SÍNDROME DE DEPLECIÓN MITOCONDRIAL

IRENE GÓMEZ MANJÓNFIR 3ER AÑO ANÁLISIS CLÍNICOS

27 DE FEBRERO DE 2013

XXIV Jornada de Formación Interhospitalaria del Labora torio Clínico

ÍNDICE� Características.

� Genes implicados.

� Presentaciones clínicas.

� Hepatocerebral (OMIM#251880).

� Miopática (OMIM#609560).

� Encefalomiopática (OMIM#612073).

� Diagnóstico.

� Consideraciones terapéuticas.

POLIPLASMIA

Cada célula contiene 1000-10000 moléculas de mtDNA

5-10 copias mtDNA

CARACTERÍSTICAS

• Disminución del número de copias del mtDNA en los tejidos afectados.

• Grupo heterogéneo de enfermedades:– Hereditarias (autosómica recesiva).

– Iatrogénicas (fármacos antirretrovirales).

• Afecta a lactantes y niños de corta edad.

• Síntomas iniciales: crisis metabólica neonatal, hipotonía y convulsiones, como consecuencia de encefalopatía y/o hepatopatía.

GENES IMPLICADOS

Mutaciones en genes nucleares → replicación mtDNa → ↓ mtDNA

Genes implicados en el replisoma mitocondrial:

• POLG: DNA polimerasa gamma. Cromosoma 15.

• C10orf2 (chromosome 10 open reading frame 2): Helicasa Twinkle. Cromosoma 10.

Genes implicados en la síntesis y mantenimiento del pool de nucleótidos:

• Pirimidínicos:

• TYMP: timidina fosforilasa. Cromosoma 22.

• TK2: timidina kinasa mitocondrial. Cromosoma 16q22.

• Púricos:

• DGUOK: desoxiguanosina kinasa. Cromosoma 2p13.

• RRM2B: ribonucleotido reductasa M2 B (TP53 inducible). Cromosoma 8q13.

• MPV17: MpV17, proteína de la membrana interna mitocondrial. Cromosoma 2p23-p21.

• SUCLA2: subunidad beta de la succinato-CoA ligasa. Cromosoma 13q12.

• SUCLG1: subunidad alfa de la succinato-CoA ligasa. Cromosoma 2p11.

Prof. Filippo M. Santorelli.

PRESENTACIONES CLÍNICAS

• Suele depender del gen implicado.

• Tejido específicas (hígado, cerebro o músculo) o multisistémicas.

• Hepatocerebral (OMIM#251880) → DGUOK, MPV17, POLG y Twinkle.

– DGUOK: síntomas hepáticos y neurológicos

durante la infancia.

Principal causa de hepatoencefalopatía mitocondrial.

– MPV17: fallo hepático en la infancia.

– POLG: encefalopatía a cualquier edad o

insuficiencia hepática en menor medida.

– Twinkle: inicio temprano de hepatoencefalopatía.

• Miopática (OMIM#609560) → TK2.

• Encefalomiopática (OMIM#612073) → SUCLA2 y SUCLG1,

RRM2B, TYMP.

– SUCLA2: encefalopatía Leigh-like, distonía y sordera.

– SUCLG1: acidosis láctica y encefalomiopatía.

Defectos en SUCLA2 Y SUCLG1 aumento en la concentración

de ácido metilmalónico.

– RRM2B: múltiples órganos que producen amplias

manifestaciones clínicas, la más característica

es la tubulopatía y nefrocalcinosis.

– TYMP: encefalopatía neurogastrointestinal

mitocondrial (MNGIE), afecta principalmente a

músculo liso y cerebro.

DGUOK MPV17 POLG TWINKLE TK2 SUCLA2 SUCLG1 RRM2B

EDAD DE INICIO

NEONATAL NEONATAL VARIABLE NEONATAL INFANCIA INFANCIA NEONATAL NEONATAL, INFANCIA

ENFERMEDAD HEPÁTICA

HIPOGLUCEMIA, FALLO HEPÁTICO

HIPOGLUCEMIA, FALLO HEPÁTICO

FALLO HEPÁTICO

FALLO HEPÁTICO

NINGUNA NINGUNA HEPATOMEGALIA

NINGUNA

SÍNTOMASMUSCULARES

HIPOTONÍA HIPOTONÍA MIOPATÍA, OFTALMOPLEJIA EXTERNA

MIOPATÍA, HIPOTONÍAOFTALMOPLEJIA

MIOPATÍA Y AUMENTO CK

HIPOTONÍA Y ACIDOSIS LÁCTICA

HIPOTONÍA Y ACIDOSIS LÁCTICA

HIPOTONÍA

SÍNTOMAS SNC

NISTAGMUS Y MOVIMIENTODISTÓNICOS

ATAXIA, NEUROPATÍA Y MOVIMIENTODISTÓNICOS

POLIDISTROFIA, ATAXIA, EPILEPSIA PARCIAL CONTINUA

ATETOSIS, NEUROPATÍA SENSORIAL, ATAXIA Y EPILEPSIA

OCASIONALMENTE PEO, CONVULSIONES

SINDROME TIPO LEIGH-LIKE, DISTONÍA

ENCEFALOPATÍA CONNATAL

MICROCEFALIA Y PÉRDIDA AUDITIVA

DEPLECIÓN mtDNA

HÍGADO HÍGADO HÍGADO Y MUSCULO

HÍGADO MÚSCULO MÚSCULO MÚSCULO Y RIÑÓN

MÚSCULO Y RIÑÓN

HERENCIA AR AR AR AR AR AR AR AR

OTRAS CARACTERÍSTICAS

CICATRICES CORNEALES, RETRASO MENTAL, ESCOLIOSIS

HEPATOTOXICIDAD POR ÁCIDO VALPROICO

ATAXIA ESPINOCEREBRAL DE INICIO EN LA INFANCIA (IOSCA)

SMA-1 LIKESMA-3 LIKEDISTROFIA MUSCULAR

SORDERA, ACIDURIA METILMALÓNICA

DISMORFISMOS, ACIDURIA METILMALÓNICA

TUBULOPATÍA Y NEFROCALCINOSIS

FORMA HEPATOCEREBRAL (OMIM#251880)

• Inicio de los síntomas:

– 6 meses al año de vida.

• Muerte a partir del primer año de vida.

• Síntomas:

– Vómitos persistentes, retraso en el crecimiento, hipotonía e

hipoglucemia asociada a síntomas progresivos neurológicos.

• Cambios histológicos en el hígado:

– Degeneración grasa y fibrosis.

• Disminución de la actividad enzimática de la cadena respiratoria

mitocondrial.

Desoxiguanosina kinasa (dGK, DGUOK)

• Forma infantil hepatocerebral de MDS.

• 40 mutaciones ≠.

• Síntoma principal: DISFUNCIÓN HEPÁTICA.• Síntomas neurológicos: hipotonía, nistagmus y retraso del

desarrollo.

• Mutaciones que producen codones de parada: enfermedad hepatocerebral asociada con mortalidad temprana con fallo hepático antes de los dos años de vida.

• Mutaciones sin sentido: hepatopatía de mayor supervivencia.

• ↑ tirosina y fenilalanina en plasma, ↑ marcadores de disfunción hepática y acidosis láctica.

• Profunda depleción DNAmt en hígado <10%

• Biopsia hepática: esteatosis microvascular, colestasis, fibrosis y cirrosis

MPV17

• MDS hepatocerebral de inicio infantil con neuropatía de Navajo.

• Antes de los 6 meses o antes de los 5 años.

• Episodios de hipoglucemia con grave disfunción hepática →

trasplante hepático.

• Forma clásica: hepatopatía moderada y neuropatía sensomotora axonal progresiva. Grados variables de desmielinización en SNC y SNP.

• Pacientes que sobreviven a disfunción hepática temprana desarrollan síntomas neurológicos (ataxia, hipotonía, distonía y regresión psicomotora).

• Depleción profunda de mtDNA (5-15%) en hígado.

• Depleción moderada de mtDNA en músculo.

• Biopsia hepática: esteatosis microvesicular y fibrosis pericelular focal periportal.

DNA Pol Gamma (POLG)

• Única polimerasa de DNA mitocondrial conocida.

