X Congreso Asturpar, 2005 Dr. I. Blanco, Hospital Valle del Nalón

X Congreso Asturpar, 2005

Dr. I. Blanco, Hospital Valle del Nalón

Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europeand the Numbers at Risk in Europe

--------- 2005 --------- 2005 ((8-01-058-01-05, en proceso de revisión, en proceso de revisión))

*Ignacio Blanco, †Frederick J. de Serres, ‡Enrique Fernandez-Bustillo, +Beatriz Lara, +Marc Miravitlles

**Respiratory Diseases Branch, Hospital Valle del Nalon, Asturias, SpainRespiratory Diseases Branch, Hospital Valle del Nalon, Asturias, Spain †National Institute of Environmental Health Sciences (NIH), NC, USANational Institute of Environmental Health Sciences (NIH), NC, USA ‡Bio-statistics Unit, Hospital Universitario Central de Asturias, SpainBio-statistics Unit, Hospital Universitario Central de Asturias, Spain +SServei de Pneumologia. Institut Clinic del Tòrax. IDIBAPS. Hospital ervei de Pneumologia. Institut Clinic del Tòrax. IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona, SpainClinic. Barcelona, Spain

ELASTASA del NEUTRÓFILOELASTASA del NEUTRÓFILOProteinasa-3Proteinasa-3

Catepsina-GCatepsina-G

Defensinas-Defensinas- del neutrófilo del neutrófilo

Activador del plasminógenoActivador del plasminógeno

TripsinaTripsina TNF-TNF-

IL-8IL-8

LT-B4LT-B4

MCCP-1MCCP-1

GM-CSFGM-CSF Grancimas del linfocitoGrancimas del linfocito

Triptasa Triptasa Receptores fosfatidilserinaReceptores fosfatidilserinadel neutrófilodel neutrófilo

Histamina Histamina

Brantly M. 1-Antitrypsin: Not Just an Antiprotease...Am J Respir Cell Moll Biol, 2002

(esquema modificado)

CitoquinasMediadorespro-inflamat.

AAT: FUNCIONES

TrombinaTrombina

Radicales libresRadicales libres

AT: un apagafuegos biológicoAT: un apagafuegos biológico

inflamación

En la práctica clínica, 96% de patologías están relacionadas con ZZ4% restante: SZ, MZ y fenotipos raros “M-like”, “S-like” y nulos

Déficit AT y enfermedades: Niveles de evidencia y penetrancia

Nivel deNivel de

pruebaspruebas ZZZZ SZ y MZSZ y MZ

AA EPOCEPOC (penetrancia (penetrancia < 60%)< 60%)**

*en presencia de tabaco, agentes ambientales y genes *en presencia de tabaco, agentes ambientales y genes modificadoresmodificadores

HepatopatíaHepatopatía (colostasis infantil 10%; CH infanto-juvenil 2,5%; (colostasis infantil 10%; CH infanto-juvenil 2,5%; CH adultos <50 años 10%; >50 años 20-40%) CH adultos <50 años 10%; >50 años 20-40%)

BronquiectasiasBronquiectasias (15-50%)(15-50%)

Vasculitis C-ANCA+Vasculitis C-ANCA+ (2%) (2%)

Paniculitis necrosantePaniculitis necrosante (0,1%) (0,1%)

EPOCEPOC**

(penetrancia (penetrancia desconocida)desconocida)

HepatopatíaHepatopatía (3%) (3%)

??

??

??

BB Asma bronquialAsma bronquial ??

CC Artritis reumatoide, fibromialgia, uveitis anterior, aneurismas y Artritis reumatoide, fibromialgia, uveitis anterior, aneurismas y disecciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, GN disecciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, GN mesangiocapilar, pancreatitis, esclerosis múltiple, neoplasias mesangiocapilar, pancreatitis, esclerosis múltiple, neoplasias (pulmón, vesícula biliar, hígado, vejiga, páncreas, linfomas)(pulmón, vesícula biliar, hígado, vejiga, páncreas, linfomas)

??

??

??

ATS/ERS Statement: Standards for diagnosis and management of individuals with AAT ATS/ERS Statement: Standards for diagnosis and management of individuals with AAT deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168 (7): 818-900deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168 (7): 818-900

ObjetivoObjetivo

Calcular la prevalencia y número de sujetos con riesgo de Calcular la prevalencia y número de sujetos con riesgo de desarrollar enfermedades por déficit de AT-Z desarrollar enfermedades por déficit de AT-Z (fenotipos ZZ, SZ y MZ) en Europa(fenotipos ZZ, SZ y MZ) en Europa

MetodologíaMetodología

Unificación de las bases de datos individuales de los Unificación de las bases de datos individuales de los autoresautores**Miravitlles M. Alpha(1)-antitrypsin deficiency: epidemiology and prevalence. Miravitlles M. Alpha(1)-antitrypsin deficiency: epidemiology and prevalence. Respir Med Respir Med 20002000;94:S12-S15;94:S12-S15

Blanco, I., E. Fernandez, and E. Bustillo, Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Blanco, I., E. Fernandez, and E. Bustillo, Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys. Europe: an analysis of the published surveys. Clin GenetClin Genet 2001. 60(1):31-41 2001. 60(1):31-41

de Serres F.J. Worldwide Racial and Ethnic Distribution of Alpha-1-antitrypsin Deficiency: de Serres F.J. Worldwide Racial and Ethnic Distribution of Alpha-1-antitrypsin Deficiency: Details of an Analysis of Published Genetic Epidemiological Surveys. Details of an Analysis of Published Genetic Epidemiological Surveys. Chest Chest 20022002;122(5):818-1829;122(5):818-1829..

Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin DeficiencyEstimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe.PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005Blanco I., et al. 2005

I. Fenotipo realizado por I. Fenotipo realizado por IEE o EIEE o EXXAAAA

Criterios de selección estudiosCriterios de selección estudios

II. No ser estudios de II. No ser estudios de “screening”“screening”

III. III. Factor de precisión estadísticaFactor de precisión estadística 5 para países del Sur y Oeste de Europa, 5 para países del Sur y Oeste de Europa, 4 para Europa Central y Norte, 4 para Europa Central y Norte, 3 para países del Este de Europa3 para países del Este de Europa

IV. IV. Muestras representativasMuestras representativas de la población general de la población general

cvPFS

1500

2

ScvZcvcv


Metodología: apoyos bibliográficosMetodología: apoyos bibliográficos

-Blanco I, E Fernández. 1-antitrypsin Pi phenotypes S and Z in Spain: an analysis of the published surveys. Repir Medicine 2001; 95: 109-114 -Blanco I, E Fernández, EF Bustillo. Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys.Clin Genet 2001; 60: 31-41 -Blanco I, EF Bustillo, MC Rodríguez. Distribution of 1-antitrypsin PI S and PI Z frequencies in countries outside Europe: a meta-analysis. Clin Genet 2001; 60: 431-44

-de Serres F.J., Blanco I., Bustillo E.F., Genetic Epidemiology of Alpha-1 antitrypsin Deficiency: France, Italy, Portugal and Spain. Clin Genet 2003; 63:1-20

-de Serres, F.J., I. Blanco, E.F. Bustillo (2003) Genetic Epidemiology of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in Australia, Canada, New Zealand, and the United States of America. Clin Genet 2003; 64: 1-16

-I Blanco; E F-Bustillo; F. de Serres; D. Alkassam; C Rodríguez Menéndez.Déficit de alfa-1 antitripsina en España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia estimada y número de sujetos deficientes calculados para cada fenotipo. Med Clin (Barc) 2004; 4: 123 (20): 761-5

-de Serres, F.J., I. Blanco, E.F. Bustillo (2005) Health implications of Alpha-1 antitrypsin deficiency in Sub-Sahara African countries and their emigrants in Europe and the New World. Genetics in Medicine 2005, 7(3) in press

-de Serres, FJ,M Luisetti, I Ferrarotti, I Blanco, E Fernandez-Bustillo, Differences in the geographic distribution of the PIS and PIZ deficiency alleles of alpha-1 antitrypsin deficiency in Italy, Monaldi Archives in Chest Medicine 2005 (in press)

S lower S upper Z lower Z upper

787 48.7 35.6 66.1 16.6 9.5 28.52144 40.2 32.6 49.3 13.7 9.5 19.62508 40.7 33.6 49.1 15.1 10.9 20.72623 29.2 23.4 36.4 12.8 9.1 17.9691 36.1 24.2 53.2 4.2 1.1 13.22633 30.9 24.9 38.2 13.1 9.3 18.3

total MZ freq.x1000

Z

95 % CI Z allele

S

95 % CI S alleleS freq.x1000

=SI(E4=0,1000*(1-POTENCIA(10,(LOG(0.025))/D4)),1000*(E4+0.5+1.96*1.96/2

+1.96*RAIZ((E4+0.5)*(1-(E4+0.5)/D4)+1.96*1.96/4))/(D4+1.96*1.96))

=SI(E4=0,0,1000*(E4-0.5+1.96*1.96/2-1.96*RAIZ((E4-0.5)*(1-(E4-0.5)/D4)+1.96*1.96/4))/(D4+1.96*1.96))

=SI(H4*K4=0,0,1000000/(2*H4*K4))

=SI(K4=0,0,1000000/(K4*K4))

ZZ SZ MM SS MS MZ

3617 618 1.14 421.75 11 32 16

5343 910 1.12 620.06 13 39 10

4409 816 1.12 604.80 13 35 9

6120 1339 1.09 1171.35 18 41 11

57600 3323 1.09 766.86 14 125 20

5852 1239 1.09 1049.76 17 40 11

c.v. SHardy-Weinberg

=((J4-I4)*100)/(4*H4))

Resultados:Resultados: Se seleccionaron 77 de 197 cohortes (39%) de 21 países:

Fuente datos poblacionales CIA The World Factbook (Julio 2004): www.cia.gov/cia/publications/factbook/

Country

Total population

No. Sujects

☼ Mean PF score

Country

Total population

No. Sujects

☼ Mean PF score

Austria

8,174,762

Belgium

10,348,276

Denmark

5,413,392

Estonia

1,341,664

Finland

5,214,512

France

60,424,213

Germany

82,424,609

Hungary

10,032,375

Italy

58,057,477

Latvia

2,306,306

Lithuania

3,607,899

868

☼ 6.4

1,345

☼ 10.8

10,96

☼ 12

1,850

☼ 6.5

2,112

☼ 4.3

8,753

☼ 8.3

5,886

☼ 5.1

1,036

☼ 5.9

12,239

☼ 7.6

288

☼ 5.6

1,995

☼ 6.4

The Netherlands

16,318,199

Norway

4,574,560

Poland

38,626,349

Portugal

10,524,145

Russia

143, 782,338

Serbia

10,825,900

Spain

40,280,780

Sweden

8,986,400

Switzerland

7,450,867

United Kingdom

60,270,708

2,539

☼ 4.8

4,492

☼ 8.2

9,539

☼ 4.9

1,449

☼ 6.2

2,787

☼ 3.5

1,060

☼ 5.1

2,458

☼ 7.7

2,931

☼ 5.1

1,148

☼ 8.1

4,775

☼ 6.5

Total: 21 countries Total pop: 588,985,731 No. subjects 79,646 Mean PF score ☼ 6.6

104

21

PI*S frequency (x 1000) 129

76

27

25

17

7

17

6

2520

23

38

21

28

5415

9 13

31

5

6

40

0

0

8

21

Countries with reliable data

Regions with unreliable or non-existent data

17

45 52

11

Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

17

10

PI* Z frequency (x 1000)14

12

12

1815

7

15

13

713

16

11

10

27

174

324

45

11

9

8

0

5

0

0

Countries with reliable data

Regions with unreliable or non-existent data

8

0 4

0


PI ZZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)PI ZZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)

1:1 0001:1 000

1:2 0001:2 000

1:4 500 - 1:10 0001:4 500 - 1:10 0001:10 000 - 1:90 0001:10 000 - 1:90 000

1:4 5001:4 5001:2 5001:2 500

Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*ZEstimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

PI SZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)PI SZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)

1:2501:250

1:1 0001:1 000

1:5001:500

1:5 000 - 1/ 10 000 1:5 000 - 1/ 10 000

1:1 000 - 1:5 0001:1 000 - 1:5 000


PI MZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)PI MZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg)

1:10 - 251:10 - 25

1:40 - 501:40 - 501:50 -1001:50 -100

1:100 -1501:100 -150

1:25 - 351:25 - 35


ResultadosResultados

Con una población estimada de 5881985.731 individuos para esos 21 países, hemos calculado que existen

119.717 PI ZZ (96% de las patologías)

y

538.841 PI SZ 161015.946 PI MZ

(4% restante de patologías relacionadas con D-AT)


0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

22000

Finland

Hungary

Poland

Estonia

Lithuan

ia

Switzerl

and

Austria

Norway

Russia

Netherl

ands

Serbia

Portugal

Sweden

Belgium

Denmark

Latvia

German

yUK

France

Spain Italy

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

22000

Estimates of Pi ZZ Numbers foreach of 21 Countries in Europe


0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

Finland

Estonia

Serbia

Lithuan

ia

Hungary

Norway

Austria

Sweden

Poland

Switzerl

and

Latvia

Netherl

ands

Denmark

Russia

Belgium

German

y

Portugal UK

Italy

France

Spain0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

Estimates of Pi SZ Numbers foreach of 21 Countries in Europe


Estimates of Pi MZ Numbers foreach of 21 Countries in Europe

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

Estonia

Finland

Lithuan

ia

Hungary

Switzerl

and

Norway

Latvia

Austria

Portugal

Sweden

Serbia

Denmark

Poland

Belgium

The Neth

erlan

ds

Russia

Spain

France UK

German

yIta

ly0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000


PI*SPI*S(por mil) (por mil)

PI*ZPI*Z (por mil)(por mil)

MZMZ

(1/x)(1/x)SZ SZ (1/x)(1/x)

ZZ ZZ (1/x)(1/x)

España 104 104 ‰‰ 17 17 ‰‰ 1/331/33 1/2781/278 1/3.3441/3.344

Asturias 100 100 ‰‰ 19 19 ‰‰ 1/291/29 1/2541/254 1/2.5731/2.573

Tabla 1. Frecuencia y prevalencia del D-AATTabla 1. Frecuencia y prevalencia del D-AATen España vs. Asturias (resumido)en España vs. Asturias (resumido)

MZMZ SZ SZ ZZ ZZ

Total ZZTotal ZZ

con con EPOC (?) EPOC (?)

España1.222.0411.222.041 144.827144.827 12.02612.026 2.5262.526

Asturias 37.27837.278 4.2314.231 417417 132132

Tabla 2. Nº calculado de deficientes Z Tabla 2. Nº calculado de deficientes Z en España vs. Asturias (resumido)en España vs. Asturias (resumido)

I Blanco et al. I Blanco et al. Déficit de alfa-1 antitripsina en España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia estimada y número de sujetos deficientes Déficit de alfa-1 antitripsina en España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia estimada y número de sujetos deficientes calculados para cada fenotipo. calculados para cada fenotipo. Med Clin (Barc) 2004Med Clin (Barc) 2004

CONCLUSIONESCONCLUSIONES El déficit grave de AT (ZZ) afecta a unos 120.000

europeos de 21 países.

Hay además casi 17 millones de sujetos con riesgo

menor pero elevado, portadores de fenotipos SZ y MZ. Existen marcadas diferencias entre los países, y en

ocasiones, dentro un mismo país. Es llamativa la ausencia o poca fiabilidad de datos

existentes en numerosas regiones, por lo que son precisos más estudios para hacer una estimación más precisa del número de afectados.

En España habría unos 12.012.000 ZZ00 ZZ, responsables de

2.5262.526 casos de EPOC y de un número no determinado

de patologías diversas relacionadas con D-AT.

• Individuos ZZ sin deterioro de la función respiratoria no diagnosticados de EPOC

• ZZ con EPOC a los que nunca se les han determinado niveles de AT

• ZZ con cirrosis hepática u otras enfermedades no Dx

< 10% están diagnosticados< 10% están diagnosticadosFin

Déficit de AT: una condición infradiagnosticada

1-10

10-20

20-30

>30

Registro Español del déficit de AATRegistro Español del déficit de AATFebrero 2005. Total: 393 pacientes de 12.000 calculados

ENERO 2005

23

7

1

54

23

24

10

1454

4

80

55

2

1141

14

(3,2%)(3,2%)

Situación en AsturiasSituación en Asturias

• En Asturias se encuentra el 13% de los pacientes registrados con déficit de AAT

• Edad media 52 (14,6)• FEV1 medio 1,89 (0,8)• 32% recibe tratamiento sustitutivo• 1 paciente ha precisado trasplante pulmonar• 3 pacientes han fallecido

Distribución por centrosDistribución por centros

CENTRO MEDICO Nº PACIENTES

REGISTRO ON LINE

CS Trevias Armengod 7 0

Cabueñes Bazus 11 11

Valle del Nalón Blanco 12 9

Jove Gijón Del Busto 1 0

Central de Asturias

EscuderoPalicio

510

20

San Agustín García GarcíaGarcía MarrónSánchez Antuña

313

002

IN Silicosis García Martinez 1 0

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X Congreso Asturpar, 2005 Dr. I. Blanco, Hospital Valle del Nalón