseerde placebogecontroleerde studies in beschouwing
genomen. Ook werd er rekening gehouden met het feit of de studies van Europese of
Amerikaanse oorsprong zijn.
Achtergrondinformatie werd gevonden via de zoekterm "preterm birth" via de eerder
vernoemde databanken, maar ook in verscheidene handboeken. Hiervoor werd gezocht in de
medische bibliotheek maar ook in de bibliotheek van de afdeling gynaecologie en
verloskunde. Ook de cursus verloskunde en het tijdschrift voor geneeskunde werden
geraadpleegd.
Cijfergegevens werden verkregen via de website van het Studiecentrum voor Perinatale
Epidemiologie in Vlaanderen.
Niet alle artikels die gelezen werden zijn opgenomen in de referentielijst. Er is heel wat
overlap tussen artikels en er zijn ontzettend veel artikels rond tocolyse. Het is onmogelijk om
naar elk artikel te refereren. Vandaar dat bij het refereren een selectie gemaakt is.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 6
4 Resultaten
4.1 Vroeggeboorte
4.1.1 Definitie
Uit de geschiedenis blijkt dat prematuriteit niet zo eenvoudig te definiëren is. Prematuriteit
wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37
weken. In 1950 werd prematuriteit gedefinieerd als een geboortegewicht van 2500 gram of
minder, wat nu de term dysmaturiteit krijgt.
Prematuriteit kan ook niet gelijk gesteld worden aan immaturiteit. Het is bijvoorbeeld zo dat
een baby van Afrikaanse afkomst geboren tussen de 33 weken en de 38 weken zwangerschap
een betere longrijping heeft dan een Europese baby van hetzelfde aantal
zwangerschapsweken. De perinatale mortaliteit per zwangerschapsleeftijd is lager bij het
zwarte ras. Dit geldt wel enkel bij preterm geboren baby’s. (Steer, 2006a)
Vroeggeboorte of preterme geboorte is een partus tussen de 24 à 26 weken en de 37 weken.
We spreken van mild preterm tussen de 32 en de 37 weken, zeer preterm onder de 32 weken
en extreem preterm onder de 28 weken.
4.1.2 Cijfergegevens
Voor Vlaanderen wordt gebruik gemaakt van de gegevens van het Studiecentrum voor
Perinatale Epidemiologie. De globale frequentie van vroeggeboorte bedroeg 7,1% in
Vlaanderen in 2007: 6,2% bij de eenling en 56,6% bij de meerling. In 2000 bedroeg deze ook
7,1%. In 1997 daarentegen bedroeg deze 6,4% en in 1991 slechts 5,3%.
Van 2000 tot 2007 is de incidentie van prematuriteit relatief gelijk gebleven.
Van 1997 tot 2007, over een periode van tien jaar dus, is de incidentie van prematuriteit
gestegen met 0,7% en de incidentie van dysmaturiteit zo goed als gelijk gebleven.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 7
Prematuriteit blijft dus een zeer belangrijk gegeven. De 7% preterme geboortes zijn
bovendien verantwoordelijk voor 75% van de totale perinatale sterfte.
De verdeling van de vroeggeboortes is zo dat de relatieve frequentie van vroeggeboorte
toeneemt met de duur van de zwangerschap. Onder de 32 weken is de relatieve frequentie
laag (<1%) en tussen de 32 weken en de 36 weken bedraagt de relatieve frequentie ongeveer
5%. Bij meerlingen is dit respectievelijk 11% en 45%. (Cammu et al., 2008)
4.1.3 Etiologie
4.1.3.1 Risicofactoren
Er zijn heel wat gekende en ongekende risicofactoren voor vroeggeboorte. Onder andere
infecties, roken, socio-economische status, etniciteit en oudere maternele leeftijd (Slattery
and Morrison, 2002; Wen et al., 2004). Wat etniciteit betreft zijn er meer vroeggeboortes bij
de zwarte bevolking in vergelijking met de blanke bevolking. (Steer, 2006a)
De voornaamste risicofactor is een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. Er is een
herhalingsrisico van 25 tot 30%. (Temmerman, 2009)
4.1.3.2 Oorzaken
Bij de gekende etiologische factoren hoort het overrekken van de baarmoeder, bijvoorbeeld
bij meerlingen, polyhydramnion en macrosomie. Ook maternele infecties, pre-eclampsie,
placenta praevia, congenitale afwijkingen van het kind, congenitale afwijkingen van de uterus
zoals uterus didelphys, bicornis en septus kunnen als oorzaak van vroeggeboorte aanzien
worden. (Temmerman, 2009; Slattery and Morrison, 2002; Wen et al., 2004)
Toch blijft in de meerderheid der gevallen de oorzaak onbekend.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 8
TABEL 1: Risicofactoren en oorzaken van spontane preterme arbeid
Lage socio-economische status
Beperkte prenatale zorg
Slechte voeding
Roken
Middelenmisbruik
Laag gewicht vóór de zwangerschap
Leeftijd ( <20 jaar en >35 jaar )
Seksuele activiteit
Zware fysieke arbeid
Voorgeschiedenis van vroeggeboorte
Zwarte ras
Trauma
Placenta praevia
Abruptio placentae
Polyhydramnion
Vaginale bloeding
Meerlingzwangerschap
Congenitale baarmoederafwijkingen
Leiomyoom
Infectie/kolonisatie (bacteriële vaginose)
Cervixinsufficiëntie
Anemie
Foetale afwijkingen
(Shellhaas and Lams, 1998; Heineman et al., 2007)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 9
4.1.4 Gevolgen
Prematuriteit is één van de voornaamste oorzaken van perinatale morbiditeit. Meer nog, het is
dé belangrijkste oorzaak van perinatale mortaliteit.
Vroeggeboorte is zoals eerder vermeld verantwoordelijk voor ongeveer 75% van de
neonatale sterftes en is geassocieerd met belangrijke neonatale morbiditeit zoals respiratoir
distress syndroom (RDS), hypoglycemie, hypothermie, hypotensie, de noodzaak tot
sondevoeding omwille van de onmogelijkheid om oraal voedsel op te nemen en
neurologische aandoeningen. Ook gaat vroeggeboorte gepaard met problemen op lange
termijn. Zowel fysisch, mentaal als ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen. (Slattery and
Morrison, 2002)
Enerzijds kan er een onderscheid gemaakt worden tussen de korte termijn gevolgen en de
lange termijn gevolgen van vroeggeboorte. Anderzijds kan een onderscheid gemaakt worden
tussen de zeer preterme bevallingen en de mild preterme. Bij de zeer preterme (vóór 32
weken) is er een zeer belangrijke lange termijn morbiditeit. Hierbij gaat het voornamelijk om
een neurologische handicap, blindheid, doofheid en een chronische respiratoire aandoening.
Bij de mild preterme (tussen de 32 en de 37 weken) is er een zeer goede overleving en veel
minder morbiditeit, maar in sommige gevallen is er toch een verlengde hospitalisatie door
acute complicaties zoals respiratoire distress, sepsis, hyperbilirubinemie, hypoglycemie,
kernicterus, convulsies, temperatuurinstabiliteit, apneu, bradycardie en malnutritie. (Mercer,
2007; Elliot et al, 2009)
Bij de mild preterme is er dus nog steeds een belangrijke morbiditeit wat gepaard gaat met
hogere kosten, meer psychische stress en meer rehospitalisatie in vergelijking met een kind
geboren à terme. (Elliot et al., 2009)
De mortaliteitscijfers zijn wel gedaald, maar de morbiditeitscijfers en de complicaties op
lange termijn niet. Juist omdat er meer premature baby’s zullen overleven, zal er meer
morbiditeit zijn op lange termijn. (Wen et al., 2004)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 10
TABEL 2: Gevolgen van vroeggeboorte
Respiratoir distress syndroom
Bronchopulmonaire dysplasie
Intraventriculaire bloeding
Sepsis
Persisterende ductus arteriosus
Necrotiserende enterocolitis
Hersenverlamming
Mentale retardatie
Ontwikkelingsstoornissen
Blindheid
Doofheid
Epilepsie
Retinopathie
(Anotayanonth et al., 2004; Di Renzo and Roura, 2006)
4.1.5 Diagnose
De diagnose van preterme arbeid is moeilijk. Vroeger werd de diagnose gesteld wanneer er
regelmatige, pijnlijke baarmoedercontracties optraden en er baarmoederhalsrijping (dilatatie
of verweking) was. Bijna de helft van de groep die men op deze manier selecteerde, beviel
echter à terme zonder enige medische tussenkomst. (Di Renzo and Roura, 2006)
Volgens Giles and Bisits (2007) bevalt tweederde van de vrouwen in preterme arbeid niet
binnen de 48 uur. Men kende en kent dus nog steeds een probleem van overdiagnose van
preterme arbeid. Dit probleem aanpakken is belangrijk. Er moet een onderscheid gemaakt
worden tussen vrouwen die echt in arbeid zijn en vrouwen die niet echt in arbeid zijn. Op die
manier kan de veiligheid van moeder en foetus bewaard worden, kunnen er tijdig interventies
genomen worden, is de nood voor hospitalisatie lager vermits enkel diegenen met een groot
risico voor vroeggeboorte opgenomen dienen te worden en kan er een efficiënter transport
gebeuren van vrouwen in echte preterme arbeid naar een hoger niveau van zorg. (Di Renzo
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 11
and Roura, 2006) Vandaar dat studies naar nieuwe diagnostische criteria nodig zijn. Uit de
huidige Evidence Based Medicine (EBM) blijkt dat de diagnose het best gesteld kan worden
via het meten van het foetaal fibronectine (fFN) en het meten van de baarmoederhalslengte
via vaginale echografie. (Gomez, 2005; Simhan and Caritis, 2007; Wen et al., 2004)
Volgens de Europese guidelines wordt de diagnose van spontane preterme arbeid op klinische
basis gesteld wanneer er contracties optreden en er veranderingen zijn aan de
baarmoederhals. De contracties moeten pijnlijk en voelbaar zijn, moeten langer dan 30
seconden duren en minstens 4 keer in 20 minuten. Een verandering van de baarmoederhals
kan zijn de verandering in positie, consistentie, lengte en/of verbreding van de
baarmoederhals. Vaginale echografie heeft de hoogste sensitiviteit voor de detectie van de
verkorting van de baarmoederhals en dus voor het risico op spontane vroeggeboorte.
Complementair het foetaal fibronectine testen kan een meerwaarde geven in de screening
naar vrouwen met een hoog risico voor vroeggeboorte. Het testen van het foetaal fibronectine
heeft een zeer goede negatieve predictieve waarde.
(Di Renzo and Roura, 2006)
4.1.6 Mechanisme
Ongeveer 50% van de vroeggeboortes is door spontane preterme arbeid, ongeveer 30% door
preterm voortijdig breken van de vliezen of pPROM (preterm Premature Rupture Of
Membranes) en de overige 20% zijn iatrogeen of kunstmatig. Iatrogene verlossingen
gebeuren omwille van maternele of foetale complicaties. (Hollier, 2005)
Volgens Steer (2006b) is éénderde van de verlossingen iatrogeen. De maternele indicaties
voor een iatrogene verlossing zijn onder andere een fulminante pre-eclampsie, diabetes
mellitus en arteriële pulmonaire hypertensie. Tot de foetale indicaties behoren onder andere
een ernstige intra-uteriene groeiretardatie en een onrustwekkende foetale hartslag. (Steer,
2006b)
In het handboek van Heineman et al. (2007) formuleert men dat de belangrijkste indicatie
voor kunstmatige vroeggeboorte foetale hypoxie ten gevolge van placentaire insufficiëntie
en/of abruptio placentae al dan niet samenhangend met hypertensieve aandoeningen is.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 12
Volgens het artikel van King (2004) is 50% van de vroeggeboortes het gevolg van een
pathologie van de foetus of de moeder, is 25% het gevolg van pPROM en is slechts de
overige 25% het gevolg van spontane preterme arbeid. Dit laatste komt ongeveer overeen met
1% van alle geboortes. Onder spontane preterme arbeid verstaat men arbeid op een
zwangerschapsduur van minder dan 34 weken waarbij de vliezen intact zijn, het gaat om een
ongecompliceerde zwangerschap zonder congenitale anomaliteiten of groeirestrictie, zonder
infectie of antepartum bloeding en waarbij de cervix niet meer dan 4 cm gedilateerd is. (King,
2004)
Het mechanisme van preterme arbeid blijft nog altijd een vraagteken. Er is een groot gebrek
aan kennis wat betreft de pathofysiologie van vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men als
een syndroom beschouwen omdat er verschillende oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn
zoals infectie, inflammatie, uitrekking van de baarmoeder, uteroplacentaire ischemie,
cervicale dysfunctie en hormonale of endocriene stoornis. (Romero et al., 2006)
Meestal kan er geen pathologische oorzaak gevonden worden en is preterme arbeid eigenlijk
net hetzelfde als arbeid à terme met als enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap
voorkomt. Preterme arbeid en arbeid à terme berusten fundamenteel op hetzelfde proces. De
gemeenschappelijke pathway bestaat uit een toegenomen uteriene contractiliteit,
baarmoederhalsrijping (dilatatie en verweking) en activatie van decidua en vliezen.
Het enige fundamentele verschil tussen terme en preterme arbeid is dat het eerste voortvloeit
uit een fysiologische activatie van de ‘normale’ pathway, terwijl het tweede het gevolg is van
pathologische processen die één of meerdere componenten van de ‘normale’ baringspathway
activeren. Preterme arbeid kan aldus beschouwd worden als een pathologische toestand met
multiple etiologieën. (Romero et al., 2006)
Simhan en Caritis (2007) omschrijven preterme arbeid echter als een fysiologisch heterogeen
syndroom.
Is vroeggeboorte nu een pathologisch proces of enkel een premature activatie van een
fysiologisch proces?
Er zijn verschillende onderliggende pathways voor preterme arbeid mogelijk. Vier van deze
pathways worden ondersteund door voldoende Evidence Based Medicine (EBM) om te
worden vernoemd. Een eerste pathway is via de uitrekking van het myometrium en de
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 13
vliezen, voornamelijk bij meerlingzwangerschappen. Een tweede pathway werkt via
mechanische factoren zoals abruptio placentae en cervixinsufficiëntie. Een derde pathway via
preterme foetale endocriene of hormonale activatie en een vierde pathway tenslotte via intra-
uteriene infectie of inflammatie. Deze pathways kunnen weken tot maanden aan de klinisch
tot uiting komende preterme contracties voorafgaan. Hoe deze pathways aanleiding geven tot
preterme arbeid is nog niet helemaal duidelijk. Bovendien ontstaat vroeggeboorte vaak via
een samenspel van deze pathways. Het begrip over de aard van de moleculaire cross-talk
tussen deze pathways staat nog in zijn kinderschoenen. (Simhan and Caritis, 2007)
Ook al lijkt de klinische presentatie van vrouwen met preterme arbeid homogeen, de eraan
voorafgaande bepalende factoren zijn waarschijnlijk sterk individueel verschillend.
Bepaalde klinische uitingen en risicofactoren predisponeren de maternele-foetale eenheid tot
vroeggeboorte op een pathwayspecifieke manier. Bijvoorbeeld vrouwen met meerlingen
hebben meer risico op vroeggeboorte, vermoedelijk door een pathologische uitrekking van de
baarmoeder. Een ander voorbeeld is dat vrouwen met preterme voortijdig gebroken vliezen of
vrouwen die in arbeid gaan op een zeer vroege zwangerschapsleeftijd (24 weken tot 28
weken) een groter risico hebben op een onderliggende intra-uteriene infectie. De juiste aard
van dergelijke predisposities is nog niet gekend op dit ogenblik. (Simhan and Caritis, 2007)
De etiologische heterogeniteit van preterme arbeid bemoeilijkt therapeutische benaderingen
om vroeggeboorte tegen te gaan.
Indien het mechanisme van preterme arbeid hetzelfde is als het mechanisme van terme arbeid
met het enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap voorkomt, dan moeten we dus
eerst het mechanisme van arbeid à terme begrijpen.
Een belangrijk punt is dat de bevalling bij de mens sterk verschilt van de bevalling bij een
dier. Diermodellen kunnen maar een tipje van de sluier oplichten van het volledige
mechanisme van het op gang komen van de arbeid. Om een volledig inzicht te krijgen in het
proces zouden onderzoekers zich dus volledig moeten focussen op zwangere vrouwen.
Hierbij botst men op ethische bezwaren. Een zwangere vrouw is niet zoals een andere
onderzoekspersoon, men dient zowel rekening te houden met de moeder als met de foetus. Er
zijn altijd twee levens bij betrokken.
De timing van geboorte bij muizen is sterk gelinkt aan de longrijping. Bij mensen
daarentegen is het eerder geassocieerd met de ontwikkeling van de placenta, meer specifiek
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 14
met de expressie van het gen voor het “corticotropine-releasing hormone” (CRH) en wordt
het moment van de bevalling dus voornamelijk bepaald door de moeder en niet door het kind.