• Uno de los tres factores esenciales para la replicación del mtDNA.

• Oftalmoplejía externa progresiva, síndrome recesivo de ataxia

mitocondrial (MIRAS o SCA-e) con epilepsia o síntomas

psiquiátricos (parkinson y epilepsia prematura).

• SÍNDROME DE ALPERS-HUNTTENLOCHER.

– Triada de epilepsia refractaria al tratamiento, retraso psicomotor y fallo hepático.

– Oftalmoplejía externa, ataxia sensorial neuropática con disartria y oftalmoparesis

y ataxia espinocerebral con epilepsia

Helicasa Twinkle

• Helicasa necesaria para la replicación del mtDNA.

• Mutación dominante → Deleciones múltiples → oftalmoplejía externa progresiva de inicio en el adulto (adPEO).

• Mutación recesiva → MDS → hepatoencefalopatía de inicio neonatal o infantil (IOSCA) con supervivencia hasta la edad adulta.

• Mutación en homocigosis c1523A>C (pY508C)

• Ataxia en los primeros dos años, hipotonía, movimientos atetoides, neuropatía sensorial axonal, atrofia óptica, discapacidad auditiva y oftalmoplejía.

• Epilepsia grave refractaria al tratamiento (ácido valproico →

↑ transaminasas hepáticas y síntomas de disfunción hepática).

El síndrome de POLG y el de Twinkle se

solapan clínicamente por lo que en casos

de encefalopatía hepática de inicio

temprano , en epilepsias en niños

refractarias al tratamiento y en miopatías

mitocondriales en adultos hay que estudiar

ambos genes.

FORMA MIOPÁTICA (OMIM#609560)

• Niños que nacen tras embarazo no complicado.

• Comienza durante 1º año de vida:– dificultad para alimentarse, retraso en el desarrollo, hipotonía, debilidad,

y ocasionalmente, oftalmoplejía externa progresiva.

• Mueren en la infancia: – insuficiencia pulmonar o infecciones (algunos sobreviven hasta los 10 años).

• Espectro clínico: – atrofia espinal muscular (SMA), síndrome de espina rígida, o fenotipo miopático menos grave

(> supervivencia) y distrofia muscular con marcada debilidad.

– combinada con encefalopatía y convulsiones.

• Inicio temprano: fibras musculares COX-.

• Inicio tardío: COX- y COX+.

• RRF no son un síntoma común.

• Defectos bioquímicos de la cadena respiratoria mitocondrial.

• ↑ CK de 2-30 veces por encima del LSN.

Timidina kinasa mitocondrial (TK2):

• SDM miopático.

• TK2: kinasa intramitocondrial → fosforilación de nucleótidos pirimidínicos.

• Enfermedad grave de inicio infantil con rápida progresión a miopatía.

• Hallazgos bioquímicos:

– CK ↑↑↑↑ y lactato ↑ en sangre.

• Músculo distrófico con fibras COX - y RRF.

• SMA (atrofia muscular espinal) tipo 1 o 3 o síndrome de espina rígida.

• Curso rápido:

– fallo respiratorio y muerte en meses o años.

• Existe un fenotipo menos agresivo.

• Descrita como puramente miopática con depleción específica muscular.

• Pero también síntomas cerebrales, retraso psicomotor y convulsiones.

• 24 mutaciones patogénicas con grados variables de actividad residual del enzima.

FORMAS ENCEFALOMIOPÁTICAS (OMIM#612073)

• Bloqueo de la actividad de la enzima succinil-CoA sintasa del ciclo de

Krebs (SuccinilCoA a Succinato) → encefalomiopatía infantil.

• Discreta aciduria metilmalónica por acumulo de SuccinilCoA en

comparación con las acidurias

metilmalónicas primarias.

• Primera forma:

– Asociada a SUCLA2 .

– Disminución del mtDNA en músculo (15-40%) → defectos en la cadena

respiratoria mitocondrial.

– Hipotonía temprana en la niñez con ↑ lactato, grave retraso psicomotor

con hipotonía muscular, deterioro de la audición, convulsiones

generalizadas seguidas de contracturas en rodilla y cadera, distonía en

los dedos y ptosis leve.

– Afectación de músculo y SNC (núcleo putamen y caudado).

– ↑ metabolitos intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos

(metilcitrato, lactato, carnitina, 3-OH-isovalérico).

– Algunos pacientes mueren en la infancia por muerte súbita pero otros

sobreviven hasta la adolescencia.

• Segunda forma:

– SUCLG1.

– Desórdenes dismórficos prenatales con crisis metabólica neonatal y

muerte temprana.

– Grave combinación de disfunción hepática y muscular con

características dismórficas, acidosis láctica connatal y muerte en los

primeros días de vida.

– Retraso del crecimiento intrauterino, acidosis láctica, hipotonía axial,

problemas del desarrollo psicomotor, deficiencia motora dominante,

hipotermia, hipertricosis, hepatomegalia, polidactilia y muerte en el

primer año de vida.

– Defectos en la cadena respiratoria mitocondrial.

– Depleción parcial de mtDNA en músculo.

P53-r2 ribonucleotido reductasa (RRM2B)

• Enfermedad versátil:

– Enfermedad neonatal grave

– Miopatía de inicio temprano (floppy-infant syndrome) + tubulopatía renal proximal con

nefrocalcinosis (OMIM#612075).

• Presenta también síndrome tipo MNGIE en el adulto o miopatía

mitocondrial.

• Profunda depleción de DNAmt (<10%) en músculo esquelético.

• Síntomas 1ºs años de vida: hipotonía, acidosis láctica, retraso en el

desarrollo y tubulopatía.

• Progresa rápidamente: muerte en pocos meses.

Timidina fosforilasa (TYMP)

• Enzima citosólica codificada por TYMP.

• Fosforilación de desoxitimidina y desoxiuridina a

timina y uracilo.

• ↓ actividad del enzima → acumulo desoxitimidina y

desoxiuridina en suero y tejidos.

• Encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial

(MNGIE)

– Ptosis, oftalmoparesis, neuropatía periférica y leucoencefalopatía, dismotilidad GI y

caquexia.

– Extrema delgadez (IMC<15) .

• A cualquier edad pero típicamente en adolescencia.

• Pacientes sobreviven hasta que son adultos.

• Depleción de mtDNA en músculo, deleciones múltiples y mutaciones de DNA somáticas.

DIAGNÓSTICO

• Diagnóstico definitivo difícil por la heterogeneidad genética y clínica.

• Encontrar un gen con mutaciones en homocigosis o heterocigosis

compuesta que sean responsables de los síntomas clínicos de los

pacientes.

• Antes la detección del SDM se realizaba por Southern blot.

• Ahora PCR cuantitativa a tiempo real.

• Muestra de los tejidos diana: músculo e hígado.

• Cut-off empírico: 30% del control pareado por edad.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

• No existe terapia curativa.

• Tratamiento paliativo o de apoyo: vitaminas, cofactores y sustratos de la

cadena respiratoria (poca eficacia).

• Trasplante hepático → hepatopatía causada por mutaciones en DGUOK si

no se han desarrollado síntomas neurológicos (hipotonía, retraso

psicomotor y nistagmus contraindican).

• Mutaciones en MPV17 → trasplante hepático ↑ calidad y años de vida pero

desarrollan síntomas neurológicos.

Dieta controlada evitando hipoglucemia → ↓ progresión del deterioro

hepático.

Tratamiento con succinato o CoenzimaQ10 y dieta rica en lípidos.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

• Valproato → daño hepático en los síndromes de POLG y TWINKLE.

• MNGIE: correlación entre los niveles de timidina y gravedad del fenotipo.

– Disminuir los niveles de nucleótido podría mejorar la enfermedad.

– Terapia de reemplazo enzimático con infusión de plaquetas de donantes sanos →

disminución de los niveles de timidina y desoxiuracilo restaurando la actividad de la TP.

Limitación: corta vida media de las plaquetas

– TMO en estudio.

– Diálisis peritoneal ambulatoria.

• Tratamiento potencial: mantener el pool de nucleótidos suplementando con

éstos.

– In Vitro en dGUOK con defecto en microtúbulos se ha aumentado el mtDNA al

suplementar con dAMP y dGMP.