Zakażenia HCV w Polsce - Prometeuszeprometeusze.pl/galeria/popularnonaukowe/Flisiak...Warszawa, 11 październik 2012 Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu

Warszawa, 11 październik 2012

Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Zakażenia HCV w Polsce skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii

Zakażenia HBV i HCV w Polsce nowe zachorowania rocznie, w latach 1997-2011

wg. EPIMELD (PZH)

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

HCV HBV

http://www.pzh.gov.pl

wszyscy zbadani anty-HCV 26 057

anty-HCV (+) 496

1,9%

Występowanie anty-HCV HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby

Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217

730 000 anty-HCV (+)

31% HCV RNA (+)

230 000

Polska Grupa Ekspertów HCV (2010)

Występowanie zakażenia HCV wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej nie realizujących programów

terapii wirusowych zapaleń wątroby

1,94 2,00

1,26

3,28

0,98

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

Entire population MultispecialisticHospitals

Military HealthCare

Specialistic out-patients

GP out-patients

anty-HCV(+)

31,226,0

42,9

65,7

37,5

0

20

40

60

80

Entire population MultispecialisticHospitals

Military HealthCare

Specialistic out-patients

GP out-patients

HCV RNA (+) wśród anty-HCV(+)


Czynniki ryzyka obecności anty-HCV analiza wieloczynnikowa


Wystepowanie anty-HCV w polskich badaniach epidemiologicznych

n=2 561

n=143

n=1 069

n=26 057

anty-HCV(+), %

n=4 824

Genotypy HCV w Polsce (n=12 324)

G1

G2

G3

G4

G6 80

13 5 2

mieszane

Panasiuk A i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012

Genotypy HCV w populacji polskiej w latach 2003-2012

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

rok2003-04 2005-2006 2007-2008 2009-2010 2011-2012

G1 G3 G4 %

Łapiński TW i wsp. Konferencja PTH, Białystok, 2012

Ge D i wsp. Nature 2009; 461: 399

Miejsce polimorficzne (SNP) - rs12979860 (IL28B) „Duke” wpływ genotypów CC, CT lub TT na skuteczność leczenia (SVR)

Ośrodek* Ogółem CC (%) CT (%) TT (%)

Bydgoszcz 293 78 (26,6%) 166 (56,7%) 49 (16,7%)

Kraków 260 78 (30%) 122 (46,9%) 60 (23,1%)

Białystok 165 49 (29,7%) 83 (50,3%) 33 (20%)

Łódź 140 54 (38,6%) 69 (49,3%) 17 (12,1%)

Szczecin 157 50 (31,8%) 85 (54,2%) 22 (14%)

Razem: 1015 309 (30%) 525 (52%) 181 (18%)

Genotypy „Duke” (rs12979860) u polskich pacjentów

Halota W. i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012

~70%

20-30%

2-4% / rok

niewydolność wątroby (2-5% / rok)

Następstwa zakażenia HCV

Marskość i rak pierwotny wątroby narastający trend w USA

Davis GL, Alter MJ, i wsp. Gastroenterology 2010

Kohortowy model historii naturalnej zakażenia HCV

Śmiertelność z powodu HCV przekroczyła częstość śmiertelności zależnej od zakażenia HIV w USA

Ly KN, Xing J, Klevens M, Jiles RB, Ward JW, Holberg SD. The Growing Burden of Mortality from Viral Hepatitis in the United States. Presented at IDSA 2011

Koszty leczenia 4000 zakażonych HCV 100 mln PLN w Polsce

Koszty leczenia 5000 zakażonych HIV 250 mln PLN w Polsce

21 863 treated with PegIFNa/RBV from Veterans Affairs Clinical Case Registry (USA) Mean follow-up: 3.7 years Deaths: All=1535, G1=1119, G2=220, G3=196

Backus L et al. AASLD 2010, 213

[%]

P<0,0001 P<0,0001

P<0,0001

Wpływ skutecznego leczenia zakażenia HCV (PegIFNα2/RBV) na śmiertelność

Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C)

[%]