Het “corticotropine-releasing hormone” stijgt exponentieel gedurende de zwangerschap met
een piek op het moment van de bevalling. Bij vrouwen in preterme arbeid is deze
exponentiële stijging veel sneller. Dit is echter niet zo bij elke preterme arbeid; in het geval
van een intra-uteriene infectie bijvoorbeeld is dit niet het geval. Een lage plasmawaarde van
CRH kan vroeggeboorte bijgevolg niet uitsluiten. Er zijn zowel bij de foetus als bij de
moeder CRH-receptoren. Binding van CRH op de CRH-receptoren zou dan de hele pathway
van de baring op gang brengen. CRH bij de foetus brengt ook de productie van cortisol op
gang wat belangrijk is voor de longrijping. Vervolgens krijgt men een toename in surfactant
en fosfolipiden die dan in het amnionvocht terechtkomen.
Een tweede element in het proces van de arbeid zijn de eiwitten die nodig zijn voor de
baarmoedercontracties. Actine moet omgezet worden van zijn globulaire naar zijn
filamenteuze vorm en myosine moet gefosforyleerd worden door het “myosine light-chain
kinase”. Calmoduline en een verhoogd intracellulair calcium activeren dit enzym. Na de
depolarisatie van myosine stijgt het intracellulair calcium doordat calcium van buiten naar
binnen stroomt via spanningsgevoelige calciumkanalen en doordat calcium vrijkomt uit het
sarcoplasmatisch reticulum. Het intracellulair calcium is nodig voor de interacties tussen
myosine en actine die de contracties op gang brengen.
De spanningsgevoelige calciumkanalen openen wanneer een activerend ligand, bijvoorbeeld
prostaglandine of oxytocine, de elektrochemische gradiënt over de celmembraan doet dalen.
Tijdens de zwangerschap groeit de uterus onder de invloed van oestrogenen wat de foetus
plaats geeft om te groeien. Maar deze groei stopt tegen het einde van de zwangerschap wat de
spanning op de baarmoederwand doet toenemen. Deze spanning geeft ook een signaal voor
de start van de arbeid. Vandaar dat bij tweelingen, macrosomie en polyhydramnion
vroeggeboorte vaker voorkomt. In de meeste gladde spiercellen geeft stretching aanleiding tot
contractie.
De productie van surfactanteiwitten, fosfolipiden en inflammatoire cytokines in het
amnionvocht doet het cyclo-oxygenase 2 (COX-2) toenemen wat op zijn beurt een stijging
van de prostaglandines geeft. Bovendien gaan het cortisol en het CRH ook toenemen in het
amnionvocht wat dan ook weer een toename geeft van achtereenvolgens het COX-2 en de
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 15
prostaglandines. Prostaglandines zorgen ervoor dat metalloproteasen vrijkomen wat de
vliezen doet verzwakken en waardoor de vliezen sneller breken.
Een volgende noodzakelijke factor in het proces van de normale bevalling is het rijpen van de
baarmoederhals. Dit ontstaat voornamelijk door een inflammatoir infiltraat in de
baarmoederhals waardoor metalloproteasen vrijkomen die collageen afbreken en zo de
structuur van de cervix doen veranderen. Tijdens dit proces komt het foetale fibronectine in
de vagina wat een diagnostisch belangrijke factor is voor een dreigende vroeggeboorte zoals
hoger vermeld.
Door de kennis die we tot hier toe hebben kan al heel wat verklaard worden.
Zo kan het effect van stress op vroeggeboorte bijvoorbeeld verklaard worden door een
stijging in cortisol (zowel materneel als foetaal) wat de placentaire CRP-expressie kan doen
toenemen. Ook de rol van infectie kan nu verklaard worden vermits een infectie ook
inflammatie geeft en via cytokines de prostaglandinesynthese en de contracties op gang kan
brengen. Abruptio placentae zou het myometrium rechtstreeks beïnvloeden via de vrijstelling
van thrombine dat contracties kan opwekken.
Bovendien speelt ook progesteron een belangrijke rol. Progesteron zorgt voor het behoud van
de relaxatie van de baarmoeder en dus het behoud van de zwangerschap.
(Smith, 2007)
De rol van infectie in vroeggeboorte mag niet onderschat worden. Vaak is er een subklinische
infectie aanwezig. Infectie zorgt zoals eerder gezegd voor een verhoging van de cytokines
wat op zijn beurt een verhoging van prostaglandines geeft en zo baarmoedercontracties en
dus preterme arbeid kan veroorzaken. Tocolyse kan dan de foetus in een geïnfecteerde
omgeving houden. Zelfs al wordt de foetus niet op een directe wijze geïnfecteerd, toch kan de
intra-uteriene blootstelling aan inflammatoire cytokines schadelijke gevolgen hebben voor de
foetus; een fenomeen gekend als het “Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom” (FIRS).
Cytokines zijn geassocieerd met onder andere hersenverlamming en bronchopulmonaire
dysplasie. (Hackney and Caritis, 2007)
Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom is de foetale vorm van het Systemisch
Inflammatoir Respons Syndroom (SIRS) bij volwassenen. Het wordt gekenmerkt door een
systemische inflammatie en een toename van cytokines. Voornamelijk het interleukine-6 (IL-
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 16
6) speelt hierbij een belangrijke rol. Interleukine-6 is een eiwit dat belangrijk is in de acute
fase reactie na weefselschade. Het is terug te vinden in de perifere circulatie en kan de
productie van acute fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) door de lever stimuleren.
Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom kan aanleiding geven tot preterme arbeid. De
foetus zou dus ook een rol spelen in het ontstaan van de arbeid door de secretie van
proinflammatoire cytokines die het signaal tot arbeid geven om zo de gevaarlijke intra-
uteriene omgeving te verlaten. Foetussen met FIRS hebben meer kans op respiratoir distress
syndroom (RDS), neonatale sepsis, pneumonie, bronchopulmonaire dysplasie,
intraventriculaire bloedingen, periventriculaire leukomalacie (PVL) en necrotiserende
enterocolitis. (Gotsch et al., 2007)
Er zijn al heel wat pogingen ondernomen om vroeggeboorte tegen te gaan, onder andere via
bedrust, cerclage, antibiotica, progestativa en immunomodulatoren. Op die manier is tocolyse
ook ontstaan.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 17
4.2 Tocolyse
4.2.1 Term
De term “tocolyse” is samengesteld door Mosler in 1964 op het “Symposium on Physiology
and Pathology of Uterine Contractility” uit de Griekse stammen “tocos” en “lysis”. Tocos is
letterlijk vertaald samentrekking en lysis betekent ontbinding of vernietiging.
Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende partus
prematurus te voorkomen. Het zijn geneesmiddelen die de baarmoedercontracties inhiberen.
Vermits preterme arbeid als een syndroom kan beschouwd worden (Romero et al., 2006), is
tocolyse een symptomatische behandeling. Het verandert niets aan de oorzaken van
prematuriteit. (Hackney and Caritis, 2007). Reeds in een artikel uit 1999 wordt gezegd dat de
natuur van tocolyse symptomatisch is en dat tocolyse noch een behandeling noch een
preventie is. Tocolytica stoppen enkel de contracties en deze zijn de laatste stap in een heel
proces van complexe biochemische en hormonale veranderingen. Om vroeggeboorte te
voorkomen zou men de initiële etiologie moeten aanpakken. Tocolytica behandelen dus enkel
het symptoom en niet de onderliggende pathologie. (Katz and Farmer, 1999)
4.2.2 Geschiedenis
De ontwikkeling van de tocolyse is in een stroomversnelling geraakt omwille van drie
redenen. Ten eerste door de interesse in perinatale mortaliteit na de tweede wereldoorlog.
Enerzijds door twijfel omtrent de evolutie in maternele mortaliteit en anderzijds doordat de
populatie van Europa opnieuw aangevuld moest worden. Een tweede reden was de
discrepantie die men zag tussen geboortegewicht en zwangerschapsduur. Twee baby’s met
hetzelfde gewicht maar de ene preterm en de andere à terme geboren kenden toch een groot
verschil in outcome. En een derde reden is de ontdekking van de tocografie wat een semi-
objectieve meting van de contractiliteit toeliet. (Keirse, 2003)
Bij de eerste pogingen tot tocolyse gebruikte men verscheidene hormonen en analgetica,
vervolgens kwam in 1955 relaxine als tocolyticum en later ethanol. Al deze middelen bleken
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 18
geen succes. In 1961 kwam de eerste publicatie waar de β-agonist isoxuprine gebruikt werd
om baarmoedercontracties te stoppen. Dit is het startschot geweest van een hele reeks
tocolytica. (Keirse, 2003)
4.2.3 Tocolytica
De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine), calciumantagonisten (nifedipine),
cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocine-receptor antagonisten (atosiban) en
magnesiumsulfaat.
Het eerste tocolyticum was ritodrine, ontstaan in 1980 en bovendien het enige product dat
goedgekeurd is door de FDA (Food and Drug Administration) voor tocolyse. De andere
producten worden off-label gebruikt. (Hackney and Caritis, 2007)
De meeste tocolytica zijn geregistreerd als antihypertensiva, wat logisch is doordat ze een
relaxerend effect uitoefenen op glad spierweefsel. Atosiban heeft wel een licentie in Europa
voor de behandeling van spontane preterme arbeid. (Di Renzo and Roura, 2006)
Hierna volgt een overzicht van de verscheidene tocolytica. (Simhan and Caritis, 2007; Di
Renzo and Roura, 2006; Anotayanonth et al., 2004; Crowther et al., 2002; Duckitt and
Thornton, 2002; King et al., 2003; King et al., 2005; Papatsonis et al., 2005)
4.2.3.1 β-mimetica
Synoniem: β-adrenerge receptoragonisten
Werkingsmechanisme: binden aan β-adrenerge receptoren op de myometriumcel waardoor
het intracellulair cAMP verhoogd wordt, wat op zijn beurt het proteïnekinase activeert dat
dan weer het myosine light-chain kinase inactiveert waardoor de contractiliteit van het
myometrium vermindert
Contra-indicaties: tachycardiegevoelige hartziekten, slecht gecontroleerde diabetes mellitus
Bijwerkingen foetus: tachycardie
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 19
Bijwerkingen moeder: tachycardie en hypotensie, tremor, hartkloppingen, kortademigheid,
pijn op de borst, hoofdpijn, nausea, hyperglycemie, hypokaliëmie en longoedeem.
Voornamelijk dit laatste is berucht omwille van het risico op maternele sterfte. Longoedeem
komt voornamelijk voor indien het β-mimeticum samen met een agressieve intraveneuze
hydratatie gegeven wordt.
Indien β-mimetica gegeven worden dient er een goede monitoring van de moeder te zijn.
Voorbeeld: ritodrine
4.2.3.2 Stikstofoxidedonors
Werkingsmechanisme: stikstofoxide is een vasodilatator die voor een relaxatie van de gladde
spiercellen zorgt. Het mechanisme werkt via een verhoging van het cGMP wat ook het
myosine light-chain kinase inactiveert.
Contra-indicaties: hypotensie, hoofdpijn, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld
aortainsufficiëntie)
Bijwerkingen foetus: /
Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie
Voorbeeld: nitroglycerine
4.2.3.3 Magnesiumsulfaat
Werkingsmechanisme: vermindert de intracellulaire concentratie van calcium via zowel
intracellulaire als extracellulaire mechanismen, het hyperpolariseert de plasmamembraan en
inhibeert het myosine light-chain kinase door de competitie met intracellulair calcium
Contra-indicaties: myasthenia gravis
Bijwerkingen foetus: perinatale sterfte? (tegenstrijdige resultaten)
Bijwerkingen moeder: flushing, diaforese (zweten), nausea, ademhalingsstilstand (bij hoge
dosissen), hartinfarct (bij nog hogere dosissen)
Voorbeeld: magnesiumsulfaat
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 20
4.2.3.4 Calciumkanaalblokkers
Werkingsmechanisme: calciumkanaalblokkers blokkeren de spanningsgevoelige
calciumkanalen waardoor geen calciumionen meer in de cel en uit het sarcoplasmatisch
reticulum kunnen stromen en bijgevolg de myosine light-chain kinase gemedieerde
fosforylatie van myosine niet zal kunnen doorgaan
Contra-indicaties: hypotensie, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld
aortainsufficiëntie)
Bijwerkingen foetus: ?, tegenstrijdige resultaten
Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie, hoofdpijn, nausea, stijging van
leverenzymen (aminotransferasen/transaminasen), enkele case reports met negatieve
bevindingen, tegenstrijdige resultaten
Bijwerkingen van magnesiumsulfaat en calciumkanaalblokkers indien samen toegediend:
symptomatische hypocalcemie, onderdrukking van het hartritme, de contractiliteit en de
linker ventrikel systolische druk en een neuromusculaire blokkage. Er zijn gevallen
beschreven van maternele sterfte. Calciumkanaalblokkers mogen bijgevolg nooit samen met
magnesiumsulfaat toegediend worden.
Pluspunt: kan oraal toegediend worden
Voorbeeld: nifedipine
4.2.3.5 Cyclo-oxygenase inhibitoren
Synoniemen: COX-inhibitoren of prostaglandinesynthase-inhibitoren
Werkingsmechanisme: cyclo-oxygenase zet arachidonzuur om in prostaglandine wat op zijn
beurt als een substraat dient voor weefselspecifieke enzymen en de producten van deze
enzymen zijn essentieel in het proces van de bevalling
Contra-indicaties: stollingsstoornissen, lever- of nierfalen, gastro-intestinale ulceratieve
ziekten (Crohn of colitis ulcerosa), astma (bij vrouwen met aspirine-overgevoeligheid)
Bijwerkingen foetus: preterme sluiting van ductus arteriosus (het risico is geassocieerd met
een gebruik van meer dan 48u), oligohydramnion (het risico is geassocieerd met een gebruik
van meer dan 48u), persisterende ductus arteriosus in de neonaat? (tegenstrijdige resultaten),
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 21
er zijn ook tegenstrijdige resultaten in verband met het eventueel meer voorkomen van
negatieve outcomes geassocieerd met vroeggeboorte zoals respiratoir distress syndroom,
necrotiserende enterocolitis en bronchopulmonaire dysplasie en een verhoogd risico op het
ontwikkelen van een periventriculaire leukomalacie (bij hoge dosissen)
Bijwerkingen moeder: nausea, gastro-oesofagale reflux, gastritis en emesis,
plaatjesdysfunctie (van weinig klinisch belang bij patiënten zonder onderliggende
stollingsstoornis)
Voorbeeld: indomethacine
4.2.3.6 Oxytocine-receptor antagonisten
Werkingsmechanisme: oxytocine zet fosfatidylinositol trifosfaat om in inositol trifosfaat wat
bindt op een eiwit in het sarcoplasmatisch reticulum wat voor een uitdrijving van calcium uit
het sarcoplasmatisch reticulum in de myometriumcel zorgt en zo aanleiding geeft tot
contracties. Door de oxytocine-receptor te blokkeren kan men dit tegengaan. Oxytocine-
receptor antagonisten gaan een competitie aan met oxytocine voor de binding op de
receptoren in myometrium en decidua.
Contra-indicaties: /
Bijwerkingen foetus: tegenstrijdige resultaten
Bijwerkingen moeder: hypersensitiviteit (voorbijgaande nausea), reacties ter hoogte van de
injectieplaats
Voorbeeld: atosiban
Om het werkingsmechanisme van tocolytica te verduidelijken is de volgende figuur uit “the
New England Journal of Medicine” opgenomen. (Figuur 1)
Tocolytica werken via één van de twee volgende pathways: via het genereren of wijzigen van
intracellulaire messengers of via het inhiberen van de synthese of werking van gekende
stimulantia. Via het inhiberen van activatoren of het activeren van inhibitoren dus. Tot die
eerste groep behoren de β-adrenerge receptor agonisten of β-mimetica, de
stikstofoxidedonoren, magnesiumsulfaat en de calciumkanaalblokkers. Tot de tweede groep
behoren de cyclo-oxygenase inhibitoren en de oxytocine-receptor antagonisten.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 22
Het werkingsmechanisme van tocolyse is nog niet helemaal begrepen, maar er zijn wel al
veel inspanningen geleverd.
FIGUUR 1: Werkingsmechanisme van de verschillende tocolytica (Simhan and Caritis,
2007)
Overgenomen met toestemming van de New England Journal of Medicine (NEJM): N. Engl. J. Med.,
2007, 357, 477-487. (zie bijlage 2)
Welk tocolyticum het meest geschikt is, is nog steeds een vraagteken. Er zijn enorm veel
studies die de verschillende tocolytica met elkaar vergelijken en toch is er nog heel wat
onduidelijkheid over.
De wijde waaier aan tocolytica is een teken dat we nog steeds geen ideaal tocolyticum ter
beschikking hebben.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 23
Er is consensus volgens de meest recente studies dat stikstofoxidedonoren en
magnesiumsulfaat het minst geschikt zijn voor tocolyse (Giles and Bisits, 2007; Tan et al.,
2006). Magnesiumsulfaat zou in vergelijking met placebo geen enkel voordeel bieden en zou
zelfs het risico op perinatale sterfte verhogen (Tsatsaris et al., 2004). Ondanks deze gegevens
is magnesiumsulfaat heel erg populair in de Verenigde Staten (Fox et al., 2008). De Europese
guidelines daarentegen raden het gebruik van magnesiumsulfaat als tocolyticum sterk af. Er
zijn ook enkele studies geweest waaruit bleek dat een lage dosis magnesiumsulfaat een
neuroprotectief effect op de foetus zou hebben, maar ook hier is heel wat onzekerheid rond.
De β-mimetica zijn de meest gebruikte tocolytica in Europa. Ze hebben het voordeel van de
jarenlange ervaring en de lage kostprijs. Echter uit alle studies blijkt dat β-mimetica de
meeste bijwerkingen voor de moeder geven. Het gebruik van β-mimetica wordt daarom ook
eerder afgeraden.
De cyclo-oxygenase inhibitoren blijken effectief te zijn, maar worden het best niet gegeven
vóór 32 weken zwangerschap wegens het risico op een in utero sluiting van de ductus
arteriosus of de ductus van Botalli. Bovendien zijn er rond cyclo-oxygenase inhibitoren ook
heel wat tegenstrijdige resultaten. Volgens Haas et al. (2009) is indomethacine echter wel het
beste tocolyticum om de bevalling 48 uur of 7 dagen uit te stellen, geeft het bovendien de
beste neonatale outcomes en het minst bijwerkingen. Enkel bij het uitstellen van de bevalling
tot 37 weken bleken calciumkanaalblokkers beter te zijn.
De twee producten die volgens de meerderheid van de studies het best in aanmerking komen
voor tocolyse zijn de oxytocine-receptor antagonist atosiban en de calciumkanaalblokker
nifedipine.
Uit een grote meta-analyse (12 gerandomiseerde gecontroleerde studies met een totaal van
1029 vrouwen) kwam nifedipine als beste tocolyticum naar voor met een betere verlenging
van de zwangerschap en minder neonatale morbiditeit (minder neonataal distress syndroom,
necrotiserende enterocolitis, intraventriculaire bloedingen en neonatale icterus). Maar deze
zeer positieve resultaten bleken voornamelijk uit één grote studie te komen (met 185
vrouwen) want de andere kleinere studies konden maar weinig significantie aantonen. (King
et al, 2003) De meta-analyse is dus gestuurd in positieve zin en moet kritisch bekeken
worden. (Mercer, 2007)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 24
Er is ook nog steeds geen placebogecontroleerde studie naar nifedipine gebeurd. Bovendien
is er een grote onzekerheid omtrent de veiligheid van het product. Er zijn nog te weinig
studies over nifedipine en de studies die reeds uitgevoerd zijn hebben een te kleine sample
size en zijn van slechte kwaliteit.
Toch komt nifedipine als beste tocolyticum naar voor in bijvoorbeeld de review van Simhan
and Caritis (2007). Ook volgens Tan et al. (2006) geeft nifedipine een betere neonatale
outcome en meer verlenging van de zwangerschap in vergelijking met andere tocolytica,
maar is er nog geen licentie voor en is er omwille van de bezorgdheid rond mogelijke foetale
en maternele bijwerkingen nog geen consensus over de dosis, de toedieningsweg en de
vrijstellingsformule. De bijwerkingen zouden voornamelijk cardiovasculair en pulmonair zijn
en meer voorkomen bij tweelingen. Nifedipine zou dus zeker niet gebruikt mogen worden bij
tweelingen. Voorlopig wordt het gebruik van nifedipine in het algemeen nog niet aangeraden
in de Europese guidelines. Er is een goede studie nodig waarbij nifedipine vergeleken wordt
met placebo en voorlopig wordt nifedipine het best enkel gebruikt in studieverband. (Di
Renzo and Roura, 2006)
De enige tocolytica die dus nog in aanmerking komen als meest geschikte zijn de oxytocine-
receptor antagonisten. De meeste studies brengen atosiban dan ook naar voor als het meest
geschikte tocolyticum. (Helmer, 2005; Di Renzo and Roura, 2006)
Er is heel wat controversie rond de Cochrane meta-analyse van de oxytocine-receptor
antagonisten. Daarin konden namelijk geen positieve resultaten van atosiban aangetoond
worden en er bleek zelfs een toename te zijn in de foeto-infantiele sterfte wanneer atosiban
gegeven werd vóór 28 weken zwangerschap. Deze meta-analyse zou echter heel wat
beperkingen hebben en er bleek onder andere in het algemeen een lagere zwangerschapsduur
te zijn in de atosiban-groep wat als een bias beschouwd moet worden. (Papatsonis et al.,
2005)
Het grootste voordeel van de oxytocine-receptor antagonisten zijn hun gunstig
bijwerkingsprofiel. Ze blijken ook minstens even effectief te zijn als de meer gebruikte β-
mimetica.
Uit de studie van Chandraharan and Arulkumaran (2005) in verband met acute tocolyse voor
het behandelen van foetale nood à terme (zie verder) komt atosiban ook als beste tocolyticum
naar voor.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 25
Er zijn reeds een aantal studies naar toekomstige tocolytica. Zo is er onder andere onderzoek
naar progesteron en de COX-2 selectieve inhibitoren in plaats van de klassieke COX-
inhibitoren die nu gebruikt worden. COX-2 selectieve inhibitoren zouden effectiever zijn en
minder bijwerkingen geven. Het is het cyclo-oxygenase 2 dat verantwoordelijk is voor de
productie van de prostaglandines die de preterme arbeid op gang brengen.
Als eindconclusie kunnen we stellen dat er geen duidelijk eerstelijns tocolyticum is. Er is
absoluut geen consensus.
Vermits er weinig consensus is moet men bij de keuze van het tocolyticum rekening houden
met het individu. De keuze zou gebaseerd moeten zijn op de maternele toestand, de mogelijke
bijwerkingen en de zwangerschapsduur. (Tan et al., 2006; Helmer, 2005)
Meerlingzwangerschappen moeten altijd als een aparte entiteit beschouwd worden. Zo is er
minder evidentie over de positieve effecten van corticosteroïden bij
meerlingzwangerschappen en zouden deze zelfs contracties kunnen induceren. Ook hebben
vrouwen met meerlingen meer kans op het ontwikkelen van hypervolemie waardoor ze meer
kans hebben op longoedeem als bijwerking van β-mimetica. Vandaar dat het eerste keuze
tocolyticum bij meerlingzwangerschappen atosiban is. (Helmer, 2005)
De populairste tocolytica op dit moment zijn de β-mimetica, de calciumkanaalblokkers en de
oxytocine-receptorantagonisten.
In het Universitair Ziekenhuis van Gent is de eerste keuze ritodrine en de tweede keuze
atosiban. Atosiban wordt gebruikt bij diabetes, meerlingzwangerschap, toxicose en in het
geval van cardiologische bijwerkingen onder ritodrine. Dit zijn ook de Europese richtlijnen.
(Di Renzo and Roura, 2006)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 26
4.2.4 Toepassingen en effectiviteit
4.2.4.1 Korte termijn
Tocolytica worden gebruikt om de zwangerschap te verlengen vermits ze de
baarmoedercontracties inhiberen. Dit kan de perinatale outcome verbeteren omwille van drie
redenen.
Ten eerste doordat de foetus langer in de baarmoeder blijft. Er is aangetoond dat tussen de 23
weken en de 32 weken elke week verlenging van de zwangerschap gepaard gaat met een
belangrijke verbetering in overleving. Tussen de 22 weken en de 28 weken zwangerschap
geeft elke dag uitstel van de bevalling 3% meer overleving. (Tan et al., 2006; Di Renzo and
Roura, 2006; Finnstrom et al., 1997)
Ten tweede doordat indien men de bevalling 48 uur kan uitstellen een volledige kuur van
corticosteroïden toegediend kunnen worden. Corticosteroïden zijn belangrijk voor de
longrijping van de foetus. Er is consensus en Evidence Based Medicine dat glucocorticoïden
effectief zijn en de neonatale outcomes verbeteren. Er is minder neonatale morbiditeit in
vergelijking met placebo. Dit effect is voornamelijk goed bestudeerd wat betreft het
respiratoir distress syndroom (RDS), maar ook andere aandoeningen zoals intraventriculaire
bloedingen en necrotiserende enterocolitis komen minder voor indien corticosteroïden
toegediend zijn. Mogelijks heeft het ook zijn effect op een persisterende ductus arteriosus en
op foetale pulmonaire vasculaire aandoeningen. (Katz and Farmer, 1999)
Een volledige kuur corticosteroïden vraagt 48 uur de tijd. Dit is de tijd die nodig is voor een
tweemalige toediening van 12 mg betamethasone intramusculair die telkens 24 uur inwerking
vereist. Dexamethasone in twee toedieningen met 12 uur tussen zou evenwel nog beter zijn.
(Di Renzo and Roura, 2006)
Een derde reden waarom tocolyse de neonatale morbiditeit en mortaliteit zou kunnen doen
dalen is doordat men met tocolyse tijd kan winnen om een intra-uteriene transfer (IUT) naar
een tertiair centrum met een neonatale intensieve zorgeenheid (Neonatal Intensive Care Unit
of NICU) toe te laten. De omschakeling van extra-uterien transport van het premature kind
naar intra-uterien transport is een zeer belangrijke evolutie geweest. (Anotayanonth et al.,
2004)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 27
Deze drie voordelen van tocolyse worden door elke studie bevestigd.
Ondanks de bewezen effecten van tocolyse op korte termijn (het uitstellen van de bevalling
met 48 uur) hebben de talrijke studies rond tocolyse geen effect kunnen aantonen op de
outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit. Uit alle studies blijkt dat er geen verbetering is
in neonatale morbiditeit en mortaliteit met tocolyse in vergelijking met placebo. Althans men
heeft geen verbetering kunnen aantonen. Het niet kunnen aantonen van een effect is niet
noodzakelijk hetzelfde als het ontbreken van een effect. (King, 2004)
De maximaal mogelijke reductie in perinatale mortaliteit die zou kunnen bereikt worden met
het “perfecte” tocolyticum is “slechts” 10%. Slechts 20% van de perinatale sterftes is
namelijk door spontane preterme arbeid en de helft daarvan is niet geschikt voor tocolyse.
(King, 2004) Bij de andere 80% gaat het om medisch ingrijpen omwille van pathologie van
foetus of moeder bijvoorbeeld. En de helft van de overige 20% die niet geschikt zijn voor
tocolyse dat is bijvoorbeeld omwille van pPROM op basis van een intra-uteriene infectie.
(Keirse, 2003)
De cirkel van de morbiditeit die gepaard gaat met spontane vroeggeboorte is natuurlijk veel
groter dan de cirkel van de mortaliteit en deze wordt dan nog eens omcirkeld door een nog
grotere persoonlijke en economische cirkel. Het gaat dus om veel meer dan enkel de
mortaliteitscijfers.
(King, 2004).
4.2.4.2 Lange termijn
Tocolyse is niet zinvol als onderhoudsbehandeling. Dit wordt door bijna elke studie bevestigd
ondanks het feit dat er geen consensus rond bestaat. (Sanchez-Ramos and Huddleston, 2003;
Di Renzo and Roura, 2006; Katz and Farmer, 1999)
Ondanks de vele studies in verband met een onderhoudsbehandeling met tocolyse bij
vrouwen die preterme arbeid doorgemaakt hebben, zijn er geen positieve resultaten aan te
tonen. Noch op het verlengen van de zwangerschap, noch op foetale outcomes. Eenmaal de
preterme contracties onder controle zijn en tocolyse 48 uur is toegediend om
bovenvernoemde redenen, dient tocolyse gestopt te worden. Tocolyse mag niet verder gezet
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 28
worden tot 38 of 40 weken zwangerschap bijvoorbeeld. Dit levert niets op en er is een hoge
kans op bijwerkingen. Er kan dan beter placebo toegediend worden.
Dit dient wel individueel bekeken te worden. Er is een groot verschil tussen een vrouw in
idiopatische preterme arbeid op 24 weken en een vrouw van 34 weken met preterme arbeid
op basis van een subklinische chorioamnionitis. In dit laatste geval is er geen discussie
mogelijk dat een onderhoudsbehandeling met tocolyse niet zinvol is. In het eerste geval zal er
meer twijfel over bestaan. (Thornton, 2005)
Er is ook consensus dat tocolyse niet zinvol is na 34 weken zwangerschap. (Tan et al, 2006;
Hauth, 2006)
4.2.4.3 pPROM
PROM of Premature Rupture Of Membranes is het voortijdig (of ontijdig) breken van de
vliezen. Het is het breken van de vliezen vóór de start van de arbeid. Indien dit vóór 37
weken optreedt, spreekt men van pPROM of preterm Premature Rupture Of Membranes.
Ongeveer éénderde van de vroeggeboortes is het gevolg van pPROM.
De waarde van tocolyse na pPROM blijft controversieel. Er zijn twee soorten tocolyse
mogelijk: profylactische (na pPROM, of er nu contracties zijn of niet) en therapeutische (bij
duidelijke contracties na pPROM). Bij beiden zijn er heel wat tegenstrijdige resultaten.
(Mercer, 2007)
Wel is tocolyse bij pPROM eventueel zinvol om een volledige kuur van corticosteroïden te
kunnen toedienen of intra-uterien transport te bevorderen. De voordelen en de nadelen
hiervan moeten afgewogen worden. Bij pPROM is er vaak een intra-uteriene infectie
aanwezig, in de meeste gevallen subklinisch. Het gaat hierbij voornamelijk om
chorioamnionitis. Wanneer men hierbij tocolyse zou toedienen dan houdt men het kind langer
in een infectieuze omgeving wat zorgt voor een verhoogde neonatale morbiditeit en
mortaliteit. Bovendien zal tocolyse niet werken wanneer er sprake is van een infectie. Men
kan dus stellen dat tocolyse bij pPROM niet zinvol is. (Mercer, 2007; Aagaard-Tillery et al.,
2005)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 29
Toch wordt tocolyse na pPROM toegepast door 75% van de obstetrici (Verenigde Staten).
Hierbij wordt voornamelijk magnesiumsulfaat gebruikt en tocolyse wordt hoofdzakelijk
toegepast voor een periode van maximum 48 uur (omwille van de longrijping zoals eerder
vermeld). Indomethacine wordt niet gebruikt in het kader van pPROM wegens het
theoretische gevaar dat het oligohydramnion-geïnduceerde complicaties zou kunnen
verergeren en tekenen en symptomen van een intra-uteriene infectie zou kunnen maskeren
door zijn anti-inflammatoire effecten. (Mercer, 2007)
De pathofysiologie van pPROM is voor een deel al uitgeklaard. Meestal is de onderliggende
oorzaak een chorioamnionitis. Hierdoor komen proinflammatoire cytokines vrij. Deze
veroorzaken een stijging van de prostaglandines wat op zijn beurt een activatie van
matrixmetalloproteasen geeft. Deze zorgen ervoor dat de vliezen zwakker worden en dus
makkelijker kunnen breken. (Aagaard-Tillery et al., 2005)
Prostaglandines geven ook aanleiding tot de preterme contracties (zie hoger).
De proinflammatoire cytokines geven naast een stijging van de prostaglandines een neonatale
systemische inflammatoire respons (zie hoger) wat aanleiding geeft tot neurologische
aandoeningen zoals periventriculaire leukomalacie, witte stof letsels en hersenverlamming.
Bij tocolyse na pPROM is het niet aangetoond dat tocolytica de zwangerschapsduur
verlengen en er is ook geen reductie in neonatale morbiditeit en mortaliteit, noch bij
profylactische, noch bij therapeutische tocolyse.
(Aagaard-Tillery et al., 2005)
Men kan dus stellen dat tocolyse na pPROM niet zinvol is, tenzij omwille van de acute
redenen.
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 30
4.2.4.4 Andere toepassingen van tocolyse
Het oorspronkelijke doel van tocolyse was om de gevolgen van vroeggeboorte te voorkomen.
Nu is de zin van tocolyse ook uitgebreid naar een urgentiebehandeling in antepartum,
intrapartum en postpartum.
Acute tocolyse kan gebruikt worden om de obstetrische en perinatale outcomes te verbeteren.
(Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008)
Antepartum:
Tocolyse wordt gebruikt bij externe versie (external cephalic version of ECV) sinds een jaar
of dertig. Vooraleer men de externe versie uitvoert wordt een tocolyticum toegediend. Het
gaat hierbij meestal om een β-mimeticum: terbutaline intraveneus of subcutaan of ritodrine
intraveneus.
Tocolyse bij externe versie is vooral zinvol bij een primigravida met een harde
baarmoederwand. Dit in tegenstelling tot een multigravida met een laxe baarmoederwand
waar tocolyse niet zinvol is omdat het geen meerwaarde biedt.
Ook vóór, tijdens en na foetale chirurgie kan tocolyse zinvol zijn. Foetale chirurgie en dus
fetoscopie kan nodig zijn bij het “twin-to-twin transfusiesyndroom” en voor corrigerende
procedures zoals de in-utero behandeling van sacrococcygeale teratoma’s en de correctie van
cardiale, urologische en neurale buis defecten. Deze procedure gaat gepaard met een
verhoogd risico op amniorrhexis, intra-uteriene infecties en preterme arbeid. Om
vroeggeboorte te vermijden is het toedienen van tocolyse hierbij dus zinvol.
De rol van een adjuvante tocolyse bij een urgentiecerclage is nog niet helemaal duidelijk. Er
is verder onderzoek voor nodig. Tocolyse bij electieve cerclage is alleszins niet zinvol.
Tocolyse kan ook zinvol zijn bij meerlingzwangerschappen om na de preterme geboorte van
het eerste kind, het (de) volgend(e) kind(eren) nog zo lang mogelijk in de baarmoeder te
houden.
(Chandraharan and Arulkumaran, 2005)
Zin en onzin van de tocolyse Resultaten
Sara Van Thuyne 2009 31
Intrapartum:
Tocolyse wordt intrapartum gebruikt voor de acute relaxatie van de baarmoeder bij onder
andere een uteriene hyperstimulatie (bijvoorbeeld na toediening van prostaglandines of
oxytocine), bij foetale nood of bij een urgente keizersnede. Het doel van tocolyse is om door
de relaxatie de uteroplacentaire circulatie te verbeteren en zo de foetale toestand te
optimaliseren. In die zin is tocolyse dus zeker zinvol.
(Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008)
Postpartum:
Acute tocolyse is obligaat bij een inversio uteri.
(Chandraharan and Arulkumaran, 2005)
Zin en onzin van de tocolyse Discussie
Sara Van Thuyne 2009 32
5 Discussie
Het uitstellen van de geboorte met 48 uur geeft bijna zeker enig neonataal voordeel. Er zijn
verschillende redenen waarom de beschikbare gerandomiseerde studies geen effect konden
aantonen op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit.
Ten eerste omdat er in de studies een onvoldoende of geen gebruik van corticosteroïden was.
Indien tocolyse gegeven wordt, zou dit altijd in combinatie met corticosteroïden moeten
gebeuren. In andere studies hadden de vrouwen de corticosteroïden al gehad voordat tocolyse
toegepast werd waardoor tocolyse minder zinvol is.
Een tweede reden is de ondervertegenwoordiging van vrouwen met een zeer korte
zwangerschapsduur. De meeste geïncludeerde personen hadden een langere
zwangerschapsduur waar er minder neonatale morbiditeit en mortaliteit voorkomt. Het is juist
in de groep van vrouwen met een kortere zwangerschapsduur waar een effect van tocolyse op
vlak van neonatale outcomes aangetoond zou kunnen worden. Dit is ook één van de
mogelijke verklaringen voor het feit dat tocolyse geen effect heeft op de prematuriteitscijfers.
Tocolyse kan de zwangerschap verlengen tot bijvoorbeeld 34 of 36 weken, wat een belangrijk
effect heeft op de neonatale outcomes, maar wat niets verandert aan de prematuriteitscijfers
op zich. Een bevalling op 36 weken is namelijk nog steeds preterm.
Een derde reden waarom studies geen verbetering in neonatale outcome hebben kunnen
aantonen is de te kleine sample size, de studies zijn te klein en hebben een te lage power om
de zeldzame negatieve neonatale outcomes te kunnen aantonen.
Een bijkomende reden voor het feit dat er geen effect aangetoond kon worden is omdat een
groot deel niet echt in arbeid is (overdiagnose) ofwel wel echt in arbeid is maar waarbij het
gevaarlijk is de foetus nog langer in de baarmoeder te houden. Tocolyse doet meer kwaad dan
goed in die situaties. (Smith, 2003)
In één van de grootste studies, de placebogecontroleerde “Canadian ritodrine trial” kon er
geen effect aangetoond worden van ritodrine op perinatale outcomes (The Canadian Preterm
Labor Investigators Group, 1992). Slechts 30% van de vrouwen met preterme arbeid was
minder dan 32 weken zwanger. Ook werden vrouwen met pPROM geïncludeerd. Bovendien
Zin en onzin van de tocolyse Discussie
Sara Van Thuyne 2009 33
was het geen vereiste corticosteroïden toe te dienen en alle vrouwen bevonden zich reeds in
een tertiair centrum waar een intensieve neonatale zorg aanwezig was. (Keirse, 2003)
Wanneer men dit in beschouwing neemt is het logisch dat er geen effect aangetoond kon
worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit. Ondanks deze bevindingen kunnen
er toch positieve conclusies uit de studie getrokken worden. Per negentig vrouwen was er
namelijk één geval van hersenverlamming minder en één geval van neonatale sterfte minder.
Dit is statistisch gezien niet significant maar klinisch heeft dit toch een zekere significantie.
Indien men deze bevindingen vanuit een andere hoek zou bekijken door te vragen hoeveel
keizersneden men zou willen doen om één geval van hersenverlamming plus één geval van
neonatale sterfte te voorkomen dan zou het antwoord waarschijnlijk meer dan negentig zijn.
(Keirse, 2003)
Er zijn ook nog heel wat andere tekortkomingen van de talrijke studies en meta-analyses rond
tocolyse. Zo zijn de studies zeer heterogeen, er worden onder andere verschillende definities
van preterme arbeid gebruikt. (Tan et al., 2006) Wat betreft dosissen en toedieningswijze is er
ook relatief weinig bekend. In veel studies worden onjuiste dosissen toegepast.
Verder is er vaak een belangrijke publicatiebias wat de resultaten van tocolytica in positieve
zin beïnvloedt. (Tan et al., 2006)
In toekomstige studies moet zeker meer aandacht gaan naar de juiste inclusiecriteria, een
voldoende grote sample size en de juiste outcomemetingen (Helmer, 2005).
Er zijn verscheidene tocolytica beschikbaar en ondanks het feit dat deze verschillen in
werkingsmechanisme, dosis, toedieningsweg, veiligheid en bijwerkingen voor moeder en
kind zijn ze toch niet effectief in het voorkomen van vroeggeboorte. De incidentie van
vroeggeboorte is in de loop der jaren niet gedaald ondanks het wijd verspreid gebruik van
tocolyse. Dit is omdat tocolyse niets verandert aan de onderliggende oorzaken van preterme
arbeid. Tocolytica geven enkel een symptoombehandeling waarbij het symptoom de
baarmoedercontracties zijn, zonder eigenlijk iets aan het verloop van de aandoening te
veranderen. Het onderliggend proces kan dus blijven doorgaan.
Zin en onzin van de tocolyse Discussie
Sara Van Thuyne 2009 34
Onze kennis over de identificatie en de behandeling van vrouwen met een hoog risico voor
preterme arbeid vertoont heel wat gebreken. Om studies naar nieuwe tocolytica en om het
correct gebruik van de nu beschikbare tocolytica te optimaliseren zou er een beter en
vollediger begrip van de aard en de pathofysiologie van vroeggeboorte moeten zijn. (Simhan
and Caritis, 2007)
Ook zouden er betere diagnostische methodes moeten zijn die ons in staat kunnen stellen het
onderscheid te maken tussen een dreigende en een echte preterme arbeid om overdiagnose
tegen te gaan.
De grootste aandacht zou echter moeten gaan naar de preventie van vroeggeboorte. Er zou
voornamelijk ingewerkt moeten worden op de risicofactoren van vroeggeboorte en men zou
moeten proberen de onderliggende etiologie aan te pakken.
De essentiële vraag van deze literatuurstudie was of tocolyse zinvol is of niet. Dit blijkt dus
niet het geval te zijn, tenzij in acute situaties. Op zich is deze vaststelling redelijk
revolutionair omdat tocolyse nog steeds wijd wordt toegepast.
Tocolyse heeft wel zin om de bevalling 48 uur uit te stellen tussen de 22 weken en de 34
weken om een volledige kuur van corticosteroïden toe te laten en een intra-uteriene transfer
van de foetus naar een neonatale intensieve zorgeenheid te bevorderen.
Tocolyse mag enkel toegediend worden vóór 32 à 34 weken, indien er geen infectie aanwezig
is, voor een beperkte duur van toediening en enkel indien het in combinatie is met
corticosteroïden. Een onderhoudsbehandeling nadat de contracties gestopt zijn is absoluut
niet zinvol.
Tocolyse heeft wel zin in acute situaties als hulp bij onder andere een keizersnede en een
externe versie en is obligaat bij een inversio uteri.
Indien het foetaal fibronectine negatief is en de baarmoederhalslengte groter is dan 2,5 cm (te
meten via vaginale echografie), dan hoeft er geen tocolyse gegeven te worden. (Di Renzo and
Roura, 2006)
Zin en onzin van de tocolyse Discussie
Sara Van Thuyne 2009 35
Of tocolyse al dan niet toegepast moet worden, moet individueel bekeken worden.
Voor de keuze van het tocolyticum moet men rekening houden met de maternele
bijwerkingen. Er worden dus beter geen β-mimetica gegeven omwille van de meeste
bijwerkingen. Voornamelijk longoedeem is hierbij een beruchte bijwerking. De voorkeur gaat
naar atosiban of nifedipine. Deze zijn even efficiënt en geven minder bijwerkingen. Er is
bijgevolg geen enkele reden om β-mimetica verder te gebruiken, tenzij omwille van de
kostprijs. Dit is niet zo evident wegens de jarenlange ervaring met β-mimetica. Ritodrine is
namelijk nog steeds het meest gebruikte tocolyticum in Europa (Di Renzo and Roura, 2006).
De kennis over de pathway die aanleiding geeft tot arbeid à terme is nog niet volledig. Er zijn
nog heel wat vraagtekens die ingevuld moeten worden. Een beter begrip is nodig om zo het
proces van vroeggeboorte beter te kunnen begrijpen.
Het doel is om te kunnen voorspellen welke zwangerschappen een risico voor vroeggeboorte
met zich meebrengen en welke niet. Vervolgens dienen de juiste interventies genomen te
worden. Het uiteindelijke doel is om de incidentie van hersenverlamming en cognitieve
dysfunctie geassocieerd met vroeggeboorte te kunnen doen dalen. (Smith, 2007)
Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst
Sara Van Thuyne 2009 36
6 Referentielijst
AAGAARD-TILLERY K.M., NUTHALAPATY F.S., RAMSEY P.S., RAMIN K.D. :
Preterm premature rupture of membranes: perspectives surrounding controversies in
management. Am. J. Perinatol. 2005, 22, 287-297.
ANOTAYANONTH S., SUBHEDAR N.V., GARNER P., NEILSON J.P., HARIGOPAL S. :
Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2004, Issue 4,
CD004352.
CAMMU H., MARTENS G., DE COEN K., DEFOORT P. : Perinatale Activiteiten in
Vlaanderen 2007. Jaarverslag SPE, Brussel, 2008.
CHANDRAHARAN E., ARUKUMARAN S. : Acute tocolysis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.
2005, 17, 151-156.
CROWTHER C.A., HILLER J.E., DOYLE L.W. : Magnesium sulphate for preventing
preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 4,
CD001060.
DE HEUS R., MULDER E.J., DERKS J.B., VISSER G.H. : Acute tocolysis for uterine
activity reduction in term labor: a review. Obstet. Gynecol. Surv., 2008, 63, 383-388.
DI RENZO G.C., ROURA L.C. : Guidelines for the management of spontaneous preterm
labor. J. Perinat. Med., 2006, 34, 359-366.
DUCKITT K., THORNTON S. : Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour.
Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 3, CD002860.
Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst
Sara Van Thuyne 2009 37
ELLIOTT J.P., ISTWAN N.B., RHEA D.J., DESCH C.N., STANZIANO G.J. : The impact
of acute tocolysis on neonatal outcome in women hospitalized with preterm labor at 32 to 34
weeks' gestation. Am. J. Perinatol., 2009, 26, 123-128.
FINNSTROM O., CLAUSSON P.O., SEDIN G., SERENIUS F, SVENNINGSEN N.,
THIRINGER K., TUNELL R., WENNERGREN M., WESSTROM G. : The Swedish
national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence,
mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Paediatr., 1997, 86, 503-
511.
FOX N.S., GELBER S.E., KALISH R.B., CHASEN S.T. : Contemporary practice patterns
and beliefs regarding tocolysis among U.S. maternal-fetal medicine specialists. Obstet.
Gynecol., 2008, 112, 42-47.
GILES W., BISITS A. : Preterm labour. The present and future of tocolysis. Best Pract. Res.
Clin. Obstet. Gynaecol., 2007, 21, 857-868.
GOMEZ R., ROMERO R., MEDINA L., NIEN J.K., CHAIWORAPONGSA T.,
CARSTENS M., GONZALEZ R., ESPINOZA J., IAMS J.D., EDWIN S., ROJAS I. :
Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic
cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am. J.
Obstet. Gynecol., 2005, 192, 350-359.
GOTSCH F., ROMERO R., KUSANOVIC J.P., MAZAKI-TOVI S., PINELES B.L., EREZ
O., ESPINOZA J., HASSAN S.S. : The fetal inflammatory response syndrome. Clin. Obstet.
Gynecol., 2007, 50, 625-683.
HAAS D.M., IMPERIALE T.F., KIRKPATRICK P.R., KLEIN R.W., ZOLLINGER T.W.,
GOLICHOWSKI A.M. : Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet.
Gynecol., 2009, 113, 585-94.
Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst
Sara Van Thuyne 2009 38
HACKNEY D.N., CARITIS S.N. : Does tocolysis work? Contemporary OB/GYN, 2007, 52,
42-44, 47-49.
HAUTH J.C. : Spontaneous preterm labor and premature rupture of membranes at late
preterm gestations: to deliver or not to deliver. Semin. Perinatol., 2006, 30, 98-102.
HEINEMAN M.J., EVERS J.L.H., MASSUGER L.F.A.G., STEEGERS E.A.P. :
Vroeggeboorte. In : Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. Elsevier,
Maarssen, 2007, 378-384.
HELMER H. : Frequently asked questions on tocolytics. BJOG, 2005, 112, 94-96.
HOLLIER L.M. : Preventing preterm birth: what works, what doesn't. Obstet. Gynecol.
Surv., 2005, 60, 124-131.
KATZ V.L., FARMER R.M. : Controversies in tocolytic therapy. Clin. Obstet. Gynecol.,
1999, 42, 802-819.
KEIRSE M.J.N.C. : The history of tocolysis. BJOG, 2003, 110, 94-97.
KING J.F. : Tocolysis and preterm labour. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2004, 16, 459-463.
KING J., FLENADY V., COLE S., THORNTON S. : Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for
treating preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 2, CD001992.
KING J.F., FLENADY V.J., PAPATSONIS D.N., DEKKER G.A., CARBONNE B. :
Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2003,
Issue 1, CD002255.
MERCER B.M. : Is there a role for tocolytic therapy during conservative management of
preterm premature rupture of the membranes? Clin. Obstet. Gynecol., 2007, 50, 487-496.
Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst
Sara Van Thuyne 2009 39
PAPATSONIS D., FLENADY V., COLE S., LILEY H. : Oxytocin receptor antagonists for
inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 3, CD004452.
PETROU S. : The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life.
BJOG., 2005, 112, 10-15.
ROMERO R., ESPINOZA J., KUSANOVIC J.P., GOTSCH F., HASSAN S., EREZ O.,
CHAIWORAPONGSA T., MAZOR M. : The preterm parturition syndrome. BJOG, 2006,
113, 17-42.
SANCHEZ-RAMOS L., HUDDLESTON J.F. : The therapeutic value of maintenance
tocolysis: an overview of the evidence. Clin. Perinatol., 2003, 30, 841-854.
SHELLHAAS C.S., LAMS J.D. : Ambulatory management of preterm labor. Clin. Obstet.
Gynecol., 1998, 41, 491-502.
SIMHAN H.N., CARITIS S.N. : Prevention of preterm delivery. N. Engl. J. Med., 2007, 357,
477-487.
SLATTERY M.M., MORRISON J.J. : Preterm delivery. Lancet, 2002, 360, 1489-1497.
SMITH G.N. : What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG, 2003, 110, 103-106.
SMITH R. : Parturition. N. Eng. J. Med., 2007, 356, 271-283.
STEER P.J. : Prematurity or immaturity? BJOG, 2006a, 113, 136-138
STEER P.J. : The epidemiology of preterm labour-why have advances not equated to reduced
incidence? BJOG, 2006b, 113, 1-3.
Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst
Sara Van Thuyne 2009 40
TAN T.C., DEVENDRA K., TAN L.K., TAN H.K. : Tocolytic treatment for the management
of preterm labour: a systematic review. Singapore Med. J., 2006, 47, 361-366.
TEMMERMAN M. : Abnormale duur van de zwangerschap. In : Syllabus verloskunde deel
II: pathologie. Academia Press, Gent, 2009, 1-2.
THE CANADIAN PRETERM LABOR INVESTIGATORS GROUP : Treatment of preterm
labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N. Eng. J. Med., 1992, 327, 308-312.
THORNTON J.G. : Maintenance tocolysis. BJOG, 2005, 112, 118-121.
TSATSARIS V., CABROL D., CARBONNE B. : Pharmacokinetics of tocolytic agents. Clin.
Pharmacokinet. 2004, 43, 833-844.
WEN S.W., SMITH G., YANG Q., WALKER M. : Epidemiology of preterm birth and
neonatal outcome. Semin. Fetal. Neonatal. Med., 2004, 9, 429-435.
Zin en onzin van de tocolyse Bijlagen
Sara Van Thuyne 2009 41
7 Bijlagen
7.1 Bijlage 1: Poster
Zin en onzin van de tocolyse Bijlagen
Sara Van Thuyne 2009 42
7.2 Bijlage 2: Toestemming figuur
Zin en onzin van de tocolyse Bijlagen
Sara Van Thuyne 2009 43
Zin en onzin van de tocolyse Bijlagen
Sara Van Thuyne 2009 44