XII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM - bkpsbpt.org.brbkpsbpt.org.br/arquivos/pdf/xiicnap_2011_d16_RodeneyFrare.pdf · NEUTROPENIA FEBRIL Neutropenia Febril CONDUTA: 1. Hemocultura

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XII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

2011

PNEUMONIAS EM IMUNODEPRIMIDOS HIV NEGATIVOS: ABORDAGEM DIAGNÓSTICA E TERAPÊUTICA

Rodney Frare e SilvaProfessor Adjunto Pneumologia UFPR

INFECÇÃO EM IMUNODEPRIMIDO

OBJETIVOS

Reconhecer os mecanismos de defesa mediada por células

Compreender o comportamento atípico das manifestações clinicas infecciosas em imunodeprimidos

Saber investigar as infecções em lesões intersticiais e focais

Reconhecer a importância da antigenemia em CMV

Saber da importância da Ribavirina no tratamento de PNM por VSR

Compreender como o escarro induzido, LBA e Biopsia melhoram o diagnóstico em Pneumocistose

Identificar a Lesão Focal - Importância do sinal do Halo e da galacomanana em Aspergilose

Hospedeiro Imunocomprometido

MECANISMOS DE DEFESA

INFECÇÃO

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NEUTROPENIA

Bactérias

Quimioterapia G(-) Pseudomonas Dças Mieloproliferativas KlebsielaTMO E. coli

EnterobacterG(+) S. pneumoniae

S. viridansS. aureus


DISFUNÇÃO DE CÉLULAS B

Bactérias

Dças Linfoproliferativas S. pneumoniae

Quimioterapia H. influenzae

TMO Gram (-)


DISFUNÇÃO DE CÉLULAS T

Dças Linfoproliferativas Bactérias Legionella, Nocardia

Quimioterapia Micobacterias

TMO Fungos Aspergilus, P. carinii,

Tx órgãos sólidos Criptococcus, Coccidioides

Corticosteróides Histoplasma

HIV/AIDS Vírus CMV, VSR, VZV, HSV

Parasitas Toxoplasma,

S. stercoralis


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Imunodepressão

IMUNODEFICIÊNCIA ASSOCIADA AO HIV

IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA NÃO AIDS

Cancer – Linfoma- Quimioterapia

Transplante de órgão sólido

Transplante de Medula Óssea

Imunodeficiência combinada severa

Biológicos e outros imunodepressores

Miscelânia ( Diabete – Álcool etc)

� Agressiva para identificar etiologia� A demora tem como consequência > mortalidade� Broncoscopia permite identificação ou exclusão de

infecção� TAC permite identificação de lesões não vistas ao Rx

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA

SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS

Hemoptise AspergillusTEPHemorragia alveolar

Rinite/sinusite Virose respiratoriaAspergillus

DECH CMV

Mucosite grave Bacteria anaerobia

Atrito pleural AspergillusTEP

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Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Alteração Radiológica

Afastar edema(diurético?)

Tratamento

Diagnóstico

Tratamento

Diagnóstico

Tratamento Empírico(Considerar BX CA)

Não Diagnóstico

Repetir LBA + Bx TB

Não diagnóstico

LBA

TACintersticial / alveolar

Difuso

SIMContinuar Tratamento

NÃOLBA (2)

BxPAF

Antibiótico de amplo espectro/anfo B

TACalveolar / sinal do halo

LBA (1)

Focal

Infiltrado Pulmonar

Procedimentos Diagnósticos para Infecções em Pacientes Imunocomprometidos

Tipo de Infecção Diagnóstico ExameBactéria Sangue

Escarro

LBA

Hemocultura - PCR

Gram-Ziehl

Direto+cultura+PCR

Vírus ANF

LBA + BxTB

Sangue

Imunofluorêscencia

Culturas virais

Shell vial – PCR

Fungos LBA/BxTB

Escarro induzido

PAF - Galactomanana

Direto/Cultura

Direto/Cultura

Direto/Cultura

� Febre – neutropenia – Raio X normal

� Febre – neutropenia ou não – Alteração de imagem


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5 anos, feminina, portadora de Anemia de Fanconi, encontra-se no dia +5 de um TCTH, por sangue de cordão umbelical. Inicia febre de 39ºC com calafrios e tosse seca.

Normo tensa, FC: 120 bpm; FR: 28 mpm; Sat O2: 94% em ar ambiente.

Exame: mucosite discreta, ausculta pulmonar normal. Hb:8g/dl; Leucócitos: 100 com 3 segmentados em 10 células contadas.

Raio X de Tórax Normal.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

NEUTROPENIA FEBRIL

Neutropenia Febril

CONDUTA:

1. Hemocultura

2. LBA

3. TAC

4. Tratamento Empírico

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Neutropenia Febril

HEMOCULTURA

� Realização obrigatória A1

� Positividade máxima 30%

� Identificação do agente

Escalonamento

Descalonamento

Neutropenia Febril

LBA

� Positividade baixa em Rx e TAC de Tx normais

� Inferior a Biopsia a céu aberto

Ellis et al. Scand J Inf Dis, 1995

Neutropenia Febril

TAC alta resolução com Rx de Tórax Normal

� Todos os pacientes devem fazer

� 50% de melhora no rendimento

� Ganho de 5 dias na identificação da lesão

Heussel,CP et al. J Clin Oncol, 1999

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Neutropenia Febril

CONDUTA:

1. Hemocultura

2. LBA

3. TAC

4. Tratamento Empírico

Cefepima / Meropenem

? Vancomicina

� Febre – neutropenia – Raio X normal

� Febre – neutropenia ou não – Alteração de imagem


INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO

8

29 anos, masculino, encontra-se no 63º dia pos

TCTH alogênico, vem à consulta por tosse seca,

dispnéia e febre.

Normotenso, taquipneico, taquicardico, T: 38,7ºC

Crepitantes em bases bilateralmente.

Hb: 10g/dl; 2.100 leucócitos, plaquetas 33.000;

Sat O2: 88% em ar ambiente.

�Antigenemia

�LBA

�PCR (tempo real)

INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO

Pneumonias Virais

� A partir de 3 céls/50.000

leucócitos

� Positiva 10 dias antes

das culturas

� Valor: tratamento precoce

em pacientes de alto

risco

Antigenemia

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Pneumonias Virais

�Citologia

�Imunofluorescência

�Cultura viral de rotina

�Cultura em shell vial

�PCR

Lavado Broncoalveolar

Pneumonias Virais

LBA no Diagnóstico de CMV - Infecção

Citologia Imunofluorescência

Cultura convencional

Shell vial

Sensibilidade 29%

(6/21)

59%

(13/22)

91%

(21/23)

96%

(22/23)

Especificidade 100% 100% 100% 100%

PCR real time em CMV

“Early detection of plasma Cytomegalovirus DNA realtime PCR after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation” Onisshi et al. Tohoku J Exp Med, Oct 2006

64 pctes 357 amostrasPCR(rt) X Antigenemia (p<0,0001)

� PCR precedeu a POS da antigenemia em 14 dias� Dos 64 pacientes, 10 desenvolveram doença� Antigenemia positivou precocemente em 4/10

� PCR positivou precocemente em 8/10

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Pneumonias por CMV

Imagem

Ganciclovir (DHPG)

Gamaglobulina Hiperimune

Pneumonias por CMV

Tratamento

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕES INTERSTICIAIS DE ORIGEM

INFECCIOSA

OUTRAS PNEUMONIAS VIRAIS

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Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório

Vírus Total Trato Superior Trato Inferior

VSR 47 24(51%) 23(49%)

Parainfluenza 72 56(78%) 16(27%)

Influenza 21 19(90%) 2(10%)

Rinovírus 29 28(97%) 1(3%)

Bowden, RA. Am J Med (102) 1996

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO

�Pesquisa de antígeno para VSR por imunofluorescencia indireta positiva� No lavado broncoalveolar ou� Na secreção de nasofaringe

com infiltrado pulmonar ao Rx ou TAC de tórax

Critérios de Diagnóstico de Pneumonia por VSR

Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório

TAC

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Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO

6 pacientes não receberam Ribavirina aerossol4 (66,6%) faleceram

8 pacientes receberam Ribavirina aerossol2 (25%) faleceram

TRATAMENTO

10 anos, feminina, portadora de LLA, TMO não aparentado, no dia +60 iniciou febre alta e dor de garganta. 48 hs depois, aparecimento de placa esbranquiçada periamigdaliana com obstrução parcial da via aérea, seguida de grande aumento de volume do pescoço às custasde linfonodomegalia cervical. Hemoculturas negativasCMV negativoLBA – PCR positivo para EBV - demais exames negativosPCR no sangue positivo para EBV Piora clínica Gasometria PaO2 44 mmHg com Puritan a 40%Necessitou IOT

Fez uso de 4 doses de Rituximab com melhora clínica

“Primary Epstein-Barr Virus Infection with Pneumonia Transmitted by AllogeneicBMT”

Teira, P. CID ,43: 892-4 - 2006

PNEUMONIA EBV

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕESINTERSTICIAIS DE ORIGEM INFECCIOSA

Pneumocystis jirovecii

Pneumocistose

� Diferença (A-a)O2

M = 41mmHg (Kovacs)� LDH em 90%

(< especificidade)� Escarro induzido:

� S= 55-95%

� Qdo (-) LBA contribui com 50% do dx

� LBA 79-98%

� LBA + Biópsia 94-100%

Diagnóstico

Pneumocistose

Infiltrado intersticial ou alveolarInfiltrados assimétricosCistosPneumotóraxDerrame pleural

Raio X

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Pneumocistose

TAC

PNEUMOCISTOSETRATAMENTO

Altas doses de Trimetoprim + Sulfametoxazol(ex: 3 amp diluidas em500 ml de SG 5% E.V cada 6 hs)

Importância da profilaxia

INVESTIGAÇÃO DE LESÃO FOCAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO

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48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx direito e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio do hemitóraxdireito. Em uso de cefepime e corticosteróides.

Leucócitos:100.

Rx de seios da face: Pansinusite.

TAC de Tórax .

Pneumonias Fúngicas

O Rx é inespecífico

Tendência para lesão focal e não difusa

O sinal do HALO é forte indicativo

Imagem


�Lesões de mucosa

�Corticosteróides

�Neutropenia

�Cateteres

�Antibióticos de amplo espectro

Fatores Predisponentes

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�Padrão ouro: identificação histológica ou cultura

�Sinal do Halo

�Sinal de crescente aérea

�PCR

�Galactomannan (ELISA)

Diagnóstico

• INFECÇÃO PROVADA

• INFECÇÃO PROVÁVEL

Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan

Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientescom Câncer e Receptores de Transplante de Célula

Tronco Hematopoiética

Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido

OU

INFECÇÃO PROVADA

�Histopatologia ou citopatologia obtida de aspiração poragulha ou biópsia mostrando hifas + evidências de lesãotissular (por microscopia ou inequivocamente porimagem).

OU

�Cultura positiva obtida de procedimento estéril, de um tecido ou líquido normalmente estéril, que tenha alteraçãocompatível com infecção, avaliada clinica ouradiologicamente, exceto urina e mucosas.





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HOSPEDEIRO�Neutropenia (<500cels;>10d)�Febre persistente (>96h;atb apropriado)�Temperatura >38oC ou <36oC + 1 dos seguintes:

� Neutropenia prolongada� Uso recente ou corrente de agentes

imunossupressores� IFI prévia� AIDS

�DECH�Uso prolongado de CTC (>3s; últimos 60 dias)

MICOLÓGICO

�Cultura positiva para fungo de escarro ou lavado broncoalveolar�Cultura ou microscopia de aspirado de seios da face positivapara hifas�Antigenemia positiva paraAspergillus no lavadobroncoalveolar, líquor ou ≥2 amostras de sangue





CRITÉRIO CLÍNICOTRATO RESPIRATÓRIO INFERIOR

�MAIOR (“Major”)� Qualquer um dos seguintes na TC : halo, crescente de ar ou

cavidade em uma área de consolidação

�MENOR (“Minor”)� Sintomas de infecção do TRI (tosse, dor torácica, hemoptise,

dispnéia)� Achado de atrito pleural� Qualquer novo infiltrado que não seja “major”� Derrame pleural





CRITÉRIO CLÍNICOSEIOS DA FACE

�MAIOR (“Major”)� Evidência radiológica sugestiva: erosão óssea ou extensão para

estruturas vizinhas, destruição da base do crânio

�MENOR (“Minor”)� Sintomas: coriza, obstrução nasal� Ulceração nasal, epistaxe� Edema periorbitário� Dor no maxilar� Lesão necrótica ou perfuração do palato

Definitions of Invasive Fungal Infections CID2002:34 1Jan




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INFECÇÃO PROVÁVEL

�1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico + 1 critérioclínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção

INFECÇÃO POSSÍVEL

�1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico ou 1 critérioclínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção





� Polissacarídeo da parede celular� Liberado quando a hifa do Aspergillus que está crescendo� 2003, EUA - Platelia ® teste ELISA� Limite inferior de detecção 0.5 a 1.0 ng/ml� Debates no ponto de corte

Diagnóstico de Aspergilose InvasivaGalactomanana


O desempenho do teste depende de vários fatores:

� Taxa de crescimento do Aspergillus� Grau de angioinvasão� Presença ou ausência de anticorpos anti-Aspergillus



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�Dosagem de GM duas vezes por semana em um pacientede risco para AI facilita o diagnóstico precoce

�Em mais de 2/3 a antigenemia precede os achadosradiológicos e microbiológicos em pelo menos 1 semana

�Especificidade varia de 80 a 100%

Sulahian A, Value of antigen detection using an enzyme immunoassay in the diagnosis and prediction of invasive aspergillosis in two adult and pediatric hematology units during a 4-year prospective study. Cancer 2001; 9:311–8.Maertens J. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic

stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186:1297–306.



“Galactomannan antigenemia in pediatric oncology patients with invasive aspergillosis”

Hayden,R et al Pediatr Infect Dis J 27(9):815-9, 2008

�56 Crianças oncopediatria de 3m – 18 anos�Sensibilidade: 65,7%�Em 6 de 7 casos comprovados de AI o Galactomann

resultou positivo 10 dias antes da clínica e do raio X



�Conhecer as limitações do teste�Um exame negativo não afasta e um positivo somente não

confirma�Títulos aumentando podem guiar início de terapia�Exame persistentemente negativo: procurar outra

etiologia



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PCR x Galactomanana (Gm)109 pctes com Aspergilose invasivaPCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%)

Costa C. J Clin Microbiol 2002



Avalia o performance do Galactomannan e 1,3 Beta D glucan

no diagnóstico da Infecção fúngica invasiva

N : 115 pacientes (diagn baseado nas diretrizes)Ponto de corte: G 0,5 e Beta D Glucan 20 x 10(3) pg/L

S: 54,5% e 63,6%

E: 77,9% e 69,2%

Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3 ) beta – D glucan assay in invasive fungal infection

Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010

48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdoe dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Emuso de cefepime e corticosteróides.

Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de

Tórax . Aspiração cirúrgica de seio da faceCultura: Aspergillus sp

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1.Imunodeprimidos em geral , porém neutropênicos e emuso de corticosteróides são mais suscetíveis

2. Padrão ouro diagnóstico é a identificação do fungo

3. O uso da clínica, métodos de imagem (TCAR) emétodos auxiliares auxiliam nos diagnósticos:provável e possível

4. Os recursos acima nos permitem inciar anti-fúngicoscom maior segurança, menos efeitos colaterais, e evitar altos custos das medicacões

SUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICAS

ASPERGILOSE

TRATAMENTO

� Anfotericina B� Anfotericina B lipossomal� Voriconazole� Caspofungina� Anidulafungina

INFECÇÃO EM IMUNODEPRIMIDO

RESUMO

Importância dos neutrófilos – Imunidade humoral e celular ( L T)

Comportamento atípico das manifestações clinicas infecciosas

tanto HIV Positivo quanto HIV Negativo

Tuberculose e suas manifestações HIV (+) e Becegeite em IDCS

Como investigar as infecções em lesões intersticiais e focais

Importância da antigenemia em CMV

Importância da Ribavirina no tratamento de PNM por VSR

Escarro induzido – LBA – Biopsia em Pneumocistis jirovecii

Lesão Focal - Importância do sinal do Halo e galacomanana em Aspergilose

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