Lok A et al. AASLD 2010, 214

ns

ns

Wpływ leczenia PegIFNα2+RBV na ryzyko rozwoju HCC (przedłużenie badania HALT-C)

ns

ns

ns

[%]

Lok A et al. AASLD 2010, 214

[%]

P=0,26 P=0,01

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

IFN: interferon; RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon DAA: direct-acting antiviral SVR: sustained virologic response

100

80

60

40

20

0

SVR

(%)

1990 2000 2010 2020

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych

Prezentator

Notatki do prezentacji

The HCV treatment paradigm has evolved over the last two decades As new treatments have become available, old regimens have generally become obsolete, with Peg-IFN replacing IFN and Peg-IFN/RBV combinations replacing monotherapy Changes in clinical practice have provided improved chances of success Higher SVR rates in all HCV-infected patients Shorter duration of therapy Opportunities for therapy individualization The introduction of DAAs provides further opportunities for improving treatment outcome and moving the treatment paradigm forward

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;


100

80

60

40

20

0

SVR

(%)

1990 2000 2010 2020

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

59–75%

DAA +

Peg-IFN +

RBV5–8


Prezentator



Poprawa skuteczności leczenia (SVR) u chorych uprzednio nie leczonych

T12PR

659/903

PR48

158/361

72-75

Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957 Poordad F, et al. NEJM, 364: 1191-1206.

BOC44/PR48 lub BOC RGT

475/734

PR48

137/363

SVR

[%]

TELAPREWIR (ADVANCE & ILLUMINATE)

BOCEPREWIR (SPRINT-2)

SVR

[%] ∆: 28-31% ∆: 27-28%

wzrost o 75%

21

5966

0

20

40

60

80

100

48 P/R BOC RGT BOC/PR48

SVR

[%]

Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Boceprewir + PR)

Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206. Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.

p < 0,0001

p <0,0001

wzrost 3 x

*p<0.001 vs Pbo/PR48

Nawrót po poprzednim leczeniu PegIFN/RBV

Brak odpowiedzi na poprzednie leczenie PegIFN/RBV

* *

SVR

(%)

n/N=

T12/ PR48

50/121

LI T12/ PR48

51/123

T12/ PR48

121/145

Pbo/ PR48

16/68

LI T12/ PR48

124/141

* *

Pbo/ PR48

6/64

Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.

3,7 x

4,6 x

Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim niepowodzeniem leczenia (Telaprewir + PR)

Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.

62 62

33

25

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

F3/F4 czarni

SV

R %

16 26

45 73

7 28

24 73

T12 PR

PR

Poprawa skuteczności leczenia u chorych z zaawansowanym włóknieniem i czarnoskórych (Telaprewir)

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w leczeniu chorych z genotypem CT i TT „Duke”

SVR

(%)

PR48

50/64 n/N=

CC TT

BOC44/ PR48

44/55

CT

BOC RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/ PR48

82/115

BOC RGT

67/103

PR48

10/37

BOC44/ PR48

26/44

BOC RGT

23/42

78 82 80

28

65 71

27

55 59

0

20

40

60

80

100

Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SPRINT-2

wzrost o >2 x

Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia) leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.

Zakażenia 2011, 6


1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14; 9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012


100

80

60

40

20

0

SVR

(%)

1990 2000 2010 2020

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

59–75%

DAA +

Peg-IFN +

RBV5–8

DAA +

DAA

lub

DAA +

RBV

9-10

90–100%

Prezentator



Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV

DAA HTA Cel: białka wirusowe Cel: białka człowieka niezbędne

do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immuno-

modulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir

(TMC435) BI 201335 GS-9256 GS-9451

Sofosbuvir (GS-7977) RG7128

BI 207127 VX-222

Daclatasvir (BMS-790052) ACH-2928 GS-5885

Alisporivir SCY635

PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR)

Note: List is not exhaustive DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8:103–112

Simeprevir (TMC435) + PegIFNα2a + RBV faza 2b (PILLAR study)

cEVR, complete early virologic response; ITT, intent-to-treat; Pbo, placebo; P/R, peginterferon α-2a + ribavirin; RVR, rapid virologic response; W, weeks Fried MW et al. AASLD 2011

Viro

logi

c re

spon

se (%

)

EOT HCV RNA <25 IU/mL undetectable: week 4 (RVR) week 12 (cEVR)

TMC435 75 mg 12W P/R (n=78)

TMC435 75 mg 24W P/R (n=75)

TMC435 150 mg 12W P/R (n=77)

TMC435 150 mg 24W P/R (n=79)

Pbo/P/R (n=77)

SVR

Flisiak R et al. Hepatology 2009; 49: 1460-8.

PegIFNα2a +/- RBV +/- Alisporivir (ALV) faza 2a i 2b, genotyp 1 HCV

55%

76%69%

53%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

PegIFNa2a/RBV48 tyg.39/73

ALVPegIFNa2a/RBV

48 tyg54/72

ALVPegIFNa2a/RBV

RGT49/71

ALVPegIFNa2a/RBV

24 tyg.34/72

SVR

PegIFNα2a + RBV +/- ALV

PR+ALV 24 wks.

PegIFNα2a +/- ALV

PegIFNa2a + ALV

ALV PegIFNa2a

Peg

Peg+ALV

PR 48 wks.

Trójlekowa terapia z ALV skraca czas leczenia o połowę

Flisiak R et al. EASL, Berlin 2011, #190

Skuteczność PegIFNα2a jest podwojona przez dodanie ALV nawet bez RBV.

48 tyg.leczenie trójlekowe z ALV poprawia znacząco skuteczność

PR+ALV 48 wks.

PR+ALV RGT

Daclatasvir + Sofosbuwir Blisko 100% skuteczność i pangenetyczność

Faza 2a, dotychczas nie leczeni, Genotypy 1, 2 i 3

Sulkowski M et al. EASL 2012: 1422 (19 Apr 2012)

mITT analysis, bars not reaching 100% after Week 4 reflect missing valuesa 1 patient required addition of peg-alfa/RBV (treatment intensification), 1 patient with relapse at posttreatment Week 4b 2 patients lost to follow-up (following Week 12 and 24 visits)PT, posttreatment

0

20

40

60

80

10093

Week 24(EOT)

Pa

tie

nts

Ach

iev

ing

En

dp

oin

t (%

)

Week 2 Week 4 PT Wk 4N =

9331

81

29

100100

79 88 87

Week 1216 14 14 16 14 14 16 14 1416 14 1416 14 14

29

86 86

88

100

64

9388

Hatched: < LLOQand detectable

Group B

Group D

Group F

Solid: < LOD

100 10094 86 88a 86b

93

% < LLOQSVR4

86 88 7910093 % < LLOD

HCV Genotype 2/3 HCV Genotype 1a/1b

2011 2012 2013 2014 2015 2016

BOC i TVR

Simeprevir

Sofosbuwir

Daclatasvir

Alisporivir

PegIFNλ

badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska

Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV

Podsumowanie

1. Leczenie zakażenia HCV jest konieczne u blisko 230 tys. Polaków.

2. Terapia jest jedyną skuteczną formą zapobiegania marskości i rakowi pierwotnemu wątroby.

3. Terapia dwulekowa u zakażonych genotypem 1 HCV zapewnia skuteczność u 40-50% chorych, trójlekowa z inhibitorami proteazy pierwszej generacji podnosi ten wskaźnik do 75%, a znajdujące się w końcowej fazie badań nowe leki mogą zbliżyć nas do poziomu 100%.

4. Aby skutecznie leczyć należy najpierw zdiagnozować.

G1 80% G2 0,1% G3 13% G4 5% Inne 2%

NIEMCY G1 62% G2 28% G3 7% G4 3%

CZECHY G1 79% G2 1% G3 20% G4 0

SŁOWACJA G1 90% G2 1% G3 7% G4 2%

ROSJA G1 57% G2 8% G3 35% G4 0

Documents

Zakażenia HCV w Polsce - Prometeuszeprometeusze.pl/galeria/popularnonaukowe/Flisiak...Warszawa, 11 październik 2012 Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu