WORLD ALLERGY ORGANIZATION- AACcmica.info/wp-content/uploads/2018/01/Alergia2small.compressed.pdf · Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy,

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Volumen 62Número 2

Abril-junio 2015

Órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia,Asma e Inmunología

ISSN-0025151

Registrada en Index Medicus. Periódica (http://dgb.unam.mx/periodica.html). Health Sciences Serials (SERLINE) Bibliomex (UNAM) EMBASE/ExcerptaMédica. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT). Centro Nacional de Información y Documentación en Salud (CENIDS). Index MedicusLatinoamericano (IMLA) LILACS, Directorio de Revistas Latindex (http://www.latindex.org) y en la Base de Datos Internacional de EBSCO (MedicLatina).

El mejor foro de exposición de la Alergología en México,Ahora con la participación de la WAO y el Simposiumde GLORIA

WORLD ALLERGYORGANIZATION- I IAAC

EDITORIAL89 La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo reto Nora Hilda Segura-Méndez

ARTÍCULOS ORIGINALES91 Cardiopatíasestructuralesyfuncionalesenpacientesadultosconinmunodeficienciacomún

variable Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del Rivero-

Hernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez98 PerfildesensibilizaciónaalergenosenniñoscondermatitisatópicaatendidosenelServicio

deAlergologíadelHospitalUniversitariodelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón,México Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Weinmann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz,

Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica, Sandra Nora González-Díaz107 Manifestacionesclínicasorofacialesenpacientesadultosconinmunodeficienciacomúnvariable Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda

Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández

112 AnafilaxiaoralporingestióndealimentoscontaminadosconácarosenCiudaddePanamá,2011-2014

Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez, Roberto J Miranda118 ExpresióndeCD152yCD137encélulasTreguladorasdepacientesconrinitisyasmabronquial Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez, Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez 125 Análisisdiscriminanteparapredecireldiagnósticoclínicodeinmunodeficienciasprimarias:

reporte preliminar Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe Ramírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul

Oswaldo Lugo-Reyes

ARTÍCULO DE REVISIÓN134 Actualizacióndelconceptodeasma.¿Eselasmaunsíndrome? Francisco Muñoz-López

CASOS CLÍNICOS142 Hipersensibilidadalérgicaaantirretrovirales:etravirina,raltegravirydarunavir Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo,

Jesús Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo Velázquez-Sámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez149 SíndromeDRESSoreacciónafármacosconeosinofiliaysíntomassistémicosasociadacon

elconsumodefármacosantituberculosos Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández

de Córdova-Aguirre

Revista Alergia México, año 62, núm. 2, abril-junio 2015, es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. Editor responsable: Nora Hilda Segura Méndez. Reserva de Derechos al Uso Exclusivo núm. 04-2014-111212383000-102 otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título: 12350. Certificado de Licitud de Contenido: 9913 otorgados por la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Secretaría de Gobernación. ISSN: 0025-151 por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Autorización como Publicación Periódica por Sepomex núm. de registro: PP09-1500.Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San Miguel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de imprimir el 20 de febrero de 2015 con un tiraje de 500 ejemplares.Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación.Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. Publicación realizada, comercializada y distribuida por Edición y Farmacia SA de CV. José Martí 55, colonia Escandón, Delegación Miguel Hidalgo, CP 11800, México, DF. Tel.: 5678-2811, www.nietoeditores.com.mx, [email protected]ño y formación: Elidé Morales del Río.

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Órgano Oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C.y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología

Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. Antonio M. Anza núm. 27, Colonia Roma, 06700, México, DF. Tel. 55742435.

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CONTENIDO CONTENTS

EDITORIAL89 La plataforma electrónica de Revista Alergia Méxi-

co, un nuevo reto Nora Hilda Segura-Méndez

ARTÍCULOS ORIGINALES91 Cardiopatías estructurales y funcionales en pacien-

tes adultos con inmunodeficiencia común variable Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús

Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez

98 Perfil de sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Aler-gología del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, México

Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Wein-mann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz, Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica, Sandra Nora González-Díaz

107 Manifestaciones clínicas orofaciales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable

Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández

112 Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contami-nados con ácaros en Ciudad de Panamá, 2011-2014

Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez, Roberto J Miranda

118 Expresión de CD152 y CD137 en células T regula-doras de pacientes con rinitis y asma bronquial

Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez, Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez

125 Análisis discriminante para predecir el diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias: reporte preliminar

Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe Ra-mírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul Oswaldo Lugo-Reyes

ARTÍCULO DE REVISIÓN134 Actualización del concepto de asma. ¿Es el asma

un síndrome? Francisco Muñoz-López

CASOS CLÍNICOS142 Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales: etra-

virina, raltegravir y darunavir Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia

Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo, Jesús Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo Velázquez-Sámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez

149 Síndrome DRESS o reacción a fármacos con eo-sinofilia y síntomas sistémicos asociada con el consumo de fármacos antituberculosos

Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre

EDITORIAL89 Electronic system of Revista Alergia México, a new

challenge Nora Hilda Segura-Méndez

ORIGINAL ARTICLES91 Structural and functional heart diseases in adult

patients with common variable immunodefi-ciency

Julio César Cambray-Gutiérrez, María de Jesús Fernández-Muñoz, Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández, Patricia López-Pérez, Aurora Alejandra Chávez García, Nora Hilda Segura Méndez

98 Profile of sensitization to allergens in children with atopic dermatitis assisting to Allergology Service of University Hospital, Nuevo Leon, Mexico

Adrián Yong-Rodríguez, Alejandra Macías-Wein-mann, Samuel Palma-Gómez, Alfredo Arias-Cruz, Rafael Pérez-Vanzzini, José Julio Gutiérrez-Mujica, Sandra Nora González-Díaz

107 Orofacial clinical manifestations in adult patients with variable common immunodeficiency

Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy, Nora Hilda Segura-Méndez, Jovita Romero-Flores, Julio César Cambray-Gutiérrez, Patricia López-Pérez, Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández

112 Oral anaphylaxis by ingestion of mite contaminated food in Panama City, 2011-2014

Olga M Barrera, Ingrid L Murgas, Sergio Bermúdez, Roberto J Miranda

118 Expression of CD152 and CD137 on T regulatory cells in rhinitis and bronchial asthma patients

Enrique Rojas-Ramos, Norma E Martínez-Jiménez, Billy Verdejo-Hernández, Gilberto Vázquez

125 Discriminant analysis to predict the clinical diag-nosis of primary immunodeficiencies: a preliminary report

Chiharu Murata, Ana Belén Ramírez, Guadalupe Ramírez, Alonso Cruz, José Luis Morales, Saul Os-waldo Lugo-Reyes

REVIEW ARTICLE134 Updating the concept of asthma. Is asthma a syn-

drome? Francisco Muñoz-López

CLINICAL CASES142 Allergic hypersensitivity to antiretroviral drugs:

etravirine, raltegravir and darunavir Manuel Anastacio Sánchez-Olivas, Martha Patricia

Valencia-Zavala, Gloria Bertha Vega-Robledo, Jesús Alberto Sánchez-Olivas, Guillermo Velázquez-Sámano, Guadalupe Sepúlveda-Velázquez

149 DRESS syndrome or reaction to drugs with eo-sinophilia and systemic symptoms associated to anti-tuberculosis drugs

Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez, Karol Andrea Guzmán-Guillén, Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre

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Volumen 62, número 2, abril-junio, 2015

89www.nietoeditores.com.mx

Revista Alergia México 2015;62:89-90.Editorial

La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo reto

Electronic system of Revista Alergia México, a new challenge

Estimados colegas:

Nos alegra informarles que a partir de este número estamos automatizando el proceso de Revista Alergia México con la incor-poración del sistema de gestión editorial Open Journal System, combinado con otro gestor que permite una visualización más personalizada y la incorporación de otros contenidos, además de los propios de cada número.

Además, con el apoyo de Nieto Editores, mantenemos la revista impresa, que será enviada por correo a los socios residentes en la República Mexicana que se encuentran al corriente con el pago de sus cuotas al Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia.

A partir de ahora, los lectores, autores y revisores podrán registrarse mediante un enlace habilitado en el sitio revistaalergia.com y tener acceso a números anteriores, enviar sus artículos para publicación y dar seguimiento al estado de los mismos.

Asimismo, como resultado del trabajo realizado por el co-mité editorial, consideramos la incorporación de dos nuevas secciones, ambas coordinadas por investigadores de prestigio internacional:

Inmunología básica, a cargo del doctor Leopoldo Santos Argú-medo.

Metodología de la investigación, coordinada por la doctora Guadalupe Miranda Novelo.

Nora Hilda Segura-Méndez

Editora de Revista Alergia México

Correspondencia: Dra. Nora Hilda Segura Mé[email protected]

Este artículo debe citarse comoSegura-Méndez NH. La plataforma electrónica de Revista Alergia México, un nuevo reto. Revista Alergia México 2015;62:89-90.

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Revista Alergia México

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Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015

Nuestro objetivo al impulsar estos cambios es contar con una revista de calidad científica y referente internacional de nuestra especialidad, así como formar parte de las revistas de excelen-cia con reconocimiento del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (Conacyt), incrementar su índice de impacto y obtener los beneficio de la asesoría técnica y el ingreso a otras bases de datos como Scielo, referente en Latinoamérica.

Es importante recordar que el incremento en el índice de impacto de nuestra revista es una responsabilidad compartida: si bien por un lado están las gestiones del grupo que la dirige, ante

todo depende de las citaciones y de la calidad editorial y científica de los artículos que en ella publicamos.

Gracias a todos: autores, lectores, revisores, edi-tores, mesa directiva del Colegio de Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, Sociedad Lati-noamericana de Asma, Alergia e Inmunología y, especialmente, al comité editorial; sin su apoyo, este paso no sería posible.

Bienvenidos todos a la plataforma electrónica de nuestra revista, aceptemos el reto de convertirla en la mejor revista de Alergia e Inmunología Clínica, para ello contamos con todos ustedes.


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MMééxxiiccooartículo original

Cardiopatías estructurales y funcionales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable

RESUMEN

Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable es la inmunode-ficiencia primaria con mayor cantidad de comorbilidades en la vida adulta. Se ha asociado con bronquiectasias en 17 a 76%, y éstas, con complicaciones cardiovasculares, como hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca. Los nuevos métodos diagnósticos de imagen permiten evaluar la conformación estructural y funcional cardiovas-cular de los pacientes adultos con bronquiectasias y, de esta manera, establecer diagnósticos más eficientes y oportunos.

Objetivo: determinar las cardiopatías estructurales y funcionales en pacientes con inmunodeficiencia común variable mediante ecocar-diografía transtorácica.

Material y método: estudio transversal, descriptivo, efectuado en una cohorte de 26 pacientes adultos con diagnóstico de inmunodeficien-cia común variable y tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina intravenosa (IgIV), pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficiencias. A todos los pacientes se les realizó ecocardiografía transtorácica con ecocardiograma doppler y tisular; los resultados fueron evaluados por un médico cardiólogo ecocardiografista.

Resultados: evaluamos a 26 pacientes; de ellos, 10 fueron del género masculino, con media de edad de 35.7 ± 13.7 años. Los resultados de la ecocargiografia torácica en las cavidades cardiacas izquierdas reportaron las siguientes alteraciones funcionales: 17 de 26 pacientes tuvieron insuficiencia mitral y sólo 2 tuvieron insuficiencia aórtica; nin-guno de ellos con síntomas. Respecto de las alteraciones estructurales de las cavidades derechas: 8 pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable tuvieron crecimiento de las cavidades derechas y en 5 pacientes se encontró tabique interauricular delgado e hipermóvil; respecto de las alteraciones funcionales, 24 pacientes tuvieron insufi-ciencia tricuspídea, en 21 de ellos fue leve y sólo en 3 fue moderada. Además, 12 pacientes tuvieron insuficiencia de la válvula pulmonar y 6 pacientes tuvieron hipertensión arterial pulmonar; de ellos, en 2 sujetos fue leve y en 2, moderada y 4 pacientes tuvieron presión sistólica de la arteria pulmonar con valores límites altos.

Conclusiones: los pacientes con inmunodeficiencia común variable, a pesar de tener alta incidencia de bronquiectasias, tienen baja inciden-cia de hipertensión arterial pulmonar; pero un número importante de pacientes tiene presión sistólica de la arteria pulmonar con valor límite alto, por lo que estos pacientes deben tener un seguimiento anual, debido a que probablemente evolucionarán a hipertensión arterial pulmonar. Además, tienen alta incidencia de insuficiencias valvulares leves debido a cambios degenerativos con esclerosis valvular, por lo que también requieren vigilancia periódica.

Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, cardiopatías.

Julio César Cambray-Gutiérrez1

María de Jesús Fernández-Muñoz2

Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández3

Patricia López-Pérez1

Aurora Alejandra Chávez-García1

Nora Hilda Segura-Méndez3

1 Residentes del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.2 Médico adscrito del Servicio de Cardiología. 3 Médicos adscritos al Servicio de Alergia e Inmu-nología Clínica.Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF.

Correspondencia: Dr. Julio César Cambray GutiérrezViaducto Miguel Alemán 15, Depto. 1106760 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoCambray-Gutiérrez JC, Fernández-Muñoz MJ, Del Ri-vero-Hernández LG, López-Pérez P y col. Cardiopatías estructurales y funcionales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia México 2015;62:91-97.

Recibido: 3 de noviembre 2014

Aceptado: 21 de enero 2015

Revista Alergia México 2015;62:91-97.


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Structural and functional heart diseases in adult patients with common variable immunodeficiency

ABSTRACT

Background: Common variable immunodeficiency (CVID) is the primary immunodeficiency with the largest number of comorbidities in adult-hood. It has been associated with bronchiectasis between 17%-76%, and these with the presence of cardiovascular complications such as pulmonary hypertension and heart failure. The new image methods of diagnosis, to assess the cardiovascular structural and functional con-formation of adult patients with bronchiectasis, help to establish more efficient and timely diagnoses.

Objective: To define the presence of structural and functional heart disease in CVID patients by transthoracic echocardiography.

Material and method: A cross-sectional study was done in a cohort of 26 adult patients diagnosed with CVID and replacement therapy with intravenous immunoglobulin (IVIG), belonging to the Immunodeficiency Clinic. All patients underwent transthoracic echocardiography and tis-sue ECO doopler; the results were evaluated by a echocardiographer physician.

Results: We evaluated 26 patients, of whom 10 patients were male, with a mean age of 35.7 ± 13.7 years. The results of thoracic echocardiogra-phy of the left cardiac cavities found the following functional changes: 17 patients presented with mitral insufficiency and only 2 had aortic insufficiency, none symptoms. Regarding the structural alterations of the right cavities: 8 adults with CVID had right cavities growth and 5 of them, hypermobile atrial septum was reported; respect to functional alterations, 24 patients had tricuspid insufficiency; in 20 it was mild and only in 3 is was moderate. Up to 12 had pulmonary valve insuf-ficiency, and 8 had pulmonary arterial hypertension (PAH); of which, in 2 it was mild and in one it was moderate; and 4 patients had PSAP in high limit values.

Conclusions: Patients with CVID, despite having a high incidence of bronchiectasis, had low incidence of PAH, but a significant number of patients had PSAP in high cutoff level, so, these patients should be monitored annually, because probably they will evolve to PAH in the future. Also, they have a high incidence of mild valvular regurgitation due to mild degenerative changes with valvular sclerosis, therefore, they also require regular monitoring.

Key words: common variable immunodeficiency, heart diseases.

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Cambray-Gutiérrez JC y col. Cardiopatías en adultos con IDCV

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ANTECEDENTES

La inmunodeficiencia común variable es la in-munodeficiencia primaria más diagnosticada; se distingue por una alteración en la producción de anticuerpos, principalmente IgG (concentra-ciones séricas menores de 5 g/L), por lo que se clasifica como inmunodeficiencia humoral. Su incidencia es de 1 por cada 25,000 a 1:50,000 habitantes. Sin predominio de género, su diag-nóstico se efectúa, por lo general, a la edad de 18 a 25 años.1

Debido a hipogammaglobulinemia, los pacientes tienen infecciones por bacterias extracelulares capsuladas de las vías respiratorias, con inci-dencia de 91 a 98% de infecciones de las vías respiratorias altas (sinusitis, otitis media, faringi-tis); la incidencia de las infecciones de las vías respiratorias bajas es de 40 a 76%.2,3

Los pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable tienen mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias, granulomatosas y oncológicas.4

Las complicaciones pulmonares y las bronquiec-tasias son comunes, tienen prevalencia de 17 a 76% en pacientes adultos con inmunodeficien-cia común variable, en particular cuando existe retraso en el diagnóstico y el tratamiento.5

El reemplazo adecuado de gammaglobulina en los pacientes con inmunodeficiencia común variable, conservando concentraciones séricas mayores de IgG 5 g/dL, reduce la incidencia de bronquiectasias incluso en 12%, debido a la re-ducción en la incidencia de procesos infecciosos pulmonares.6

Las bronquiectasias y otras neumopatías asociadas en este grupo de pacientes, principal-mente enfermedad pulmonar intersticial difusa o granulomatosa, con frecuencia se asocian con

hipertensión arterial pulmonar como principal complicación cardiovascular;7 esto se debe a la disminución de la ventilación alveolar, que genera alteración en la relación ventilación-perfusión e hipoxemia secundaria, implicadas en el incremento de la resistencia vascular de la arteria pulmonar;8,9 ésta se asocia con insuficien-cia cardiaca por crecimiento de las cavidades derechas, lo que empeora el pronóstico de estos pacientes, que requieren oxígeno domiciliario en casos severos.10

Existe escasa información de las alteraciones cardiovasculares estructurales y funcionales en pacientes con inmunodeficiencia común variable; en la bibliografía sólo se encontró un estudio de las anormalidades ecocardiográficas en un grupo heterogéneo de pacientes con in-munodeficiencias primarias, que reportó como principales hallazgos, crecimiento de las cavi-dades derechas, hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia tricuspídea; en algunos casos se asoció con bronquiectasias; sin embargo, no se encontró información de estas alteraciones específicamente en pacientes adultos con inmu-nodeficiencia común variable.11-13

El ecocardiograma transtorácico es un estudio no invasivo, útil en la evaluación de enfermedades cardiovasculares, que provee información de la estructura y función del corazón y constituye un apoyo para la evaluacón de las cardiopatías congénitas, isquémicas, miocardiopatías, insu-ficiencia cardiaca y valvulopatías. Tiene menor costo, mayor disponibilidad y es menos invasivo que otros estudios; sin embargo, la medición de la presión sistólica de la arteria pulmonar se considera operador dependiente.4

Se ha demostrado que la disfunción sistólica del ventrículo derecho y la hipertensión arterial pulmonar son complicaciones frecuentes en pacientes con bronquiectasias de cualquier ori-gen, por lo que se recomienda la evaluación de


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arterial pulmonar cuando la presión sistólica de la arteria pulmonar fue mayor de 40 mmHg.

Evaluación de la función ventricular derecha mediante la medición de la excursión sistólica del anillo tricuspídeo, en la vista apical cuatro cámaras, en modo M con eje largo, tomando la cara lateral del anillo tricuspídeo (TAPSE); se consideró valor normal cuando fue ≥ 17 mm.

Medición de la excursión sistólica del anillo tricuspídeo, tomando la vista apical cuatro cámaras y midiendo por medio de doppler tisular el volumen colocado en la cara lateral del anillo tricuspídeo como el pico de la onda S. Se tomó como punto de corte 9.5 cm/se-gundo. Una velocidad menor se correlaciona con FEVD <40% y se consideró disfunción ventricular derecha.

Evaluación de datos de cardiopatía pulmonar, como dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho, dilatación de la aurícula derecha, dilatación de la arteria pulmonar, insuficiencia tricuspídea, derrame pericárdico y movimiento septal paradójico, con o sin daño de la función ventricular izquierda.

El Índice de Desempeño Miocárdico (TEI) es una expresión de la función global miocárdica; es un cálculo que incluye parámetros sistólicos y diastólicos, del ventrículo izquierdo y del de-recho; incluye tiempo de eyección (TE), tiempo de contracción isovolumétrica (TCIV) y tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV), mediante la fórmula TEI = (TCIV+TRIV)/TE, con valor nor-mal de 0.39 ± 0.05; valores mayores a éstos se asocian con disfunción sistólica.

Los datos obtenidos se analizaron con el pro-grama SPSS; se obtuvo la media, el límite e intervalo de confianza en las variables cuantita-tivas, así como los porcentajes en las variables cualitativas.

la función cardiaca detallada en estos pacientes por medio de un electrocardiograma y ecocar-diograma transtóracico.4

No se cuenta con un reporte de las alteraciones cardiovasculares estructurales y funcionales en pacientes con inmunodeficiencia común variable, por lo que es importante reconocer otras comorbilidades en estos pacientes y su evaluación integral.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio descriptivo y transversal en el que participaron 26 pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable según los criterios diagnósticos de la Sociedad Europea y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias, pertenecientes a la Clínica de Inmunodeficien-cias del Servicio de Alergología e Inmunología Clínica del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. El criterio de exclusión fue que los pacientes no aceptaran participar en este estudio.

El protocolo se realizó con autorización del Co-mité de Ética del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social.

Previo consentimiento firmado, a los pacientes se les realizó ecocardiograma transtorácico en el servicio de Cardiología del Hospital de Especia-lidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, efectuado por el mismo médico ecocardiogra-fista en todos los casos para evitar diferencias debido a la interpretación operador dependiente.

Mediante la ecocardiografía doppler transtoráci-ca se realizaron las siguientes determinaciones:

Medición de la presión sistólica de la arteria pulmonar, utilizando la ecuación de Bernoulli. (PSVD = 4V2 + PAD). Se consideró hipertensión

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RESULTADOS

Participaron en el estudio 26 pacientes y no se excluyó a ninguno; de ellos, 10 pacientes fue-ron del género masculino, con media de edad de 35.7 ± 13.7 años, media del periodo entre el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable y la realización del ecocardiograma de 89 meses, debido a un intervalo amplio de 6 a 360 meses. Entre los antecedentes personales patológicos importantes se encontró tabaquismo, reportado en 8 de 26 pacientes; exposición a biomasa en 2 sujetos y nefropatía en 7 pacientes; además de antecedentes de procesos infecciosos en las vías respiratorias y el tubo gastrointestinal (Cuadros 1 y 2) en 26 y 12 pacientes, respec-tivamente; así como bronquiectasias y fibrosis pulmonar como hallazgos en la tomografía de alta resolución, en 20 y 3 pacientes, respecti-vamente.

Entre las alteraciones funcionales encontradas en las cavidades cardiacas izquierdas, 17 pacientes tenían insuficiencia mitral y sólo 2 sujetos tenían insuficiencia aórtica; no se encontró ninguna al-

teración estructural en el ventrículo ni la aurícula izquierdos (Cuadro 3).

Respecto de las alteraciones estructurales de las cavidades derechas, 8 de 26 pacientes tenían crecimiento de las cavidades derechas y en 5 sujetos se encontró el tabique interauricular delgado e hipermóvil. Se encontró mayor inci-dencia de alteraciones funcionales: 24 pacientes tenían insuficiencia tricuspídea, y de éstos, en 21 sujetos fue leve y sólo en 3 fue moderada. De los 26 pacientes, 12 tuvieron insuficiencia de la válvula pulmonar; ocho sujetos tuvieron hipertensión arterial pulmonar; de ellos, en seis fue leve (un paciente con fibrosis pulmonar y cinco pacientes con bronquiectasias), y en dos, moderada (en dos de tres pacientes con fibrosis pulmonar); y cuatro pacientes tuvieron presión sistólica de la arteria pulmonar con valores lí-mites altos (Cuadro 4).

Cuadro 1. Características demográficas de la población de pacientes con inmunodeficiencia común variable

Variable Media ± desviación estándar

Intervalo IC

Edad (años) 35.7 ± 13.7 17-67 30-41Peso (kg) 58.7 ± 12.9 39-83 53-63Talla (m) 1.59 ± 0.1 1.38-1.80

metros1.54-1.64

Tiempo de diag-nóstico previo al estudio (meses)

89.9 6-360 53-126

Núm. de pacientes

GéneroMasculino 10Femenino 16

Tabaquismo 8Exposición a biomasa 2Nefropatía 7

Cuadro 2. Infecciones y comorbilidades en pacientes con inmunodeficiencia común variable

Infecciones y comorbilidades Núm. de pacientes

Vías respiratorias 26Tubo gastrointestinal 12Bronquiectasias 20Fibrosis 3

Cuadro 3. Alteraciones ecocardiográficas en las cavidades izquierdas

Variable Media ± desviación estándar

IC

FEVI 64.8 ± 7.3 60.8-67.9TEI 0.59 ± 0.21 0.51-0.61Masa VI 68.24 ± 14.30 61.09-74.84

Insuficiencia aórticaNúm. de pacientes

2Insuficiencia mitral 17

FEVI: fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; TEI: índice de desempeño miocárdico; Masa VI: masa indexada del ventrículo izquierdo.


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DISCUSIÓN

Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, además de las complicaciones infec-ciosas, autoinmunitarias y linfoproliferativas, también padecen comorbilidades cardiovascu-lares estructurales y funcionales en las cavidades izquierdas y derechas, con mayor incidencia de las segundas. Se documentó la aparición de cambios degenerativos leves con esclerosis valvulares, en consecuencia, con insuficien-cias valvulares leves, comparado con el único reporte encontrado en la bibliografía acerca de anormalidades ecocardiográficas en un grupo heterogéneo de pacientes con inmu-nodeficiencias primarias, que reportó como principales hallazgos: crecimiento de las cavi-dades derechas, hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia tricuspídea y solamente en algunos casos se asoció con bronquiectasias.

Se encontró que 8 de los 26 pacientes tenían hipertensión arterial pulmonar y todos tenían bronquiectasias o fibrosis pulmonar; sin em-bargo, otro número importante de pacientes con presión sistólica de la arteria pulmonar

con límite normal alto, probablemente resulta-rá con hipertensión arterial pulmonar a futuro, debido a la alta prevalencia de bronquiectasias (77%).

CONCLUSIONES

Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, por lo general, tienen complicaciones pulmonares asociadas con procesos infecciosos de repetición, con bronquiectasias, además de enfer-medad pulmonar intersticial difusa, principalmente fibrosis pulmonar, por lo que se esperaría una re-percusión hemodinámica debido al incremento de las resistencias vasculares en la arteria pulmonar, con hipertensión arterial pulmonar con severidad variable, asociada con hipertrofia ventricular y auricular derechas, y cardiopatía pulmonar. A pesar de tener alta incidencia de bronquiectasias en estos pacientes, algunos con fibrosis pulmonar, hay baja incidencia de hipertensión arterial pulmonar, pero un número importante de pacientes tiene presión sistólica de la arteria pulmonar con valor límite alto, por lo que estos pacientes deben tener un seguimiento anual, debido a que probablemente padecerán hipertensión arterial pulmonar a futuro.

Cuadro 4. Alteraciones ecocardiográficas en las cavidades derechas

Variable Media ± desviación estándar IC

Función ventricular derecha 20.71 ± 2.34 19.7-21.7TEIVD 0.53 ± 0.14 0.47-0.59PSAP 36.4 ± 8.1 29.8-36.7Velocidad de onda S 18.84 ± 32 4.9-32.7

Cavidades dilatadas

Núm. de pacientes8

Insuficiencia tricuspídea leve 21Insuficiencia tricuspídea moderada 3Insuficiencia tricuspídea total 24Insuficiencia pulmonar 12Hipertensión arterial pulmonar leve 6Hipertensión arterial pulmonar moderada 2Hipertensión arterial pulmonar total 8Tabique interauricular delgado e hipermóvil 5PSAP límite 4

TEIVD: índice de desempeño miocárdico del ventrículo derecho; PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar.

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Además, tienen alta incidencia de insuficiencias valvulares leves debido a cambios degenerativos leves con esclerosis valvular, por lo que también requieren vigilancia periódica.

Por ello, es importante continuar la evaluación de la función y estructura cardiaca en estos pacientes y así establecer si existe correlación entre las alteraciones pulmonares y la función miocárdica.

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INMUNOCOLOMBIA 2015XI Congreso de la Asociación Latinoamericana de Inmunología (ALAI)

Medellín, Colombia8 al 12 de septiembre de 2015http://www.inmunocolombia2015.com/congreso/

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artículo original

Perfil de sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, México

RESUMEN

Antecedentes: la sensibilización a alergenos observada en la dermatitis atópica aumenta el riesgo del niño a padecer rinitis alérgica y asma. Los estudios recientes indican que entre mayor actividad de proteasas haya en los alergenos a los que se está sensibilizado, hay mayor defecto en la barrera cutánea y mayor gravedad de la enfermedad.

Objetivos: conocer el patrón de sensibilización a los alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León y conocer si estos niños tienen mayor sensibilización a los antígenos con actividad proteolítica.

Material y método: estudio retrospectivo en el que revisamos los repor-tes de las pruebas cutáneas por punción realizadas en nuestro servicio a niños de 5 meses a 16 años de edad, con diagnóstico de dermatitis atópica, de enero de 2012 a enero de 2014. Evaluamos la frecuencia de sensibilización a aeroalergenos y alimentos, así como el tamaño de la roncha en la respuesta cutánea para cada alergeno en particular.

Resultados: se incluyeron los reportes de pruebas cutáneas de 66 niños, 30 hombres y 36 mujeres. Cuarenta y seis pacientes estaban sensibili-zados a aeroalergenos y 38 a alimentos. Los ácaros del polvo de casa (Dermatophagoides pteronyssinus/Dermatophagoides farinae) fueron los alergenos con mayor frecuencia de respuesta positiva en las pruebas cutáneas. De los niños con sensibilización a alimentos, sólo los niños sensibilizados a la leche de vaca, al huevo y al pescado tuvieron una roncha mayor de 6 mm de diámetro.

Conclusión: en los niños con dermatitis atópica es común la sensibi-lización a aeroalergenos con alta actividad de proteasas y la polisen-sibilización es muy común. La sensibilización a alimentos es común en estos pacientes, pero sólo un pequeño porcentaje de ellos muestra respuestas cutáneas lo suficientemente grandes para relacionarlas con gravedad de la enfermedad.

Palabras clave: sensibilización, dermatitis atópica, aeroalergenos, pruebas cutáneas, niños, dermatitis atópica.

Adrián Yong-Rodríguez1

Alejandra Macías-Weinmann2

Samuel Palma-Gómez1

Alfredo Arias-Cruz3

Rafael Pérez-Vanzzini1

José Julio Gutiérrez-Mujica1

Sandra Nora González-Díaz4

1 Pediatra, residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.2 Pediatra, subespecialista en Alergia e Inmunología Clínica. Profesora.3 Médico internista, subespecialista en Alergología e Inmunología Clínica. Coordinador de Investigación y profesor.4 Especialista en Alergología e Inmunología Clínica. Jefa de Departamento.Centro Regional Alergología e Inmunología Clínica (CRAIC), Hospital Universitario, Monterrey, Nuevo León, México.

Correspondencia: Dr. Adrián Yong RodríguezHospital Universitario Madero y Gonzalitos s/n64460 Monterrey, Nuevo León, Mé[email protected]

Este artículo debe citarse comoYong-Rodríguez A, Macías-Weinmann A, Palma-Gómez S, Arias-Cruz A y col. Perfil de sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología del Hospital Universi-tario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, México. Revista Alergia México 2015;62:98-106.

Recibido: 4 de noviembre 2014 Aceptado: 29 de enero 2015


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Yong-Rodríguez A y col. Sensibilización a alergenos en niños con dermatitis atópica

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Profile of sensitization to allergens in children with atopic dermatitis assisting to Allergology Service of University Hospital, Nuevo Leon, Mexico

ANTECEDENTES

La piel es el órgano más extenso de nuestro organismo y cumple diferentes funciones: nos

conecta con el medio externo a través del sentido del tacto, regula la temperatura del organismo, mantiene el equilibrio hídrico y electrolítico y nos protege del medio externo.1

ABSTRACT

Background: Sensitization to allergens in atopic dermatitis patients is a risk factor for developing asthma and allergic rhinitis in the future, as well as an aggravating factor in the course of the disease. Recent studies have attributed the activity of the proteases of some antigens to cause a grater defect in the epithelial barrier and a more severe disease.

Objectives: To know the sensitization to allergens pattern in children with atopic dermatitis attended at Allergology Service of University Hospital of UANL, Mexico, and to know if these children have higher sensitization to antigens with proteolytic activity.

Material and method: A retrospective study was done reviewing the skin prick test reports done in our service to children ranging from 5 months to 16 years old, diagnosed with atopic dermatitis during a period of 2 years, from January 2012 to January 2014. The frequency of sensitiza-tion to aeroallergens and food were analyzed as well as the weal size (≥6mm) on the skin in response to each particular allergen in the case of food skin prick test.

Results: Reports of skin tests of 66 children, 30 boys and 36 girls, were included; 37 of children were sensitized to more than one allergen, 18/66 had asthma and/or allergic rhinitis, 40/66 60% skin prick tests were positive to high activity protease aeroallergens (Dermatophagoides pteronyssinus/Dermatophagoides farinae). Regarding food, sensitiza-tion was seen in 38 children; fruits and vegetables were the two most common foods. Only seven children had skin prick weal bigger than 6 mm, mainly to egg, fish and cow’s milk.

Conclusion: Children with atopic dermatitis are often sensitized to high protease activity aeroallergens, polysensitization is very common and the association with airway allergy is seen early in life. Sensitization to food is also common in these patients, but only a small percentage showed a response large enough to be associated with disease severity.

Key words: sensitization, atopic dermatitis, aeroallergens, skin prick test, children.

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Revista Alergia México Volumen 62, Núm. 2, abril-junio 2015

La dermatitis atópica es una enfermedad infla-matoria de la piel, que se distingue por episodios recurrentes de prurito cutáneo, eccema y xerosis en sitios específicos que varían con la edad del paciente,2 por lo general, inicia temprano en la vida, alrededor de la edad de seis meses en 45% de los casos, en el primer año de vida en 60% de los niños y en 85% de los casos antes de los cinco años de edad.3

Afecta a 10-30% de los niños en países industrializados, por lo general, a los que tienen una susceptibilidad genética, como la deficiencia de filagrina por una mutación en el gen 1q2 que provoca un defecto en la barrera epitelial.4

La barrera epitelial está conformada por una barrera química, una barrera física y una barrera inmunológica.5 El defecto en la barrera epitelial crea: pH cutáneo inadecuado, flora cutánea anormal, expresión inadecuada de péptidos antibacterianos y permeabilidad inadecuada de la piel, lo que favorece la pérdida transepitelial de agua y mayor penetrancia de los antígenos al interior de la piel por defectos en las uniones ajustadas, estructuras que mantienen unidas a la células del estrato granular y espinoso que impi-den el ingreso de antígenos del medio externo al interior de la piel.6

Las uniones ajustadas son macromoléculas for-madas por uniones homotípicas y heterotípicas de filamentos de actina junto con otras molécu-las, como: claudina 1, ocloidina, las moléculas de unión y adhesión, que crean resistencia eléctrica transepitelial.7

La introducción de antígenos al interior de la piel provoca el reconocimiento de éstos por células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas, lo que lleva a la presentación de los antígenos a linfocitos T y a su activación y diferenciación.7

De acuerdo con el microambiente de citocinas en que se efectúe la diferenciación del linfocito T inmaduro, se provocará una respuesta regula-dora Th0 (IL-10 y TGF-B), una respuesta tipo Th1 (IL-12 y TNF-g) o Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13).2 Esta última favorece la síntesis de IL-4 y 13, que pro-voca la sobreexpresión de linfoproteína estromal del timo por los queratinocitos, que favorece la activación de células dendríticas OX40L positivo y aumenta la actividad de los linfocitos Th2. La IL-5, producida por la activación de los linfocitos Th2, diferencia el linfocito B inmaduro a una célula plasmática productora de IgE específica que provoca la sensibilización del individuo.8

La sensibilización a un aeroalergeno o un ali-mento es un factor de riesgo de asma y de rinitis alérgica y aumenta la gravedad de la dermatitis atópica.9-11

Los estudios recientes indican que la existencia de enzimas con actividad proteolítica en los antígenos a los que se puede estar sensibilizado provoca mayor lesión en la barrera eptitelial,12 como lo observaron Xiao y colaboradores a través de estudios histopatológicos en los que por medio de inmunofluorescencia y análisis de la resistencia eléctrica transepitelial se evaluó la barrera epitelial de sujetos con dermatitis atópica.13

Se ha observado relación entre la gravedad de la dermatitis atópica y mayor riesgo de padecer asma extrínseca, rinitis alérgica y alergia a los alimentos, lo que se atribuye al aumento en la permeabilidad de la mucosa de la vía aérea, de la mucosa intestinal y de la piel a los antígenos.14 Las uniones ajustadas son lesionadas por enzi-mas con actividad proteolítica en los antígenos, así como por virus y materia particulada.7,15

La actividad de proteasas en los antígenos tiene la capacidad de lesionar las uniones ajustadas y, por ende, la barrera epitelial.16 Esta hipótesis

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positivas sólo las pruebas cutáneas que mostra-ron una pápula con diámetro de 3 milímetros mayor al diámetro mayor de la pápula del testigo negativo y tuvieran una prueba de histamina positiva con una pápula de al menos 5 x 5 mm de diámetro.

Se evaluó la frecuencia de sensibilización a los aeroalergenos y alimentos de acuerdo con la edad y el género, además, se evalúo la existencia de alergia de la vía aérea (asma-rinitis alérgica) de acuerdo con el diagnóstico anotado en el reporte de las pruebas cutáneas.

En el caso de las pruebas cutáneas por pun-ción a alimentos se analizó la frecuencia de sensibilización de acuerdo con la magnitud del diámetro de la roncha (diámetro mayor o menor a 6 mm), la información se registró en una hoja de cálculo en Numbers para Mac OS X y se analizaron las variables nominales y ordinales para frecuencias y porcentajes aplicando una estadística descriptiva.

RESULTADOS

Se revisaron 125 pruebas cutáneas por escari-ficación o punción, de las que 66 se hicieron a alimentos de un panel de 54 alimentos y las 59 pruebas cutáneas restantes se hicieron a aeroa-lergenos de un panel de 35 antígenos.

El 71% de las pruebas cutáneas evaluadas fue-ron positivas. Se evaluaron 66 niños, de los que 30 eran hombres. Sólo a 59 de 66 niños se les realizaron pruebas cutáneas a aeroalergenos.

De acuerdo con la distribución por edad, 51 de 66 los niños tenía entre 0 y 6 años de edad y 15 de 66 eran mayores de seis años de edad.

Dieciocho pruebas analizadas correspondieron a niños con alergia de la vía aérea (asma, rinitis alérgica o ambas).

se describió en 1995, en extractos de ácaros del polvo casero, donde se observó que el antígeno Der p1 aumenta la permeabilidad de las mono-capas de células de riñón canino y disminuye la expresión de ocluidinas.17 Estudios más recientes observaron la interacción entre las proteasas de los antígenos con los receptores de proteasas (PAR) y receptores tipo Toll por la similitud de los antígenos del grupo 1 y 2 (Der p 1, Der p 2, Der f 1, 7 Der f 2) con la subunidad MD-2 del receptor TLR-2.18

El objetivo del estudio fue conocer el patrón de sensibilización a los alergenos en niños con dermatitis atópica atendidos en el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de Monterrey con el fin de conocer si estos niños tienen mayor sensibilización a los antígenos con actividad proteolítica.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio retrospectivo en el que se revisó el reporte de las pruebas cutáneas por punción a alimentos y aeroalergenos realizadas a niños de cinco meses a 16 años de edad, con el diag-nóstico de dermatitis atópica de acuerdo con los criterios diagnósticos de Hanifin y Rajka, registrados en la base de datos del Servicio de Alergología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, del 1 de enero de 2013 al 1 de enero de 2014.

Las pruebas cutáneas a alimentos y aeroaler-genos se realizaron por medio de la técnica de punción o escarificación de la piel con una lanceta plástica o duotip o con un multitest. Se utilizó un extracto antigénico comercial glicerinado con una concentración de 1:20 no estandarizado del laboratorio Alergomex.

La prueba se evaluó a los 20 minutos de aplica-dos los antígenos en la piel. Se tomaron como

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De los 66 niños evaluados, 46 tuvieron prue-bas cutáneas positivas a los aeroalergenos. Los aeroalergenos observados con más fre-cuencia fueron: los ácaros del polvo casero (Dermatophagoides farinae y Dermatopha-goides pteronyssinus, n=38), las cucarachas (Periplaneta americana y Blatella germanica, n=20), los mohos (Alternaria alternata, As-pergillus fumigatus, Penicillium chrysogenum, Helminthosporium sativum, Hormodendrum cladosporioides y Rhizopus nigricans, n=38), los árboles (Fraxinus americana, Juglans regia, Ligustrum vulgare, Populus alba, Prosopis spp y Quercus spp, n=19), las gramíneas (Bro-mus spp, Cynodondactylon, Holcuslanatus, Loliumperenne, Phleumpratense y Sorghum halepense, n=17), las malezas (Amaranthus palmeri, Ambrosia elatior, Artemisa ludoviciana, Atriplex canescens, Chenopodium ambrosioi-des, Helianthus annus y Salsola kali, n=16) y los epitelios de animales (Felis domesticus y Canis familiaris, n=3). Hubo 9 pacientes monosensi-bilizados, todos fueron a Dermatophagoides spp (Figura 1).

En relación con los alimentos, 38 de 66 niños tuvieron pruebas cutáneas positivas a algún

alimento, de éstas, 10 tuvieron una dimen-sión de la roncha mayor o igual a 6 mm. De los 66 niños, 28 tuvieron pruebas cutáneas negativas. Los alimentos que mostraron mayor frecuencia de sensibilización fueron: las fru-tas (manzana, pera, durazno, melón, sandía, papaya, naranja, limón, piña, fresa, mango, plátano, uva y aguacate, n=18), las verduras (papa, zanahoria, betabel, cebolla, tomate, calabaza, calabacita, chile, lechuga, coliflor, chícharo, ejote y frijol, n=17), los cereales (soja, arroz, maíz, trigo, avena y cebada, n=12), los lácteos (leche de vaca, caseína y queso, n=9), el huevo (clara y yema, n=7), los frutos secos (cacao, nuez, almendra y cacahuate, n=5) y el pescado (atún, sardina y robalo, n=4). Figura 2

Los alimentos que causaron una pápula mayor o igual a 6 mm de diámetro fueron: el huevo con cuatro casos: tres para la clara del huevo y uno para la yema; los lácteos con tres pacientes: dos para el suero (queso) y uno para la caseína; los cereales con dos casos para el trigo, y el pescado con un caso para el atún. No se observó ningún paciente monosensibilizado a los alimentos (Figura 2).

Figura 1. Sensibilización a aeroalergenos en pacientes con dermatitis atópica.

Figura 2. Sensibilización a alimentos en pacientes con dermatitis atópica.

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DISCUSIÓN

En este estudio no se observó diferencia en el género, similar a lo observado por Jiménez y colaboradores en una corte de 76 niños con dermatitis atópica, estudiada en el Servicio de Alergología del Instituto Nacional de Pediatría, de enero de 1989 a diciembre de 1999.19

Se obtuvo mayor cantidad de niños con derma-titis atópica en los menores de seis años de edad (n=51) y una minoría en los niños mayores a seis años de edad (n=15). De acuerdo con la epide-miología del eccema atópico, la edad habitual de manifestación es antes de cinco años;3 los estudios similares al nuestro reportaron 85% de casos de dermatitis atópica antes de seis años de edad,20 similar a lo reportado en otros países, como el estudio de la Corporación Coreana de Servicio de Salud en 2008, en el que se observó reducción de 9 a 3% en la incidencia de derma-titis atópica entre 6 y 16 años de edad, que fue de 2% a la edad de 20 años y de 0.7% después de 60 años de edad, con prevalencia de 11 a 26% antes de los cinco años de edad en una población de 468,293 personas.21

En nuestro estudio se observó que 57 de 66 niños estaban polisensibilizados para aeroaler-genos y a más de un alimento y 9 de 66 estaban monosensibilizados al ácaro del polvo casero con pruebas cutáneas por punción negativas a alimentos. Estos resultados son similares a los observados en otros estudios en los que se reporta polisensibilización de 79%.22

En 18 de 66 niños las pruebas cutáneas positivas analizadas fueron de niños que tenían asma, rinitis alérgica o ambas, además de dermatitis atópica; este hallazgo es similar y congruente con el desarrollo de la marcha atópica, fenó-meno en el que el niño con eccema atópico padece asma, rinitis alérgica o ambas a la edad de tres a seis años;23 el riesgo de padecer asma en los niños con dermatitis atópica es de 20 a

70% (según la gravedad de la enfermedad), en comparación con 8% en la población general.24 Cole y colaboradores, en una muestra de 405 ni-ños, observaron 28% de casos de asma,25 similar a lo encontrado en este estudio.

La relación entre el asma y la rinitis alérgica con la dermatitis atópica se atribuye al defecto en la barrera epitelial, la piel funciona como un órgano de defensa que aísla el medio interno del externo. El defecto en la barrera epitelial aumenta la per-meabilidad de la piel y favorece su inflamación, la reducción en la concentración de ácidos grasos altera el pH de la piel, lo que desencadena inflama-ción por sobreexpresión de quinasas y calicreínas que activan los receptores de proteasas (PAR) ubi-cados en la piel,26 el estrato córneo anormal por la deficiencia de filagrina altera el desarrollo del estrato córneo y aumenta la pérdida transepitelial de agua, la lesión en las uniones ajustadas por la expresión anormal de ocloudinas y caderinas permite la entrada de antígenos al interior de la piel favoreciendo la sensibilización del niño con dermatitis atópica.27-30

En relación con la sensibilización a los aeroa-lergenos, no se observaron niños menores de un año de edad con pruebas cutáneas positivas, los niños con edades mayores a seis años tuvieron más pruebas cutáneas positivas a éstos; en este grupo también se observó mayor polisensibiliza-ción (57 de 66), en este grupo los alergenos más observados fueron los ácaros del polvo casero, los pólenes en general y las cucarachas. En el grupo de niños menores de seis años se encon-tró la mayor cantidad de monosensibilizados (7 de 9), todos ellos sensibles al ácaro del polvo casero.

La sensibilización a los aeroalergenos es más frecuente en los niños mayores de tres años de edad; de acuerdo con Dean y colaboradores, la sensibilización a los aeroalergenos en una cohorte de niños seguidos por el estudio de la Isla de Wigth en el Reino Unido fue de 3% al

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año de edad, de 9% a los dos años y de 11% a los tres años de edad,31 resultados similares a los de Lodge y colaboradores en un grupo de 620 niños seguidos desde el nacimiento, en los que se observó aumento en la sensibilización de 5% al año de edad a 26% a los tres años de edad al ácaro del polvo casero.32

El 60% de las pruebas cutáneas a aeroalergenos analizadas fueron positivas a alergenos con alta actividad de proteasas, en este estudio obser-vamos que la mayoría de los niños estudiados tuvieron pruebas cutáneas positivas a los ácaros del polvo casero (n=38), a las cucarachas (n=20) y a los mohos (n=38).

La actividad proteolítica en los aeroalergenos se atribuye a la existencia de enzimas, como serinproteasas y cisteinilprotesas, que lesionan la barrera epitelial directa o indirectamente. De manera directa, mediante la degradación de las uniones ajustadas en el estrato granuloso y espinoso o indirectamente por la inflamación generada en la epidermis por la activación del sistema inmunitario innato que provoca la ma-duración anormal de los queratinocitos en la membrana basal de la epidermis, además de la producción inadecuada de ácidos grasos, pH cu-táneo anormal, expresión inadecuada de péptidos antimicrobianos, mayor pérdida transepitelial de agua y mayor permeabilidad de la piel.5,6,28,33

Se ha postulado que el daño en la barrera cutá-nea por la actividad de proteasas de los antígenos se debe a tres mecanismos:

1. La actividad proteolítica inherente de los antígenos: degrada las uniones ajustadas a través de cambios en las resistencias eléc-tricas transepiteliales33 y activación directa de eosinófilos y células epiteliales con la subsecuente síntesis y liberación de IL-6, IL-18 y factor de crecimiento de células de colonias de granulocitos (CM-CSF).34,35

2. La activación de receptores de proteasas tipo 2 (PAR-2) en la superficie de los queratino-citos y fibras nerviosas no mielinizadas en la piel. Los receptores PAR-2 aumentan la expresión de NF-KB en células B activadas, aumentan la síntesis de leucotrienos B4 y prostaglandinas E2 y aumentan el prurito en la piel de pacientes con dermatitis atópica; las biopsias de piel de pacientes con derma-titis atópica a los que se aplicaron antígenos de ácaros del polvo casero, cucaracha o am-bos en parches cutáneos mostraron mayor expresión de receptores PAR-2.36

3. Mediado por IgE: la activación de mas-tocitos y basófilos por la unión de IgE específica al receptor de alta afinidad FcERI provoca la liberación de histamina, grá-nulos de triptasas y quinasas, provocando daño epitelial. La piel de los pacientes con dermatitis atópica tiene mayor número de células de Langerhans con mayor expresión de receptores de IgE, además de mayor quimiotaxis posterior a la aplicación de antígenos sobre la piel.37

En relación con los alimentos, 38 de 66 niños tuvieron alguna sensibilización a algún alimen-to, resultado similar al observado por Sampson y colegas en una muestra de 113 niños.38 La mayoría de los niños sensibilizados a alimentos fueron menores de seis años de edad (n=24), lo que coincide con lo reportado en otros estudios, en los que la sensibilización a los alimentos en los niños con eccema atópico suele manifestarse de manera temprana.32

La sensibilización a alimentos es un hecho importante en los niños con dermatitis atópica, debido a que ésta, por sí sola, es un predictor de alergia respiratoria;10,11 en nuestro estudio todos los niños que tenían pruebas cutáneas positivas a alimentos tenían asma, rinitis alér-gica o ambas.

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Observamos 10% de pruebas cutáneas a alimentos con pápula de dimensión mayor o igual a 6 mm de diámetro, similar a lo observado por el estudio ale-mán MAS en el que en una cohorte de 1,314 niños, la cantidad de niños sensibilizados a alimentos fue mucho mayor que la de los que tenían síntomas.39

Los alimentos en los que se observó la mayor sensibilización fueron las frutas en general en 16 de 66 casos, seguidas de las verduras en 15 de 66 casos y en tercer lugar los cereales, en 11 de 66 niños evaluados; estos datos son congruentes con los observados por Sánchez y colaboradores en su revisión de la epidemiología de la alergia a los alimentos en América Latina, en la que en tres de seis países latinoamericanos (México, Costa Rica y Colombia) tuvieron mayor sensibilización a las frutas y a las verduras que a la leche, al huevo, los cacahuates, la soja y el pescado.40

Sin embargo, los alimentos a los que los niños tuvieron una prueba cutánea con pápula de diámetro mayor a 6 mm (el valor de la prueba cutánea para predecir una respuesta positiva en una prueba de reto es de 95%)41 fueron: el huevo (n=4) y la proteína de la leche de la vaca (n=3), resultados similares a los del estudio de Bjorksten y colaboradores, en el que 90% de los niños sensibilizados a la leche, el huevo, la soja, el maíz y el trigo tuvieron reacciones adversas.42

CONCLUSIÓN

La dermatitis atópica es una enfermedad in-flamatoria de la piel debida a un defecto en la barrera epitelial que crea la predisposición o un factor de riesgo de sensibilización a los alergenos de alimentos y el medio ambiente, alergenos que por sí solos pueden lesionar la barrera epitelial e inflamar la piel y aumentar su permeabilidad, favoreciendo la sensibiliza-ción que aumenta el riesgo de padecer rinitis alérgica, asma o ambas.

En nuestro estudio observamos mayor sensi-bilización a múltiples alergenos ambientales y alimentarios, la sensibilización a los aeroa-lergenos fue más común que a los alimentos. Observamos que los aeroalergenos a los que existe más sensibilización poseen alta actividad de proteasas y son los ácaros del polvo casero, las cucarachas y los mohos.

La sensibilización a los alimentos es frecuente, pero con una pápula menor a 6 mm de diámetro, al analizar nuestros resultados notamos una si-militud con lo reportado por otros investigadores en otros países.

En esta revisión no se analizó la gravedad de la enfermedad en relación con la sensibilización, lo que consideramos una limitación del estudio, que en un próximo análisis se implementará.

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Manifestaciones clínicas orofaciales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable

RESUMEN

Antecedentes: la inmunodeficiencia común variable es la inmuno-deficiencia primaria más común en adultos. Su prevalencia se estima en 1 por cada 25,000 a 75,000 recién nacidos vivos; existen variacio-nes por grupos étnicos, se estima en 50 a 70% en pacientes de raza caucásica. Las lesiones de la cavidad oral raramente se describen en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable, en niños con esta enfermedad existen informes de lesiones principalmente de origen infeccioso.

Objetivo: describir las lesiones orofaciales (cavidad oral, macizo facial y cuello) en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.

Material y método: estudio transversal, prospectivo, efectuado en todos los adultos con inmunodeficiencia común variable adscritos a la Clínica de inmunodeficiencias primarias, del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, que fueron examinados por un cirujano maxilofacial; se realizó el reporte de hallazgos en lista de cotejo y, posteriormente, el análisis descriptivo de las lesiones.

Resultados: se incluyeron 26 pacientes, 16 mujeres y 10 hombres, con edad promedio de 38.6 años. En 18 de 26 pacientes estudiados se ob-servaron lesiones orales, con siete lesiones diferentes y predominio en el sexo femenino 2:1. Las lesiones más frecuentes fueron: hiperplasia de glándulas salivales menores (19/26), petequias (12/26) y úlceras herpetiformes (7/26). En la cara y el cuello se observaron cuatro lesio-nes distintas, las adenopatías < 2 cm (4/26) fueron las más comunes.

Conclusiones: las alteraciones inmunológicas asociadas con la inmu-nodeficiencia común variable favorecen la aparición de lesiones de origen infeccioso y probablemente autoinmunitario que afectan la cavidad oral, la cara y el cuello.

Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, lesiones orofaciales, alteraciones inmunológicas.

Aurora Alejandra Chávez-García1

Miguel Ángel Moreno-Alba2

Martín Elizalde-Monroy3

Nora Hilda Segura-Méndez4

Jovita Romero-Flores3

Julio César Cambray-Gutiérrez1

Patricia López-Pérez1

Leonel Gerardo Del Rivero-Hernández4

1 Residente de segundo año de Alergia e Inmuno-logía Clínica.2 Residente de tercer año de Cirugía Maxilofacial.3 Cirujano maxilofacial adscrito.4 Alergólogo e inmunólogo adscrito.Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, DF.

Correspondencia: Dra. Aurora Alejandra Chávez Garcí[email protected]

Este artículo debe citarse comoChávez-García AA, Moreno-Alba MA, Elizalde-Monroy M, Segura-Méndez NH y col. Manifesta-ciones clínicas orofaciales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia México 2015;62:107-111.



ABSTRACT

Background: Common variable immunodeficiency is the primary im-munodeficiency (CVID) frequently found in adults. Its prevalence is estimated from 1:25,000 to 75,000 alive newborns; there are variations

Orofacial clinical manifestations in adult patients with variable common immunodeficiency

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ANTECEDENTES

La inmunodeficiencia común variable es la inmunodeficiencia primaria más común en adultos; se distingue por alteraciones heterogé-neas asociadas con déficit en la producción de inmunoglobulinas.

Su prevalencia se estima en 1 por cada 25,000 a 75,000 recién nacidos vivos; existen variaciones por grupos étnicos, se estima en 50 a 70% en pacientes de raza caucásica.1,2

Existen dos periodos en los que los pacientes con inmunodeficiencia común variable tienen más síntomas: el primero es durante la infancia, de los 12 meses a 5 años, y el segundo de 16 a 20 años, sin mostrar predominio por algún género. Existe un retraso importante entre el inicio de los síntomas

y el diagnóstico, la mayoría de los pacientes son diagnosticados entre 20 y 40 años de edad.3-5

En México, a través del Grupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias (LASID), hasta 2013 se registraron 699 casos nuevos, incluida la in-munodeficiencia común variable; en el Centro Médico Nacional Siglo XXI se registraron 25 nuevos casos, según las estadísticas reportadas por hospitales, por lo que es probable que exista un importante sesgo en la información que se genera en nuestro país.5-7

Las manifestaciones clínicas de la inmunode-ficiencia común variable son, principalmente: infecciones, bronquiectasias, enfermedades granu-lomatosas o procesos infiltrativos linfocitarios, autoinmunidad, alteraciones gastrointestinales y neoplasias.6

by ethnic groups, it is estimated about 50-70% in Caucasian patients. Oral cavity lesions are rarely found in adult patients with CVID, there are reports about lesions on pediatric patients mostly caused by infections.

Objective: To describe the orofacial lesions (oral, maxillofacial and neck area) affecting adults with CVID.

Material and method: A transversal, prospective study was done in patients with CVID attended at Specialties Hospital, CMN SXXI, Mexico City. Patients where examined by the oral and maxillofacial surgeon and clinical findings were reported, then the descriptive analysis of the lesions was done.

Results: We evaluated 26 patients, 16 female and 10 males, average age of 38.6 years. In 18/26 patients we found oral lesions on 7 different types. The most frequent was minor salivary glands hiperplasia (19/26), petechiae (12/26) and herpetic ulcers (7/26). In head and neck, we found 4 different lesions, the most common was lymphadenopathy <2cm (4/26).

Conclusions: The immunologic alterations associated to CVID favors the development of lesions mainly of infectious and probably autoinmune origin that affects the oral cavity and head and neck area.

Key words: common variable immunodeficiency, oral lesions, immu-nologic alterations.

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Chávez-García AA y col. Manifestaciones orofaciales en adultos con IDCV

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Las lesiones de la cavidad oral se han descrito en la población pediátrica y en adultos existe un sesgo en la información con respecto a és-tas. En los niños con inmunodeficiencia común variable, las lesiones descritas son estomatitis aftosa, herpes labial recurrente, lesiones en la lengua (geográfica y fisuras), lesiones traumáticas y candidiasis orofaríngea; también se comunicó un caso de gingivitis necrosante y cuadros graves de enfermedad periodontal y un caso de liquen plano de origen autoinmunitario.8,9

En la bibliografía médica hay escasa información de estas alteraciones en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.

En los pacientes con inmunodeficiencia común variable, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa modifica el número y la gravedad de las manifestaciones clínicas, como lo descrito en pacientes con VIH en los que se reporta un cam-bio en las lesiones orales posterior al inicio de su tratamiento antirretroviral de gran actividad, por lo que es importante la valoración de los pacientes antes de la administración del tratamiento.10

El propósito de este estudio es describir las lesiones orofaciales en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable previo a la administración de inmunoglobulina intravenosa.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio transversal, prospectivo, efectuado en todos los pacientes adultos con inmunodefi-ciencia común variable adscritos a la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulina intravenosa cada 21 días, que fueron examinados por el mismo cirujano maxilofacial, de manera sis-tematizada con reporte en una lista de cotejo, reportando las alteraciones observadas en la

cavidad oral, el macizo facial y el cuello el día previo a la administración de gammaglobulina; se excluyeron las caries y la enfermedad perio-dontal; se realizó análisis estadístico descriptivo y se realizaron tablas y gráficas en Excel 2013.

RESULTADOS

Se evaluaron 26 pacientes, 16 mujeres y 10 hombres, con edad promedio de 38.6 años. En 18 pacientes estudiados se reportó al menos una lesión orofacial. En la cavidad oral se observaron siete tipos de lesiones (Figura 1), con predominio del sexo femenino con relación 2:1. Las lesiones más frecuentes en la cavidad oral fueron: hiper-plasia de glándulas salivales menores (19/26, Figura 2), petequias (12/26, Figura 3), estomatitis aftosa (9/26), úlceras herpetiformes (7/26, Figura 4), hiperplasia fibrosa (3/26). En el macizo facial y el cuello se observaron cuatro lesiones distintas (Figura 5), la más común fue la adenopatía cervi-cal <2 cm (4/26), sólo un paciente mostró lesión en las glándulas salivales mayores, al padecer quiste de retención y una lesión acrómica por vitíligo en el cigoma derecho (Figura 6) y una

Figura 1. Lesiones en la cavidad oral y su frecuencia en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.

Hipertr

ofia d

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Estom

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Úlcera

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Telan

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Herpes

labia

l

Sano

s02468

1012141618 19

12

8 7 7

31 1

20

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paciente con angioedema crónico en los labios; siete pacientes no tuvieron ningún tipo de lesión.

CONCLUSIONES

De los 26 pacientes con inmunodeficiencia co-mún variable, 18 tenían lesiones orofaciales; en la cavidad oral las más comunes fueron: hiper-trofia de glándulas salivales menores, petequias y estomatitis aftosa y, en el cuello, las adenopatías, mismas que se asocian con procesos infecciosos y probablemente autoinmunitarios.

Respecto de los trabajos previos que reportan lesiones en pacientes pediátricos, en los que la mayor parte de las lesiones se asociaron con enfermedad infecciosa,9,11 en nuestros pacien-tes la afectación en las glándulas salivales y la existencia de lesiones petequiales no asociadas con trombocitopenia nos hacen sospechar la probable asociación con enfermedades au-toinmunitarias (síndrome de Sjögren, púrpura trombocitopénica idiopática), así como la

Figura 2. Mucosa con imagen en empedrado, suge-rente de hiperplasia de glándulas salivales menores.

Figura 4. Úlceras herpetiformes en el dorso de la lengua.

Figura 3. Lesiones petequiales y aftosas en el pilar anterior de la faringe y el paladar duro, en un paciente con inmunodeficiencia común variable.

Figura 5. Frecuencia de lesiones en la cara y el cuello en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable.

Adenopatíascervicales

(n=4)

Vitíligo(n=1)

Hemangioma(n=1)

Quiste de retención de

parótida(n=1)

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Chávez-García AA y col. Manifestaciones orofaciales en adultos con IDCV

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existencia de lesiones asociadas con vitíligo en la región cigomática y angioedema crónico de labio, lo que nos obliga a continuar el estudio y a realizar de manera sistematizada, como parte de la valoración de pacientes con inmunode-ficiencia común variable, la exploración de la cavidad oral, el macizo facial y el cuello.

La exploración rutinaria y cuidadosa de la ca-vidad oral permite diagnosticar padecimientos

sistémicos en sus fases iniciales o procesos infecciosos propios de la cavidad oral, lo que permite el inicio del tratamiento oportuno evi-tando complicaciones, como síndrome de boca seca, neuralgia de nervio trigémino secundaria a infecciones por herpes virus, abscesos profundos de cuello y pérdida de órganos dentales que pueden afectar la calidad de vida.

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Figura 6. Lesión acrómica por vitíligo en la región del cigoma derecho.


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Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros en Ciudad de Panamá, 2011-2014

RESUMEN

Antecedentes: la anafilaxia oral por ácaros, o síndrome de las panque-cas, ocurre cuando individuos atópicos ingieren alimentos elaborados con harina de trigo contaminada con ácaros, lo que induce reacciones alérgicas moderadas o severas, incluso fatales. Los reportes provienen de ambientes tropicales y subtropicales, donde las condiciones para la proliferación de ácaros domésticos son favorables. Se ha encontrado una asociación importante con la hipersensibilidad a ácido acetilsalicí-lico (AAS)-antiinflamatorios no esteroides (AINES) y el ejercicio físico.

Objetivo: documentar el estudio clínico y descriptivo de casos de anafilaxia oral por ácaros atendidos en Ciudad de Panamá durante los años 2011 a 2014.

Material y método: estudio clínico descriptivo y retrospectivo, que incluyó pruebas cutáneas de punción para cinco especies de ácaros domésticos. La identificación taxonómica de los ácaros se realizó bajo microscopio y se calculó la densidad de ácaros por gramo de alimento en tres casos.

Resultados: se estudiaron 10 casos compatibles con anafilaxia oral por ácaros, la panqueca fue el alimento implicado con más frecuencia. Los primeros síntomas aparecieron entre 25 y 60 minutos después de la ingestión del alimento. Todos los pacientes fueron adultos jóvenes atópicos, cuatro con hipersensibilidad a AAS-AINES. Los pacientes resultaron positivos a las pruebas cutáneas de punción para los ácaros: Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus y Suidasia pontifica. Tres muestras de harina de trigo estudiadas motraron altas densidades de ácaros.

Conclusiones: la panqueca fue el alimento implicado con más fre-cuencia en los casos de anafilaxia oral por ácaros. Suidasia pontifica y Blomia tropicalis parecen ser los ácaros más importantes relacionados con este síndrome en nuestro país.

Palabras clave: anafilaxia oral por ácaros, síndrome de las panquecas, Suidasia, Blomia, rinitis, ácaros domésticos.

Olga M Barrera1

Ingrid L Murgas2

Sergio Bermúdez2

Roberto J Miranda2

1 Instituto de Neumología y Alergias, Hospital San Fernando, Ciudad de Panamá, Panamá.2 Departamento de Investigación en Entomología Médica, Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios de la Salud, Ciudad de Panamá, Panamá.

Correspondencia: Dra. Olga M [email protected]

Este artículo debe citarse comoBarrera OM, Murgas IL, Bermúdez S, Miranda RJ. Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contami-nados con ácaros en Ciudad de Panamá, 2011-2014. Revista Alergia México 2015;62:112-117.

Recibido: 6 de enero 2015

Aceptado: 24 de marzo 2015Oral anaphylaxis by ingestion of mite contaminated food in Panama City, 2011-2014

ABSTRACT

Background: Oral mite anaphylaxis (OMA), or pancake syndrome, oc-curs in atopic individuals when eating starchy foods contaminated by

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Barrera OM y col. Anafilaxia oral por ingestión de alimentos contaminados con ácaros

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mites, which induce moderate or severe, even fatal, allergic reactions. This syndrome is usually seen in tropical and subtropical environments, where conditions for the growth of domestic mites are given. Oral mite anaphylaxis has been associated with hypersensitivity to acetylsalicylic acid (ASA)-non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and physi-cal exercise.

Objective: To document the clinical and descriptive study of cases of OMA attended in City of Panama from 2011 to 2014.

Material and method: A clinical descriptive and retrospective study was performed, including skin prick test to five species of domestic mites. Taxonomic identification of the mites was performed under microscope and its density per gram of food was calculated for three cases.

Results: Ten cases with clinical history compatible with OMA were studied, being the pancakes the most incriminated food. The onset of symptoms occurred between 25 and 60 minutes after ingestion of the food. All patients were atopic young adults. Four of the ten patients had hypersensitivity to ASA-NSAID. The patients were positive to Prick test mites: Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus and Suida-sia pontifica. The three samples of wheat flour studied presented high densities of mites per gram.

Conclusions: The pancakes were the most incriminated food in the cases of OMA in our study. Suidasia pontifica and Blomia tropicalis seem to be the mites species of greater relevance related with this syndrome in our country.

Key words: oral mite anaphylaxis, pancake syndrome, Suidasia, Blomia, rhinitis, domestic mite.

ANTECEDENTES

Los ácaros domésticos tienen alergenos que producen distintos tipos de enfermedades, como rinitis alérgica, asma bronquial y dermatitis atópica, mismas que tienen gran relevancia en todo el mundo. Estas manifestaciones clínicas se propician con el contacto entre los humanos y los ácaros o sus heces, ya sea a través de la piel y por las vías respiratorias.1 Asimismo, se ha determinado que la ingestión de alimentos contaminados con ácaros domésticos puede desencadenar una respuesta alérgica, moderada o severa (anafilaxia) en personas susceptibles.2

El primer registro de este tipo de anafilaxia lo describieron Erben y colaboradores en 1993 en

un paciente que consumió “beignets” contami-nados con Dermatophagoides farinae.2 Desde entonces, se han descrito casos provenientes de Venezuela, España, Japón, Taiwán, Singapur y Estados Unidos.3-5 En estos casos se han im-plicado varios tipos de alimentos, que incluyen harina de trigo, contaminados en su preparación con ácaros de los géneros Dermatophagoides, Tyrophagus, Suidasia, Aleuroglyphus y Blomia, que son frecuentes en las muestras de polvo doméstico.5

Inicialmente se denominó a esta entidad clínica como síndrome de las panquecas, debido a que los pacientes padecían síntomas alérgicos muy severos luego de haber ingerido panquecas. Sin embargo, debido a la diversidad de alimentos

114


que se han relacionado con este síndrome, se ha propuesto el nombre de anafilaxia oral por ácaros (en inglés, oral mite anaphylaxis, OMA).6 La distribución de los casos de anafilaxia oral por ácaros incluye países de áreas tropicales y subtro-picales con temperaturas promedio superiores a 25ºC y humedades relativas entre 65 y 75%, que son adecuadas para la proliferación de ácaros.1

En Panamá, el primer reporte de anafilaxia oral por ácaros se asoció con la ingestión de cuatro panquecas contaminadas con Blomia tropicalis y Dermatophagoides pteronyssinus. En este caso, el paciente tuvo un choque anafiláctico y fue atendido durante tres días en la unidad de cuidados intensivos.7 Debido a la poca informa-ción de esta enfermedad alérgica en Panamá, el objetivo de este trabajo es documentar casos de anafilaxia oral por ácaros atendidos en el Instituto de Neumología y Alergias del Hospital San Fernando (INASA), en Ciudad de Panamá entre 2011 y 2014.

MATERIAL Y MÉTODO

Análisis clínico en el que se aplicaron los crite-rios de anafilaxia oral por ácaros de acuerdo con Sánchez-Borges y colaboradores5 de los casos atendidos en el Instituto de Neumología y Aler-gias del Hospital San Fernando (INASA), entre 2011 y 2014, tomando en cuenta el historial de los pacientes.

El análisis clínico incluyó también:

1. Pruebas cutáneas de punción para cinco especies de ácaros domésticos (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, Blomia tropicalis, Tyrophagus putrescentiae y Suidasia pontifica) y de los siguientes alimentos: trigo, leche y huevo. Para determinar la positividad de las reacciones de las pruebas cutáneas se tomó el diámetro de la pápula, se

consideraron positivas las que tuvieron diámetros mayores a 3 mm por encima del control positivo.

2. Determinación de IgE total mediante quimioluminiscencia.

Análisis entomológico de muestras de harina

Tres de los pacientes trajeron la harina implicada en los casos. Éstas se enviaron al Departamento de Investigación en Entomología Médica del Instituto Conmemorativo Gorgas de Estudios de la Salud, Panamá, para practicarles los análisis entomológicos. De cada muestra se tomaron tres alícuotas de 0.1 gramo de harina y se anali-zaron bajo el estereomicroscopio Leica MZ125 y se contabilizaron los ácaros recuperados. Éstos se montaron en láminas para microscopia utilizando medio Hoyer, y posteriormente se identificaron mediante claves taxonómicas para cada grupo. Después se calculó la densidad de cada especie de ácaro por gramo de muestra.

RESULTADOS

Se identificaron 10 casos con antecedente de ana-filaxia oral por ácaros por ingestión de alimentos a base de harina de trigo (Cuadro 1). Las edades de los pacientes eran de 13 a 39 años, con media de 25.4 años. La proporción de hombres y mu-jeres fue similar (cinco pacientes de cada sexo). Los síntomas fueron: urticaria, angioedema, tos, disnea e hipotensión. La reacción alérgica inició entre 25 y 60 minutos después de la ingestión, con media de 41.5 minutos. Todos los pacientes eran atópicos, la mayoría con antecedente de rinitis alérgica. Las concentraciones de IgE total estuvieron aumentadas en todos los casos (lími-tes: 180-1,510 UI/mL) y cuatro pacientes tenían antecedente de hipersensibilidad a los ácido acetilsalicílico-antiinflamatorios no esteroides. En siete casos, el alimento incriminado fueron las panquecas.

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Las pruebas de punción resultaron positivas de los siguientes ácaros: Blomia tropicalis y Dermatophagoides pteronyssinus (en siete pa-cientes), Suidasia pontifica (en seis pacientes), y Tyrophagus putrescentiae sólo en un paciente. Las pruebas con trigo, huevo y leche resultaron negativas. Dos pacientes mostraron fuerte posi-tividad (pápulas de 18 y 19 mm de diámetro) al extracto de Suidasia pontifica.

En las muestras de harina analizadas se encon-traron tres especies de ácaros: Blomia tropicalis (muestras 1 y 2), Suidasia pontifica (muestras 2 y 3) y Dermatophagoides pteronyssinus (muestra 1). En las tres muestras se encontró que la densi-dad total era mayor de 1,500 ácaros por gramo (Figuras 1 y 2).

DISCUSIÓN

Aunque se conoce ampliamente la importancia de los ácaros domésticos en la aparición de enfermedades alérgicas respiratorias y cutá-neas, la anafilaxia por ingestión de alimentos contaminados con ácaros continúa siendo una entidad clínica poco conocida por alergólogos

y menos aún por los pacientes. Por esta razón, es probable que se le esté confundiendo con alergias alimentarias, lo que provoca subregistro. Los facultativos muchas veces desconocen la importancia del análisis del alimento consumi-do, por lo que no se les solicita a los pacientes muestras de la harina consumida, ni se les insiste en medidas profilácticas para evitar el síndrome.

La mayoría de las personas desconoce que hay ácaros que viven en las despensas, por lo que es de esperar que algunos productos alimen-ticios que allí guardamos en algún momento sean invadidos por estos microartrópodos. Si a este hecho le sumamos que Ciudad de Panamá tiene temperaturas anuales promedio máxima y mínima de 35 y 21ºC, respectivamente, y hu-medad relativa media anual de 75.7% (datos de hidrometeorología de la Empresa de Transmisión Eléctrica, SA, ETESA), tendremos las condiciones ideales para la proliferación de los ácaros y la ocurrencia de casos de anafilaxia oral por ácaros.

Los factores de riesgo de padecer este síndrome son: ser átopico, estar sensibilizado a los áca-ros, antecedente de hipersensibilidad a ácido acetilsalicílico-antiinflamatorios no esteroides,

Figura 1. Micrografía con vista dorsal-lateral de Blomia tropicalis (Acari: Echymiopodidae) hembra, colectada en una muestra de harina.

Figura 2. Suidasia pontifica (Acari: Suidasiidae), colectada en una muestra del caso 3; aumento en microscopio = 10X.

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Smithsonian de Investigaciones Tropicales (STRI) de Panamá, por la micrografía de Blomia tropica-lis. A Albalira y Valdir Montufar, por la revisión del manuscrito y sus aportes al mismo.

REFERENCIAS

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2. Erben AM, Rodríguez JL, McCullough J, Ownby DR. Anaphylaxis after ingestion of beignets contaminated with Dermatophagoides farinae. J Allergy Clin Immunol 1993;92:846-849.

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5. Sánchez-Borges M, Suarez-Chacón R, Capriles-Hulett A, et al. Anaphylaxis from ingestion of mites: Pancake ana-phylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:31-35.

6. Sánchez-Borges M, Suarez-Chacón R, Capriles-Hulett A, et al. Pancake syndrome (oral mite anaphylaxis). WAO J 2009;2:91-96.

7. Barrera OM, Murgas I, Miranda RJ. First report of ana-phylactic shock caused by the ingestion of mite-infested flour in Panama. Proceedings XXII World Allergy Congress. World Allergy Organization. Cancún, México, 4-8 de di-ciembre 2011.

8. Wen DC, Shyur SD, Ho CM. Systemic anaphylaxis after the ingestion of pancake contaminated with the storage mite Blomia freemani. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:612-614.

9. Miranda RJ, Quintero AD, Almanza A. House dust mite from urban and rural house on the lowland Pacific slopes of Panama. Syst Appl Acarol 2002;7:23-30.

10. Mariana A, Ho TM, Gendeh GM, et al. First report on sensitization to allergens of a house dust mite, Suidasia pontifica (Acari: Saproglyphidae). Southeast Asian J Trop Med Public Health 2000;31:722-723.

ingestión de productos farináceos guardados en alacenas o despensas durante más de cuatro meses y, en algunos casos, el ejercicio físico.5

Aún hay aspectos por conocer de los casos de anafilaxia oral por ácaros respecto de la fisiopa-tología, factores genéticos y prevalencia, entre otros. Sin embargo, es necesaria la divulgación de este padecimiento entre el personal médico e, incluso, entre los pacientes que se saben atópicos, debido a que algunos casos pueden ser fatales.

La profilaxis del síndrome debe realizarse guardando los productos a base de harina en el refrigerador o en envases sellados que disminu-yan la probabilidad de contacto con los ácaros que habitan las despensas. En Ciudad de Panamá parece ser importante la existencia de Suidasia pontifica y Blomia tropicalis en las harinas de trigo consumidas por los pacientes que tuvieron este síndrome, lo que no es sorprendente, porque son especies comunes en casas de Panamá9 y capaces de causar sensibilización.10

Agradecimientos

Al Dr. Edgardo Fernández, Director Médi-co, Betzy Chaverra y Mirla Beitia, enfermeras del Hospital San Fernando. A Sahir Dutary y Den-nisse Murgas, por su trabajo en el laboratorio de Entomología Médica del Instituto Conmemora-tivo Gorgas de Estudios de la Salud. Al Sr. Jorge Ceballos del Laboratorio de Óptica del Instituto


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Expresión de CD152 y CD137 en células T reguladoras de pacientes con rinitis y asma bronquial

RESUMEN

Antecedentes: la rinitis alérgica y el asma bronquial son enfermedades inflamatorias cuya prevalencia ha aumentado en las últimas dos déca-das. Los estudios de la respuesta inflamatoria en estas enfermedades muestran que las células T reguladoras (Treg) participan en la tolerancia inmunológica. La expresión de CTLA-4 (CD152) se asocia con la ac-tividad funcional de esta población y la expresión de 4-1BB (CD137) tiene un papel controvertido.

Objetivo: determinar la existencia de CTLA-4 y 4-1BB en las células Treg en sangre periférica de pacientes con rinitis, asma, o ambas.

Material y método: estudio transversal comparativo en el que se reclu-taron tres grupos de pacientes: 20 sujetos con rinitis alérgica, 17 sujetos con asma bronquial y 17 con ambos padecimientos. Se formó un grupo control de 19 sujetos sanos. Se analizó la frecuencia de células Treg en sangre periférica y la expresión de CD152 y CD137 en los diferentes grupos mediante citometría de flujo.

Resultados: se encontró menor frecuencia estadísticamente significativa de células Treg (CD4+, CD25altas y FoxP3+) en los grupos de sujetos con: asma bronquial (p<0.001) y en el grupo de rinitis alérgica con asma bronquial (p<0.05) respecto del grupo de sujetos sanos. Los pacientes con asma bronquial únicamente tuvieron mayor frecuencia de células Treg que expresan CD152 (p <0.01) y CD137 (p<0.01) respecto del grupo control.

Conclusiones: los sujetos con asma bronquial y rinitis alérgica y asma bronquial únicamente tienen deficiencia de Treg CD4+, CD25altas y FoxP3+ en sangre periférica y los sujetos con asma bronquial tienen mayor frecuencia de células Treg que expresan CD152 y CD137.

Palabras clave: rinitis alérgica, asma bronquial, células T reguladoras, CD152, CD137.

Enrique Rojas-Ramos1 Norma E Martínez-Jiménez3

Billy Verdejo-Hernández4

Gilberto Vázquez2

1 Servicio de Inmunología Clínica y Alergia.

2 Servicio de Patología.Hospital Regional 1º de Octubre, Instituto de Se-guridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, México, DF.3 Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital Ángeles Lindavista, México, DF.4 Laboratorio Clínico, Hospital Juárez de México, México, DF.

Correspondencia: Dra. Norma E Martínez JiménezServicio de Inmunología Clínica y AlergiaHospital Ángeles LindavistaAv. Río Bamba 639, Torre de ConsultoriosConsultorio 435 07760 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoRojas-Ramos E, Martínez-Jiménez NE, Verdejo-Hernández B, Vázquez G. Expresión de CD152 y CD137 en células T reguladoras de pacientes con rinitis y asma bronquial. Revista Alergia Méx 2015;62:118-124.



Expression of CD152 and CD137 on T regulatory cells in rhinitis and bronchial asthma patients

ABSTRACT

Background: Allergic rhinitis and bronchial asthma are inflammatory conditions that have increased in prevalence over the past two decades; studies of the inflammatory response in these diseases have determined

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Rojas-Ramos E y col. Células Treg en rinitis y asma bronquial

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that T regulatory cells (Treg) have been considered as responsible for allergens tolerance. The expression of CTLA-4 (CD152) in Treg is as-sociated with the functional activity of this population, moreover the expression of 4-1BB (CD137) has a controversial function.

Objective: To determine the existence of CTLA-4 and 4-1BB in Treg cells in peripheral blood of patients with rhinitis and/or asthma.

Material and method: A comparative cross-sectional study was done with three groups of patients: 20 subjects with allergic rhinitis, 17 sub-jects with bronchial asthma and 17 subjects with both disorders; 19 healthy subjects conformed the control group. The frequency of Treg (CD4+, FoxP3+ and CD25hight) and the expression of CD152 and CD137 in these cells were assessed by flow cytometry in peripheral blood.

Results: We found that the group of subjects with bronchial asthma (p<0.001) and allergic rhinitis bronchial asthma (p<0.001) showed a significantly lower percentage of Treg (CD4+, CD25hight and FoxP3+) in peripheral blood compared to the healthy subjects controls. Only the group of subjects with bronchial asthma showed a significantly higher percentage of CD152+ (p<0.01) and CD137+ (p<0.01) Treg compared to control group.

Conclusions: Subjects with bronchial asthma and bronchial asthma and allergic rhinitis disorders have a deficiency of CD4+, CD25hight and FoxP3+ Treg in peripheral blood; however, subjects with bronchial asthma had a higher frequency of CD152+ and CD137+ Treg cells.

Key words: allergic rhinitis, bronchial asthma, T regulatory cells, CD152, CD137.

ANTECEDENTES

La rinitis alérgica es el padecimiento respiratorio crónico más frecuente en todo el mundo, se es-tima que alrededor de 600 millones de personas sufren esta enfermedad; es un problema de salud pública que está relacionado frecuentemente con asma bronquial.1-4 El asma es una de las enfermedades crónicas comunes en el mundo, se estima que alrededor de 300 millones de per-sonas la padecen y se ha vuelto más común en niños y adultos en todo el mundo en las últimas décadas.5

El asma es un síndrome complejo con muchos fenotipos clínicos en adultos y niños, sus carac-

terísticas principales incluyen un grado variable de obstrucción al flujo aéreo, hiperreactividad de las vías respiratorias e inflamación eosinofílica y no eosinofílica.2 En el asma bronquial y en la rinitis alérgica existe una respuesta exagerada del sistema inmunitario a sustancias comunes del medio ambiente o alergenos, donde las células T tienen un papel central. Las células T del subtipo cooperadoras tipo 2 (Th2) están implicadas principalmente en el proceso de esta enfermedad, en asociación con citocinas como interleucinas 4 y 13 (IL-4 e IL-13). Sin embargo, existe evidencia creciente que apoya que las células T reguladoras (Treg) participan en estos procesos; los avances recientes en la identifica-ción y clasificación de las células Treg muestran

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una función decisiva en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica contra los alergenos. Se han descrito diferentes poblaciones de células T que suprimen o regulan la respuesta inmunitaria, ya sea generadas durante la ontogenia, como una parte normal del sistema inmunitario, llamadas Treg naturales que expresan un fenotipo CD4+, CD25altas y Foxp3+, o en respuesta a la exposi-ción antigénica particular, conocidas como Treg inducibles que se asocian con un inmunofenoti-po de CD4+, Foxp3+ y son secretoras de IL-10.6

Estas células Treg pueden producir IL-10, TGF-β o ambos, con lo que logran la mayor parte de su actividad supresora; la existencia de las cé-lulas Treg se ha asociado con menor grado de manifestaciones clínicas en las enfermedades alérgicas.6-8

Hay evidencia de que el número o función de las células Treg son deficientes en pacientes con enfermedad atópica. En trabajos recientes se han extendido estos hallazgos: en la vía aérea del paciente con asma la expresión Foxp3 fue reducida y la función supresora de células Treg fue deficiente.8 Asimismo, Thunberg y su grupo mostraron que la expresión de FoxP3 se correla-ciona con la función supresora de estas células y hay mayor frecuencia de estas células después de la provocación con el alergeno. Hay datos que sugieren que las células Treg son reclutadas en el pulmón como parte de una respuesta temprana ante la provocación del alergeno para controlar la respuesta inflamatoria en el asma.9

La molécula CTLA-4 (CD152) es un receptor que pertenece a la misma familia que la molécula CD28 y se une a los mismos ligandos: B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86). CTLA-4 por lo general se localiza intracelularmente y se expresa con rapidez en la superficie de la célula en el sitio de la interacción entre la célula T y la célula presentadora de antígenos, donde puede inhibir los eventos tempranos de activación de la célula

T. Además de la competencia con los ligandos CD80 y CD86, CTLA-4 contrarresta la señal po-sitiva de CD28 por envío de una señal negativa que restringe la producción autocrina de la IL-2 e inhibe la progresión del ciclo celular.10,11 Re-cientemente se propuso que el receptor CTLA-4 tiene un papel funcional en la actividad de las células Treg, por lo que se le ha considerado dentro de su inmunofenotipo.12 Read y su grupo demostraron que la expresión CTLA-4 no es sólo una característica fenotípica de células Treg, sino que su existencia en células Treg CD4+CD25+ desempeña un papel importante en la actividad funcional de esta población.1,13

La molécula 4-1BB (CD137) es miembro de la familia del receptor TNF, es un antígeno presen-te en células T activadas (CD4 y CD8), células asesinas naturales y las células dendríticas, es una molécula coestimuladora que induce la activación y la proliferación de la célula T preferentemente hacia una respuesta tipo Th1 y proliferación de la célula T CD8, además de incrementar la supervivencia de células T activadas y suprimir la cooperación de célula T CD4 durante la respuesta inmunitaria humoral dependiente de la célula T.14-16 El efecto inhibito-rio del anticuerpo monoclonal anti-CD137 en la hiperreactividad de la vía aérea y la inflamación se asoció con una disminución significativa de las citocinas tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13), mismas que tienen un papel importante en el desarrollo de la hiperreactividad de la vía aérea y la inflamación en el asma alérgica.17

De manera interesante, varios estudios han en-contrado que la señalización a través de 4-1BB puede favorecer la proliferación, la supervi-vencia, o ambas, de las células Treg naturales (CD4+ CD25+, Foxp3+) in vitro, principalmente en presencia de IL-2.18,19 Esto sugiere que un subconjunto de células Treg podría utilizar estos sistemas de receptor como medio para sobrevivir y persistir como una población;

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sin embargo, los ratones deficientes de 4-1BB tienen cifras normales de células Treg.19 Otros estudios han demostrado que los ligandos de 4-1BB pueden reducir la actividad supresora de las células Treg naturales in vivo; los expe-rimentos en un modelo murino de inflamación intestinal y los modelos de rechazo alogénico de médula ósea y trasplante de la piel apoyan estas conclusiones.20

El objetivo de este estudio es determinar la exis-tencia de CTLA-4 y 4-1BB en las células Treg en sangre periférica de pacientes con rinitis, asma o ambas.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio transversal comparativo en el que se reclutaron 73 pacientes consecutivos que acu-dieron al Servicio de Inmunología Clínica y Alergia del Hospital Ángeles Lindavista; todos los pacientes fueron casos incidentes, de uno y otro sexo; 17 sujetos padecían sólo asma bronquial, 20 sujetos padecían sólo rinitis alérgica, 17 su-jetos padecían asma bronquial y rinitis alérgica y 19 sujetos sin síntomas de ningún padecimiento activo se consideraron controles sanos. Para su selección se tuvo en cuenta el cuadro clínico; el asma se clasificó de acuerdo con los criterios de la Iniciativa Global del Asma (GINA)4 y la rinitis alérgica, de acuerdo con la Iniciativa de Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma (ARIA).2 De acuerdo con las recomendaciones de ARIA, la rinitis se clasificó como leve y moderada-severa con base en los síntomas, e intermitente y per-sistente con base en la duración de los mismos. En este estudio la rinitis fue persistente.

El asma, de acuerdo con las guías GINA, se clasificó como no controlada, parcialmente controlada y controlada. Todos los pacientes tu-vieron elevación de la IgE sérica total de acuerdo con su valor de referencia y sus pruebas cutáneas fueron positivas principalmente a ácaros de

polvo casero (Dermatophagoides pteronisinnus y farinae) mediante método por punción, que se realizaron de acuerdo con las guías de la Acade-mia Europea de Alergia e Inmunología Clínica). Ningún paciente había recibido tratamiento con inmunoterapia con alergenos. Los pacientes que no tuvieran cualquiera de estos dos datos positivos se excluyeron del análisis. Todos los participantes firmaron el consentimiento infor-mado para la realización del protocolo y éste fue aprobado por el comité local de ética.

Análisis de citometría de flujo

La sangre periférica de los participantes se ana-lizó con citometría de flujo de cuatro colores (FACSCalibur, BD Biosciences, CA, Estados Uni-dos). Para determinar el porcentaje de células T CD4+CD25altas, que expresan CD152 y CD137, se incubaron durante 15 minutos en oscuridad a temperatura ambiente, alícuotas de 200 µL de sangre total con anticuerpos monoclonales de ratón conjugados con colorantes fluorescentes: anti-CD4 conjugado con FITC, anti-CD25 con-jugado con APC, anti-CD137 conjugado con PECy7 y anti-CD152 conjugado con PECy7 (BD Biosciences, CA, Estados Unidos). Cada muestra fue lisada con 2 mL de solución de lisis (BD FACS Lysing Solution, BD Bioscien-ces, CA, Estados Unidos) durante 10 minutos, posteriormente se lavó con 2 mL de solución (BD FACS Flow, BD Biosciences, CA, Estados Unidos). El marcador intracelular FoxP3 en células T CD4+CD25altas se evaluó utilizando el paquete Staining Treg Humanas (BD Bios-ciences, CA, Estados Unidos), de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Se utilizó el programa Cell Quest Pro 6.0® (Biosciences, CA, Estados Unidos) para la adquisición y el análisis. En todas las muestras se adquirieron al menos 200,000 células T CD4+, las células T CD4+CD25altas se definieron como células T CD4+ con intensidad de fluorescencia de CD25 > 1 x 102, en una escala logarítmica.

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Análisis estadístico

Se aplicó la prueba de Kruskal-Wallis y el mé-todo de Dunn para comparar los porcentajes de expresión de las moléculas FoxP3, CD152 y CD137 en células Treg (CD4+CD25altas) entre los diferentes grupos utilizando el programa Gra-phPad Prism 5.0 (GraphPad, California, Estados Unidos). Los valores de p<0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Los datos se expresan como gráficos de caja, las líneas hori-zontales representan la media, las cajas muestran los percentiles 25 y 75 y las barras muestran los percentiles 10 y 90.

RESULTADOS

Se estudiaron 73 pacientes consecutivos de uno y otro sexo (30 hombres y 46 mujeres), con edades de 5 a 46 años, con media de edad de 18.3±11.3 años. De los 17 pacientes con asma bronquial, la media de edad fue de 19.6±13.7, en el grupo de 17 pacientes con asma bronquial y rinitis la media de edad fue de 16.2±10, en los 20 pacientes con rinitis la media de edad fue de 17.7±9.1 y en los 19 sujetos que conforma-ron el grupo control, la media de edad fue de 19.5±12.6 años; las medias de edad no tuvieron significación estadística.

La frecuencia de células CD4+ y CD25altas en pacientes con asma bronquial fue de 1.9±0.4%, en los pacientes con rinitis fue de 1.8±1.7%, en los pacientes con ambos padecimientos fue de 1.7±0.3% y en grupo control fue de 1.6±0.3, no se encontró diferencia estadísticamente significa-tiva en la frecuencia de células CD4+ y CD25altas en los cuatro grupos de estudio (p=0.996). Sin embargo, la frecuencia de expresión de FoxP3+ de las células CD4+ y CD25altas fue significativa-mente menor en el grupo de pacientes con asma bronquial (15.6±4.8%, p≤0.001) y en el grupo de pacientes con asma bronquial y rinitis alérgica (21.2±5.7%, p≤0.05), respecto del grupo control

de sujetos sanos (5.46±7.2%). No se encontraron diferencias significativas en el grupo de sujetos con rinitis alérgica (30.5±6.8%) respecto del grupo control. Tampoco hubo diferencia signi-ficativa entre los grupos de pacientes alérgicos (Figura 1).

En relación con la expresión de la molécula CD154 en las células CD4+, CD25altas y FoxP3+ se encontró una frecuencia de 57.1±8.3% en el grupo de pacientes con asma bronquial, que fue significativamente mayor (p≤0.01) respecto del grupo control (18±6.0%). Los grupos de sujetos con asma bronquial y rinitis alérgica vs rinitis alérgica sola tuvieron una frecuencia de células CD152+ de las células CD4+, CD25altas y FoxP3+ de 34.1±9.3% y 31.4±4.5%, respectivamente, que no mostró diferencias significativas respecto del grupo control (Figura 2).

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Figura 1. Frecuencia de células T reguladoras FoxP3+ en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos padecimienros. Frecuencia de células FoxP3+ de las células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de suje-tos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20), rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos (n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resul-tados se expresan como porcentaje de células CD4+ y CD25altas y se comparan contra el grupo control.* = p<0.05 y *** = p<0.001.

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La frecuencia de células CD4+, CD25altas y FoxP3+ que expresaron la molécula CD137 fue significativamente mayor (p≤0.01) en el grupo de pacientes con asma bronquial (53.1±8.8%) respecto del grupo control de sujetos sanos (18.6±5.2%), no hubo diferencia estadística-mente significativa entre los grupos de pacientes con rinitis alérgica (36.9±4.3%), ni con rinitis alérgica y asma bronquial (36.2±8.2%) respecto del grupo control, tampoco entre los grupos de pacientes alérgicos (Figura 3).

DISCUSIÓN

Existe evidencias que sugieren que las células T CD4+CD25altas tienen un papel activo en suprimir la respuesta Th2, como se ve en pade-cimientos alérgicos; sin embargo, en este estudio no se encontraron diferencias en el porcentaje de células T CD4+ y CD25altas entre los grupos

de pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica y ambas afecciones respecto de los sujetos que no padecían esas enfermedades; existen discre-pancias entre la función supresora de las células T CD4 y CD25, por lo que es necesario el uso de otros marcadores en estas células que corre-lacionen con su función supresora, entre estos marcadores, el factor de trascripción FoxP3 ha correlacionado con la función de estas células, nuestros resultados apuntan que los sujetos con asma bronquial únicamente y asma bronquial con rinitis alérgica tienen deficiencia de células CD4+, CD25altas y FoxP3+. Estos resultados coin-ciden con lo reportado por otros grupos. Otra molécula clave que correlaciona con la función de las células Treg es CTLA-4, que participa du-rante el desarrollo de las célula Treg y durante la fase efectora, cuando la vía de señalización de CTLA-4 es requerida para la supresión, por lo que la existencia de esta molécula hablaría de

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Figura 2. Frecuencia de células T reguladoras CD154+ en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos padecimientos. Frecuencia de células CD154+ de las células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de suje-tos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20), rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos (n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resul-tados se expresan como porcentaje de células CD4+ y CD25altas y se comparan contra el grupo control.** = p<0.01.

Figura 3. Frecuencia de células T reguladoras CD137+ en sujetos con asma bronquial, rinitis alérgica y ambos padecimientos. Frecuencia de células CD137+ de las células CD4+ y CD25altas en sangre periférica de suje-tos con asma bronquial (n=17), rinitis alérgica (n=20), rinitis alérgica y asma bronquial (n=17) y sujetos sanos (n=19), evaluadas por citometría de flujo. Los resulta-dos se expresan como porcentajes de células CD4+ y CD25altas y se comparan contra el grupo control. ** = p<0.01.

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la capacidad supresora; de manera interesante, en los sujetos con asma bronquial, a pesar de tener menor porcentaje de Treg (FoxP3+, CD4+ y CD25altas), son las células que más expresan la molécula CTLA-4 en comparación con los sujetos sanos, lo que sugiere que otros mecanis-mos están relacionados con el efecto supresor o que, a pesar de encontrarse en menor cantidad, aumentan la expresión de CD152 para contra-rrestar ese efecto.

Las moléculas CD137 tienen un papel contro-vertido, algunos grupos han reportado que la señalización a través de la molécula CD137 es necesaria para el desarrollo y proliferación de las células Treg; sin embargo, en ratones deficientes de CD137 no se encuentra alterado el porcenta-jes de células Treg; otros grupos han encontrado que la señalización a través de estas moléculas se asocia con disminución del efecto supresor de las células Treg; nosotros encontramos que las células Treg de los sujetos con asma tienen mayor porcentaje de células CD137+, lo que sugiere que estas células están más propensas a recibir señales inhibitorias, lo que puede explicar la falta de efecto supresor a pesar de la expre-sión de CTLA4. El papel de las células Treg en enfermedades inflamatorias, como el asma y la rinitis, es de suma importancia; el conocimiento de las vías de regulación de estas células abre un camino para la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos con el fin de disminuir la intensidad de los procesos inflamatorios en los pacientes con esas enfermedades.

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Análisis discriminante para predecir el diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias: reporte preliminar

RESUMEN

Antecedentes: las características clínicas de un paciente con sospecha de inmunodeficiencia primaria orientan el diagnóstico diferencial por medio del reconocimiento de patrones. Las inmunodeficiencias prima-rias son un grupo heterogéneo de más de 250 enfermedades congénitas con mayor susceptibilidad a padecer infecciones, autoinflamación, autoinmunidad, alergia y cáncer. El análisis discriminante lineal es un método multivariante de clasificación supervisada para agrupar a los sujetos a partir de encontrar combinaciones lineales de un número de variables.

Objetivo: identificar las características que mejor explican la perte-nencia de pacientes pediátricos con inmunodeficiencias primarias a un grupo de defectos o a una enfermedad.

Material y método: estudio analítico transversal en el que a partir de una base de datos preexistente, con registros clínicos y de laboratorio de 168 pacientes con inmunodeficiencia primaria, seguidos en el Instituto Nacional de Pediatría de 1991 a 2012, construimos modelos discriminantes lineales para explicar la pertenencia de cada paciente a los diferentes grupos de defectos y a las inmunodeficiencias primarias más prevalentes en nuestro registro. Luego de una corrida preliminar se incluyeron únicamente las 30 variables (4 demográficas, 10 clínicas, 10 de laboratorio y 6 gérmenes) de mayor peso, a partir de las que se cons-truyeron los modelos de entrenamiento con el algoritmo paso-a-paso (stepwise) hacia atrás, utilizando selección automatizada de variables e incorporación manual “teórica” por un experto humano. Se evaluó la utilidad clínica de los modelos resultantes (sensibilidad, especificidad, exactitud y coeficiente kappa), con intervalos de confianza de 95%.

Resultados: los modelos incluyeron 6 a 14 variables para explicar la pertenencia de 168 pacientes con inmunodeficiencias primarias a los cinco grupos más numerosos (combinados, anticuerpos, bien definidos, desregulación y fagocitosis) y las cuatro enfermedades más prevalentes (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, enfermedad granuloma-tosa crónica, inmunodeficiencia común variable y ataxia-telangiectasia). Prácticamente en todos los casos el desempeño de la máquina fue superior al del experto humano en lo que respecta a la selección de los atributos más pertinentes para incorporar en los modelos. La predicción del diagnóstico con base en las ecuaciones construidas tuvo exactitud global de 83 a 94%, con sensibilidad de 60 a 100%, especificidad de 83 a 95% y coeficiente kappa de 0.37 a 0.76.

Conclusiones: la selección de variables, en general, tiene plausibilidad clínica y tiene la ventaja práctica de utilizar solamente atributos clínicos, gérmenes encontrados y estudios de laboratorio de rutina (biometría hemática e inmunoglobulinas séricas). El desempeño del modelo como herramienta de predicción fue aceptable. Las principales limitaciones del estudio incluyen un tamaño de muestra limitado, lo que no permitió

Chiharu Murata1

Ana Belén Ramírez2

Guadalupe Ramírez3

Alonso Cruz3

José Luis Morales4 Saul Oswaldo Lugo-Reyes2

1 Departamento de Metodología de la Investigación.2 Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias.3 Servicio de Inmunología Clínica.Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, México, DF.4 Departamento de Matemáticas, Instituto Tecnológi-co Autónomo de México, Distrito Federal.

Correspondencia: Dr. Saúl O Lugo ReyesUnidad de Investigación en InmunodeficienciasInstituto Nacional de PediatríaAv. del Imán 1, Torre de Investigación, piso 904530 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoMurata C, Ramírez AB, Ramírez G, Cruz A y col. Análisis discriminante para predecir el diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias: reporte preliminar. Revista Alergia Méx 2015;62:125-133.




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ABSTRACT

Background: The features in a clinical history from a patient with sus-pected primary immunodeficiency (PID) direct the differential diagnosis through pattern recognition. PIDs are a heterogeneous group of more than 250 congenital diseases with increased susceptibility to infection, inflammation, autoimmunity, allergy and malignancy. Linear discrimi-nant analysis (LDA) is a multivariate supervised classification method to sort objects of study into groups by finding linear combinations of a number of variables.

Objective: To identify the features that best explain membership of pediatric PID patients to a group of defect or disease.

Material and method: An analytic cross-sectional study was done with a pre-existing database with clinical and laboratory records from 168 patients with PID, followed at the National Institute of Pediatrics during 1991-2012, it was used to build linear discriminant models that would explain membership of each patient to the different group defects and to the most prevalent PIDs in our registry. After a preliminary run only 30 features were included (4 demographic, 10 clinical, 10 laboratory, 6 germs), with which the training models were developed through a stepwise regression algorithm. We compared the automatic feature selection with a selection made by a human expert, and then assessed the diagnostic usefulness of the resulting models (sensitivity, specificity, prediction ac-curacy and kappa coefficient), with 95% confidence intervals.

Results: The models incorporated 6 to 14 features to explain member-ship of PID patients to the five most abundant defect groups (combined, antibody, well-defined, dysregulation and phagocytosis), and to the four most prevalent PID diseases (X-linked agammaglobulinemia, chronic granulomatous disease, common variable immunodeficiency and ataxia-telangiectasia). In practically all cases of feature selection the machine outperformed the human expert. Diagnosis prediction using the equa-tions created had a global accuracy of 83 to 94%, with sensitivity of 60 to 100%, specificity of 83 to 95% and kappa coefficient of 0.37 to 0.76.

Discriminant analysis to predict the clinical diagnosis of primary immunodeficiencies: a preliminary report

que realizáramos validación cruzada en la evaluación. Éste es solamente un primer paso en la construcción de un sistema de aprendizaje au-tomático, con un abordaje más amplio que incluya una base de datos más grande y diferentes metodologías, para asistir el diagnóstico clínico de las inmunodeficiencias primarias.

Palabras clave: análisis discriminante, diagnóstico clínico, inmunodefi-ciencias primarias, aprendizaje automático, asistido por computadora, experto vs máquina.

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Murata C y col. Diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias

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ANTECEDENTES

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de más de 200 enfermedades ge-néticas con incidencia global aproximada de 1 en 10,000 recién nacidos vivos.1 Su manifesta-ción clínica es variable, la mayor parte de ellas confiere más susceptibilidad a gérmenes y se manifiestan principalmente como infecciones inusuales, graves, persistentes o de repetición. Los antecedentes familiares, la consanguinidad, la edad de inicio, el sexo, los sitios de infección, las manifestaciones asociadas, las complicacio-nes, los hallazgos de laboratorio y los gérmenes aislados son características a tomar en cuenta para orientar el diagnóstico clínico de las inmu-nodeficiencias primarias.

El diagnóstico clínico incluye la selección de atributos relevantes y el reconocimiento de patrones,2,3 un proceso complejo que requiere contemplar varias combinaciones de variables y para la mente humana puede ser difícil cubrir todas las posibilidades;4 una herramienta com-putacional que genere el diagnóstico diferencial automatizado basado en modelos estadísticos puede complementar y facilitar esta tarea.

Uno de los modelos estadísticos que se utilizan para ayudar a establecer diagnósticos de enfer-

medades es el discriminante lineal. La meta de este método es clasificar correctamente la perte-nencia de un elemento a un grupo con base en la función discriminante. Se entrena el modelo con casos disponibles, de los que se conoce la pertenencia a categorías de interés, junto con los atributos que serán elegidos para la construcción del modelo. Con la función discriminante se cal-cula la probabilidad de un nuevo caso problema de pertenecer a una categoría específica.5

En Medicina, el modelo discriminante lineal se ha utilizado principalmente en la evaluación de ensayos clínicos con múltiples variables de desenlace y en la selección de atributos para la reducción de dimensionalidad. En el campo de diagnóstico médico se conocen como ante-cedentes exitosos: la distinción temprana entre trastorno bipolar y esquizofrenia en adolescentes,6 procesamiento de electroencefalogramas para diagnosticar autismo7 y la clasificación de tejidos con base en expresión génica,8 entre otros.5

En la actualidad existen más de 250 inmuno-deficiencias primarias identificadas y se estima que para el año 2020 alcancen más de 2,000. La cantidad de expertos en inmunodeficiencias primarias es escasa en México y el mundo, por lo que consideramos útil el desarrollo de un sistema de aprendizaje automático que pueda optimizar

Conclusions: In general, the selection of features has clinical plausi-bility, and the practical advantage of utilizing only clinical attributes, infecting germs and routine lab results (blood cell counts and serum immunoglobulins). The performance of the model as a diagnostic tool was acceptable. The study’s main limitations are a limited sample size and a lack of cross validation. This is only the first step in the construc-tion of a machine learning system, with a wider approach that includes a larger database and different methodologies, to assist the clinical diagnosis of primary immunodeficiencies.

Key words: discriminant analysis, clinical diagnosis, primary immuno-deficiencies, automatic learning, computed-assised, expert vs machine.

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microorganismos infectantes y hallazgos de laboratorios, incluidos éstos solamente en la citometría hemática y las concentraciones sé-ricas de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM). Por medio de una corrida de filtración de atributos, se seleccionaron 30 variables (4 demográficas, 10 clínicas, 10 de laboratorio y 6 de cultivo) con base en un valor menor de p, para incluir en modelos de entrenamiento del modelo dis-criminante lineal (Cuadro 1). La selección de variables se realizó con el algoritmo de stepwise hacia atrás, instalado en el paquete estadístico JMP11 de SAS Institute, Inc.; las categorías de referencia fueron el diagnóstico establecido por los médicos mencionados.

De manera independiente, un médico inmunó-logo, experto en inmunodeficiencias primarias en población pediátrica, seleccionó variables de importancia teórica entre las mismas 30 variables que se utilizaron para obtener modelos discrimi-nantes, para cada uno de los cinco grupos y cuatro enfermedades de inmunodeficiencias primarias. Los modelos construidos por medio de la selección de variables automatizada y la selección teórica de variables por el médico experto se sometieron a la evaluación de utilidad de prueba diagnóstica, que incluyó: sensibilidad, especificidad, exactitud global y el coeficiente kappa de Cohen.

Se compararon también las variables selec-cionadas por diferentes modalidades de la construcción: algoritmo automatizado basado en la función discriminante versus el juicio del ex-perto, así como su número de variables incluidas en el modelo. Los estimadores de parámetros se reportaron con su intervalo de confianza de 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico JMP11 del SAS Institute, Inc.

RESULTADOS

Las características de los pacientes se muestran en el Cuadro 2. Los resultados de la evalua-

y facilitar el proceso diagnóstico y que sea acce-sible para médicos de otras especialidades y en hospitales apartados geográficamente.

En este estudio reportamos los resultados prelimi-nares de un proyecto en proceso de realización, cuyo objetivo es obtener modelos discriminantes lineales para establecer el diagnóstico de cinco tipos de inmunodeficiencias primarias y cuatro enfermedades de inmunodeficiencias primarias de frecuencia relativamente alta, evaluar la utili-dad de la prueba diagnóstica de estos modelos, así como compararlos con los modelos cons-tituidos mediante las variables seleccionadas por un médico inmunólogo pediatra experto en inmunodeficiencias primarias.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio analítico transversal en el que usamos una base de datos con registros clínicos y de la-boratorio de 168 pacientes pediátricos de casos atendidos y en seguimiento en el Instituto Na-cional de Pediatría entre 1991 y marzo de 2012, para construir los modelos discriminantes, con el fin de predecir la pertenencia de un paciente a uno de cinco grupos de defectos (celulares o combinados [Grupo I], predominantemente de anticuerpos [Grupo II], síndromes bien definidos [Grupo III], desregulación inmunitaria [Grupo IV] y defectos de la fagocitosis [Grupo V]), y a una de cuatro enfermedades (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia co-mún variable, ataxia-telangiectasia y enfermedad granulomatosa crónica). Los diagnósticos los establecieron médicos especialistas del Servicio de Inmunología clínica del Instituto Nacional de Pediatría, con base en una historia clínica com-patible y estudios de laboratorio y moleculares, de acuerdo con criterios internacionales.

Se incluyeron variables demográficas, anteceden-tes familiares, de infecciones, manifestaciones asociadas y complicaciones, aislamiento de

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ción de la utilidad de la prueba diagnóstica para los cinco grupos y cuatro enfermedades de inmunodeficiencias primarias se muestran en los Cuadros 3 y 4. En la mayor parte de los modelos el procedimiento automatizado tuvo igual o mejor rendimiento en los parámetros de

utilidad diagnóstica, comparado con el modelo basado en la selección “teórica” de variables por el experto humano.

El análisis discriminante para el grupo I, De-fectos celulares o combinados, identificó como variables pertinentes para el modelo: edad al diagnóstico, infecciones del tubo gastroin-testinal, adenitis, manifestaciones alérgicas, leucopenia e IgM baja. También, curiosamente, “ningún sitio de infección” se incluyó en el modelo. Estas siete variables predicen la perte-nencia al grupo I en nuestra base de datos con 100% de sensibilidad, 91% de especificidad y 91% de exactitud. La pertenencia al grupo II, Defectos predominantemente de anticuerpos, se explica mediante el modelo discriminante lineal por siete variables: edad al diagnóstico, adenitis, ningún sitio, aislamiento de bacterias gramnegativas, leucopenia, IgG e IgA bajas; con sensibilidad de 78%, especificidad de 95%, exactitud de 89% e índice de concordancia kappa de 0.75. El modelo para explicar la per-tenencia al grupo diagnóstico III, Síndromes bien definidos, incorporó ocho variables: edad, edad al diagnóstico, adenitis, hongos, linfope-nia, eosinofilia, trombocitopenia e IgG baja. Alcanzó sensibilidad de 83%, especificidad de 78%, exactitud de 80% y coeficiente kappa de 0.55. El análisis discriminante del grupo IV,

Cuadro 1. Treinta variables preseleccionadas que explican mejor la pertenencia a las distintas categorías, de acuerdo con un valor de p menor, mediante el modelo discriminante lineal

Demográficas Clínicas De laboratorio Cultivo

Edad Adenitis Anemia Bacterias gramnegativasEdad al diagnóstico Celulitis-osteomielitis Eosinofilia HongosSexo Autoinmunidad IgA baja ProtozoariosConsanguinidad Alergia IgA elevada Micobacterias

Infección urinaria IgG baja VirusCáncer IgM baja Ningún aislamiento

Ningún sitio LeucopeniaPulmón Linfopenia

Aparato gastrointestinal Neutropenia

Oncológica Trombocitopenia

Cuadro 2. Algunas características de 168 pacientes con in-munodeficiencias primarias (IDP) y prevalencia por grupos y cuatro enfermedades

Variables

Edad actual (años) 10.8 ± 5.8Edad de diagnóstico de inmunodeficiencia primaria (años)

5.0 ± 4.2

Sexo (femenino-masculino) 55-113Consanguinidad 18Grupo de inmunodeficiencia primaria

I : combinados 9II: de anticuerpos 57III: síndromes bien definidos 43IV: desregulación inmunitaria 8V: defectos de la fagocitosis 44VI: inmunidad innata 2VII: autoinflamatorios 1VIII: complemento 3

EnfermedadAgammaglobulinemia ligada al cromoso-

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Inmunodeficiencia común variable 13Ataxia-telangiectasia 24Enfermedad granulomatosa crónica 27

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Desregulación inmunitaria, arrojó como va-riables relevantes “ningún sitio de infección”, virus y linfopenia; con sensibilidad de 50%, especificidad de 97% y exactitud de 92%, con coeficiente kappa de 0.28. El grupo V, Defectos de la fagocitosis, se explicaría principalmente por nueve variables: infección pulmonar, infec-ción gastrointestinal, celulitis-osteítis, alergia, micobacterias, neutropenia, eosinofilia, trom-bocitopenia e IgA baja. Los grupos VI, VII y VIII no tuvieron suficientes pacientes para efectuar un análisis de clasificación.

Los diagnósticos más prevalentes en la base de datos incluyeron: agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia común variable, ataxia-telangiectasia y enfermedad granulomatosa crónica. Aplicamos el modelo discriminante lineal para explicar y predecir el diagnóstico de pacientes con estas cuatro enfermedades y encontramos: para agammaglo-bulinemia ligada al cromosoma X, cinco variables: sexo, IgG e IgM bajas, protozoarios y bacterias gramnegativas; con sensibilidad de 92%, especi-ficidad de 86%, exactitud de 87% y coeficiente kappa de 0.62. Para la inmunodeficiencia común variable, dos variables: edad al diagnóstico e IgG baja, con sensibilidad de 85%, especificidad de 82%, exactitud de 82% y coeficiente kappa de 0.37. Para ataxia-telangiectasia, nueve variables: infección en “ningún sitio”, autoinmunidad, cáncer, anemia, neutropenia, linfopenia, IgG, IgM e IgA bajas; la predicción con este modelo alcanzó 87% de sensibilidad, 95% de especi-ficidad, 93% de exactitud y coeficiente kappa de 0.75. Para la enfermedad granulomatosa crónica se incorporaron en el modelo 10 va-riables: infección pulmonar, infección urinaria, adenitis, celulitis-osteítis, alergia, neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia, IgG e IgA bajas; con lo que se alcanzó 90% de sensibilidad, 90% de especificidad, exactitud de 90% y coeficiente kappa de 0.66.

DISCUSIÓN

Exploramos una base de datos con registros reales de 168 pacientes pediátricos con diagnós-tico conocido de inmunodeficiencias primarias. El análisis automatizado mediante el modelo discriminante lineal permitió identificar varios atributos demográficos, clínicos y de laboratorio que explican la pertenencia de los sujetos al grupo o la enfermedad en la que están clasifica-dos, con desempeño del modelo predictivo muy aceptable, a pesar de que sólo se incorporaron variables clínicas y de laboratorio de rutina (biometría hemática, cultivo e inmunoglobu-linas séricas). La sensibilidad, especificidad y exactitud alcanzadas se mantuvieron en los límites de 80 y 98% en la mayoría de los casos. Desde el punto de vista clínico y didáctico, las variables incluidas en los modelos construidos por el procedimiento automatizado mostraron interpretabilidad plausible desde el punto de vista teórico, aunque la discrepancia entre la selección de variables por estos modelos y por el juicio del experto fue importante.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Pri-mero, debido al tamaño de muestra reducido, sobre todo de algunos grupos y de enfermedad de inmunodeficiencias primarias, en este re-porte preliminar no se pudo realizar validación cruzada, que es indispensable para evitar el sobreajuste del modelo para los datos de los que se crearon los mismos modelos. De hecho, se esperaba que entre el diagnóstico de refe-rencia y el diagnóstico generado por el modelo se observaran buenas concordancias. En este punto lo que parece más importante es que, primero, entre los modelos automáticos y mo-delos teóricos elaborados por el médico experto en inmunodeficiencias primarias se observaron niveles muy similares de los valores de utilidad diagnóstica, y segundo, a pesar de la discrepan-cia en la selección de variables entre los modelos

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automático y teórico, en la primera se reconoce una coherencia con la lógica biológica. Asimis-mo, los niveles de concordancia determinados por medio del coeficiente kappa fueron similares en ambos procedimientos.

Realizar el estudio con un mayor número de casos incorporados en la base de datos permi-tirá incluir la validación cruzada, con la que esperamos obtener conclusiones más genera-lizables. En la actualidad estamos en proceso de realizar la construcción de la base de datos que incluirá alrededor de 500 casos y es muy probable que esta nueva base de datos permita generar los resultados con mayor estabilidad y más generalizables.

Hasta donde sabemos, ésta es la primera vez que se aplica el modelo discriminante lineal para predecir el diagnóstico clínico de inmunodeficiencias primarias. Los resulta-dos alentadores de este estudio explorador sugieren la factibilidad de un abordaje más completo y extenso de predicción y asistencia al diagnóstico clínico por medio de métodos de aprendizaje automático. El siguiente paso es, además de incluir la validación cruzada que faltó en este reporte preliminar, probar con otros modelos de aprendizaje automático que mues-tran buenos rendimientos para la predicción del diagnóstico,9-11 como el modelo de regresión logística, máquinas de soporte vectorial, redes neuronales artificiales, entre otros.

Agradecimientos

Estos resultados se presentaron durante la reu-nión semestral de la Asociación de Investigación Pediátrica en Mazatepec, Morelos, 2014, y las observaciones y comentarios ahí vertidos nos permitieron enriquecer este manuscrito.

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artículo dE rEvisión

Actualización del concepto de asma. ¿Es el asma un síndrome?RESUMEN

Diversos síntomas son comunes a los diferentes procesos que afectan el aparato respiratorio y su valoración precisa es la base para el diagnóstico correcto. Entre esos síntomas, principalmente la disnea orienta hacia el posible diagnóstico de asma. Sin embargo, el concepto de asma ha variado al estimarse la inflamación del árbol bronquial como la base patogénica del proceso, pero no hay que olvidar que la hiperreactivi-dad bronquial sigue siendo el fundamento de las crisis de disnea. En la actualidad se distinguen diversas variantes que se han definido como fe-notipos y endotipos que pueden identificar diversos procesos asmáticos o seudoasmáticos, de ahí que se plantee que el asma no es un proceso único, sino un síndrome. En todo caso, la hiperreactividad bronquial puede ser de causa genética o adquirida por la inflamación causada por el medio ambiente desfavorable, o también por ejercicio físico o por la toma de aspirina, procesos en que intervienen otros mecanismos.

Palabras clave: asma, seudoasma, fenotipos, endotipos, ejercicio, aspirina.

Francisco Muñoz-López

Exjefe del Servicio de Inmunología y Alergología Pediátrica, Hospital Clinic-Sant Joan de Déu, Barce-lona, España.

Correspondencia: Dr. Francisco José Muñoz López Pg. Sant Gervasi, 24, 2º.-08022Barcelona, Españ[email protected]

Este artículo debe citarse comoMuñoz-López F. Actualización del concepto de asma. ¿Es el asma un síndrome? Revista Alergia México 2015;62:134-141.

Recibido: 2 de diciembre 2014

Aceptado: 3 de febrero 2015


Updating the concept of asthma. Is asthma a syndrome?

ABSTRACT

Several symptoms are common to different processes that affect the respiratory system and their precise assessment is key to a correct diag-nosis. Amongst those symptoms, mostly dyspnoea oriented toward the possible diagnosis of asthma. Nevertheless, the concept of asthma has changed in recent times, as inflammation of the bronchial tree is valued as the pathogenic base of the process, although it can not be ignored that the bronchial hyperresponsiveness is still the basis of dyspnoea crisis. In the last years, several variants have been established, being defined as phenotypes and endotypes that can identify diverse asthmatic or pseudo-asthmatic processes, and there for it is questioned if asthma is not the only process, but a syndrome. In any case, it cannot be ignored that dyspnoea episodes can be based on bronchial hyperresponsive-ness of genetic origin or due to inflammation because of unfavourable environmental conditions, as well as physical exercise or the ingestion of aspirin, processes in which other mechanisms are involved.

Key words: asthma, pseudo-asthma, phenotypes, endotypes, exercise, aspirin.

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Muñoz-López F. Actualización del concepto de asma

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ANTECEDENTES

El árbol respiratorio está expuesto a mayor riesgo que otros sistemas orgánicos de padecer agresiones debido a la fácil exposición al medio ambiente en el que, además de elementos irri-tantes (humos, polvos, clima), hay infinidad de pólenes, hongos, bacterias, virus y otros irritan-tes que fácilmente penetran en el pulmón, que pueden ser los causantes de diversas enferme-dades que se manifiestan por síntomas que en la mayoría de los casos son comunes a diversos procesos cuyo diagnóstico exacto es impres-cindible establecer con objeto de prescribir el tratamiento adecuado, sin olvidar la necesidad de informar al paciente acerca del proceso, cau-sas y pronóstico, con insistencia en la necesidad de seguir correctamente el tratamiento, sobre todo en los procesos cuya prolongación y pro-nóstico dependen del cumplimiento del mismo.

Los síntomas de los procesos respiratorios son comunes a muchos de ellos, de ahí que sea necesario recurrir a técnicas diagnósticas complementarias; además, no pocos de esos síntomas son igualmente comunes a procesos del parénquima pulmonar o pleural sin afectación predominante del árbol bronquial. Asimismo, la enfermedad cardiaca o de la pared torácica pue-de mostrar síntomas en cierto modo similares.

Características destacadas de los síntomas

Los síntomas más comunes y los procesos de vías aéreas más comunes en que aparecen se resu-men en el Cuadro 1, de ellos conviene destacar algunas características.

La tos es el síntoma más común en la mayor parte de los procesos y la apreciación de sus caracte-rísticas puede ayudar a orientar el diagnóstico, teniendo en cuenta siempre la cronicidad o su aparición ligada a la de otros síntomas que lógicamente hay que valorar en su totalidad.1-4

La tos se produce por un mecanismo reflejo (vías aferentes y eferentes), mediado por receptores del nervio vago situados inmediatamente bajo el epitelio respiratorio, desde los senos paranasales al árbol traqueobronquial, pero, además, hay receptores en zonas extrarrespiratorias: pleura, pericardio, diafragma y estómago. Ciertas carac-terísticas de la tos pueden ayudar al diagnóstico, por ejemplo, el sonido que distingue a la laringi-tis o la laringomalacia (estridor), el predominio nocturno, que debe hacer sospechar sinusitis, o la tos perruna o de “gallo” típica de la tos ferina, más propia de la infancia.

La disnea y las sibilancias son síntomas de obstrucción bronquial, ya sea a consecuencia del broncoespasmo o por la inflamación, que son el origen de esos síntomas, comunes en la enfermedad de vías respiratorias.5,6

El diagnóstico debe basarse en una serie de características, sobre todo referidas a la intensi-dad, frecuencia o coincidencia de ambas, debe distinguirse la aparición esporádica, brusca, re-cidivante o crónica, teniendo en cuenta, además, que estos síntomas no siempre corresponden a la enfermedad broncopulmonar, sino también a un padecimiento cardiaco o de la pared torácica. Los procesos causantes de estos síntomas pueden ser transitorios, sobre todo en los lactantes, que por la inmadurez inmunitaria padecen infeccio-nes frecuentes, sobre todo virales.7-9

El esputo y la expectoración son habituales en los procesos respiratorios y, en parte, contribuyen a esos síntomas. Sus características (color, fetidez, consistencia, aspecto purulento) y el estudio de sus componentes celulares pueden ser determi-nantes para orientar el diagnóstico.

Asma: evolución del concepto

Los procesos respiratorios se manifiestan por la conjunción de varios síntomas citados, cuya

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valoración correcta facilitará el diagnóstico, que deberá basarse primero en una exhaustiva anamnesis seguida de la exploración clínica y, cuando sea preciso, analítica, pruebas funcio-nales y estudios de imagen.

En el caso del asma, un síntoma que siempre hay que tener en cuenta y que distingue al proceso es la repetición de crisis agudas de disnea, con frecuencia de aparición nocturna, debida a la hiperreactividad bronquial, cuya demostración es fundamental para el diagnóstico, de ahí que las pruebas funcionales tengan gran valor diagnós-tico. No obstante, desde el decenio de 1980, el concepto de asma se ha centrado en la inflama-ción bronquial y la posterior remodelación, lo que ha dado lugar a que el tratamiento básico se centre en combatir la inflamación mediante la adminis-tración de corticoesteroides.10 Sin embargo, hay que tener en cuenta las diversas modalidades de asma, que han dado lugar al concepto de fenoti-pos y endotipos; es decir, diferentes modalidades en la causa y evolución del proceso.11-13

Los distintos fenotipos pueden contribuir a la distinción del asma en cuanto a la gravedad, exacerbaciones, edad de inicio, sensibiliza-

ción alérgica u otros aspectos relevantes de la enfermedad, pero no muestran la relación directa entre la causa y la fisiopatología y, de hecho, no hay uniformidad entre las distintas clasificaciones publicadas. Asimismo, diferentes mecanismos patogénicos pueden causar sínto-mas similares de asma, lo que ha dado lugar al concepto “endotipo” que trata de definir distintos subtipos de asma (Cuadro 2).14,15 Además, no hay que olvidar los factores ambientales que participan en la patogenia del asma, que pueden modificar la base genética, lo que se conoce como epigenética, en cuyo mecanismo puede intervenir la mutación del ADN, sin que cause modificación genética.16

Sin duda, todos estos nuevos puntos de vista tratan de profundizar en la etiopatogenia del asma con la finalidad de alcanzar un diagnóstico correcto y establecer el tratamiento adecuado. Sin embargo, se sabe que las posibilidades te-rapéuticas no varían en gran medida entre los distintos procesos y se basan fundamentalmente en broncodilatadores, antiinflamatorios y antico-linérgicos (indicados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , EPOC), aparte de medidas ambientales.

Cuadro 1. Síntomas traqueobronquiales comunes y procesos más frecuentes

Tos Sibilancias Disnea Expectoración

RinofaringitisSinusitisAdenoiditisTos ferinaTraqueobronquitis LaringitisLaringomalaciaBronquitis AsmaBronquiectasiasCuerpo extrañoReflujo gastroesofágicoInhalación de gases irritantesBronquitis eosinofílicaEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaPsicógena

AsmaTraqueobronquitisCuerpo extrañoMucoviscidosisBronquiectasiaHemosiderosisAdenopatías compati-

bles con tuberculosis pulmonar

Quistes pulmonaresSíndrome de discinesia

ciliarEnfisema lobularFístula traqueoesofágicaBronquitis eosinofílica

AsmaBronquitis disneizanteBronquiolitisReflujo gastroesofágico Alveolitis alérgica extrínsecaEnfisema panacinar: déficit de

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Bronquitis crónicaBronquiectasiasNeumoníaMucoviscidosisHemosiderosisEnfermedad pulmonar

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¿Es el asma un síndrome?

Todo lo anterior propicia un cambio significativo del concepto de asma, especialmente por la va-riada etiopatogenia, lo que da lugar a que pueda considerarse un síndrome que, sin duda, puede ser origen de gran confusión, lo que dificulta el diagnóstico correcto.17-19

La trasmisión genética mediada por múltiples genes, que comprende la respuesta inmunitaria (linfocitos Th2: producción de IgE, eosinofilia, mastocitosis) y la hiperreactividad (receptores β2 y existencia de mastocitos en el músculo

liso), es un hecho primordial en la mayoría de los asmáticos en los que la enfermedad se inicia en la infancia o adolescencia, igual que en otros procesos de causa atópica.20 No obstante, en un porcentaje no despreciable de pacientes, ni los padres u otros familiares próximos (tíos, abuelos) padecen asma ni otro proceso alérgico, por lo que hay que atribuir el inicio del proceso a otros factores.21 Pueden haberse producido por primera vez mutaciones genéticas, pero es más probable que los agentes exógenos sean los responsables de ese inicio. Las infecciones virales repetidas en los preescolares y los contaminantes habituales en ciertos medios ambientales pueden originar la hiperreactividad bronquial como consecuencia de la lesión del epitelio, que facilitaría el paso de alergenos, sobre todo cuando éstos abunden en el entorno o sean particularmente agresivos.

En la Guía GINA, de gran difusión, la hiperreac-tividad bronquial siempre ha destacado como determinante de los episodios de disnea; sin embargo, en su última edición, la inflamación domina el concepto, sin referencia a la hipe-rreactividad.22 Por el contrario, múltiples estudios destacan la importancia de la hiperreactividad, aunque en ninguno pasa inadvertida la inflama-ción en la patogenia del asma.23-25 En definitiva, debe tenerse en cuenta que demostrar la existen-cia de hiperreactividad bronquial es fundamental para el diagnóstico de asma, aunque puede tener una base genética o ser secundaria a la reacción inflamatoria, sin olvidar que la inflamación igualmente existe en los pacientes cuyo inicio del proceso es de origen genético, apareciendo tras la exposición repetida a los alergenos y otros elementos ambientales.

En el asma alérgica la reacción inflamatoria tras la exposición a los alergenos responsables pue-de ocurrir a los pocos minutos y ser transitoria (reacción en fase temprana), pero si se prolonga el contacto entre dos y seis horas, también la inflamación es más duradera, desapareciendo en

Cuadro 2. Fenotipos y endotipos del asma14

Fenotipo Endotipo

Eosinofílica AlérgicaPor sensibilidad a aspirinaHipereosinofílica grave de inicio

tardíoMicosis broncopulmonar alérgica

Propensa a exacer-baciones

Alérgica (adultos)Por sensibilidad a aspirinaHipereosinofílica grave de inicio

tardíoPreescolar con sibilancias e índice

predictible de asma Exacerbada por virusPremenstrual

Relacionada con la obesidad

Obstrucción del flujo aéreo debida a obesidad

Grave, dependiente de esteroides Hipereosinofílica grave de inicio

tardío

Por ejercicio Sobreesfuerzo: deportistas Asma alérgicaPreescolar con sibilancias e índice

predictivo de asma

Inicio en edad adulta Por sensibilidad a aspirinaInducida por infeccionesHipereosinofílica grave de inicio

tardío

Limitación del flujo aéreo

Neutrofílica (no eosinofílica)

Escasa respuesta a esteroides

NeutrofílicaEosinofílicaObstrucción al flujo aéreo por

obesidad

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uno a dos días (reacción en fase tardía); por últi-mo, si la exposición es prolongada o constante, se tratará de una inflamación alérgica crónica.26

Cuando no existe predisposición alérgica, la inflamación se origina como consecuencia de la excesiva exposición a irritantes ambientales (contaminación o productos presentes en los lugares de trabajo: asma ocupacional) que pueden lesionar el epitelio bronquial seguida de descamación que dejaría al descubierto las terminaciones vagales, aferentes, y por re-flejos axónicos pueden activarse las vías no adrenérgicas, no colinérgicas, lo que favorece la estimulación del nervio y el inicio del re-flejo broncoconstrictor por acción de diversos mediadores proinflamatorios. La posterior remodelación es, en parte, responsable de la persistencia de la hiperreactividad bronquial, por la hipertrofia, hiperplasia, o ambas, del músculo, la deposición de colágeno (fibrosis) en la membrana basal y el incremento de la vascularidad.26,27

En definitiva la hiperreactividad bronquial puede ser primaria (trasmisión genética, no modifica-ble por el tratamiento, coincidencia con otros predisponentes genéticos de atopia, posibles portadores no atópicos: familiares sanos de pa-cientes con asma) o adquirida (puede sumarse a la hiperreactividad bronquial primaria, base del asma ocupacional, con posibilidad de mejorar con tratamiento antiinflamatorio, no modificable cuando se establece la remodelación).

Variantes asmáticas más comunes

Asma alérgica

Ante un paciente con crisis agudas de disnea y normalidad o, con más frecuencia, respiración silbante o ruidosa, tos, o ambas, el primer diag-nóstico a considerar es de asma. Cuando estos síntomas se inician en edad temprana (infancia

o adolescencia), lo más probable es que sea de causa alérgica (asma alérgica, eosinofílica), que con frecuencia se acompaña de otros procesos igualmente de causa alérgica (atopia), sobre todo eccema que en muchos casos precede a los síntomas respiratorios, que casi siempre se inician por rinitis. Cuando no existen crisis de disnea, pero sí los demás síntomas y ante-cedentes, el diagnóstico más probable es de bronquitis eosinofílica, que no es asma, aun-que la exposición permanente o frecuente a alergenos o irritantes ambientales puede llegar a producir hiperreactividad por la inflamación causada.28,29 La intensidad de la hiperreactividad varía de unos pacientes a otros, cuya intensidad conviene conocer por su posible relación con la evolución e intensidad de las crisis. La prueba de provocación con metacolina o histamina informa acerca de ello, en función de las dosis necesarias para obtener 20% de disminución del FEV1, comprobándose, al mismo tiempo, el descenso del FMF25-75, que corresponde a las vías aéreas pequeñas, las más implicadas en el proceso asmático.

Asma ocupacional o laboral

El inicio en edad adulta, sin antecedente de atopia, sugiere más asma ocupacional (neutrofí-lica), en que la inflamación causada por agentes presentes en el lugar de trabajo (gases, polvos, irritantes químicos) constituye la fase temprana del proceso y, posteriormente, tras lesionarse la mucosa, se facilita el estímulo vagal (inflamación neurogénica), lo que da lugar al reflejo bronco-constrictor favorecido por la pérdida de factores relajantes epiteliales y liberación de mediadores inflamatorios (leucotrienos B4 y C4, ente otros).30 A veces esto ocurre en personas con anteceden-tes alérgicos poco marcados, por provenir de familiares lejanos (tíos, abuelos), con lo que el proceso puede tener un origen mixto, por aler-genos e irritantes ambientales. En el diagnóstico diferencial del asma ocupacional, conviene tener

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en cuenta la posible existencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sobre todo en los fumadores, aunque se conocen factores heredi-tarios comunes para ambas entidades.31 El grado de inflamación puede conocerse a través de la valoración del óxido nítrico exhalado y de aire exhalado condensado.

El tratamiento, además de incluir medidas ambientales, siempre debe ser sintomático (broncodilatadores: agonistas β-adrenérgicos, xantinas, anticolinérgicos), patogénico (antiin-flamatorio: corticoesteroides inhalados u orales, según la gravedad) y etiológico, que en los pro-cesos alérgicos se basa en la desensibilización mediante inmunoterapia, considerada el “único tratamiento que puede afectar la evolución natural de las enfermedades alérgicas”,32 indi-cada siempre que no existan complicaciones o asma grave, por lo que es más oportuno en niños o adolescentes, tras el correcto estudio de los alergenos implicados, incluso en la rinitis alérgica que con frecuencia precede al asma. La inmunoterapia equilibra la acción de los linfocitos Th1/Th2, reduciendo la producción de IgE, lo que disminuye el riesgo de nuevas sensibilizaciones.33,34

Asma por aspirina

La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroi-des (AINES) producen reacciones cutáneas o gastrointestinales, pero también sistémicas que pueden ser graves. Además, el árbol respirato-rio puede verse afectado, primero por rinitis, rinosinusitis o pólipos nasales y más tarde o primeramente en otras personas, por bronco-constricción equivalente a crisis de asma, aunque no sean atópicos, si bien, aproximadamente una tercera parte de estos pacientes ya padecía asma alérgica u ocupacional (enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina), teniendo en cuenta que 3 a 21% de los pacientes asmáticos pueden reaccionar a los antiinflamatorios no esteroides,

con claro predominio en el sexo femenino (3:2), con peor evolución. El proceso suele iniciarse en la tercera y cuarta décadas de la vida y, con menor frecuencia, en edad pediátrica.35,36

El origen de esta sensibilidad proviene de una al-teración del metabolismo del ácido araquidónico que se produce tras la acción de la fosfolipasa sobre los fosfolípidos presentes en la membrana de prácticamente todas las células. Sobre el áci-do araquidónico interviene la 5-lipooxigenasa, que da lugar a los distintos cisteinil-leucotrienos, que son quimiotácticos y broncoconstrictorres, que participan en la reacción alérgica, y la ci-clooxigenasa (COX), con dos formas: la COX-1, que sintetiza la prostaglandina PGE2, y la COX-2, con actividad opuesta a la anterior. La aspirina causa la inhibición irreversible de la COX-1 y compete directamente con el ácido araquidónico en el bloqueo de la producción de prostaglandi-nas, prostaciclina y tromboxanos. Además, se ha comprobado el aumento de los eosinófilos cuya existencia en la mucosa bronquial favorece la citada actividad de los cisteinil-leucotrienos.37

El diagnóstico se confirma mediante prueba de provocación bronquial con dosis crecientes de L-lisina-aspirina (Aspisol®, Bayer) que también puede administrarse por vía nasal en caso de rinitis. Esta prueba siempre debe efectuarse en un servicio apropiado. La provocación por vía oral supone mayor riesgo, por lo que no es muy recomendada.38 Las medidas terapéuticas se basan en impedir la toma de estos analgésicos y la desensibilización a aspirina, aparte de las habituales contra la bronco-inflamación.

Asma por ejercicio

En pacientes asmáticos y en no asmáticos, in-cluso en deportistas de élite, el ejercicio intenso puede causar crisis de disnea; se estima que 90% de los pacientes con asma moderada o grave sufre crisis por ejercicio físico (asma inducida

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por ejercicio) y, según el tipo de deporte, 30 a 70% de los atletas sufre crisis de disnea (bron-coespasmo inducido por ejercicio).

En ambos casos se estiman dos posibles me-canismos en los que la pérdida de agua por la respiración forzada (deshidratación) finalmente conduce a la broncoconstricción: 1) enfriamien-to de la mucosa que causa vasoconstricción (en lo que participan el estímulo de receptores colinérgicos, el incremento del tono muscular y de las secreciones), recalentamiento rápido y finalmente congestión vascular; 2) ya sea por deshidratación de las mucosas, aumento de la osmolaridad y liberación de mediadores (his-tamina, leucotrienos) que con la participación de eosinófilos, neutrófilos y células epiteliales provocan la contracción del músculo liso y la producción de edema.39-41

La prueba de ejercicio en tapiz rodante de-muestra el grado de riesgo en cada paciente. La administración previa al ejercicio de salbutamol o de cromoglicato sódico está indicada en los pacientes cuyas crisis son moderadas, pero en los casos más graves es preferible evitar el ejercicio intenso o prolongado.

CONCLUSIONES

La valoración precisa de los síntomas de las diversas enfermedades que afectan el aparato respiratorio conducirá al diagnóstico correcto y, sobre todo, al tratamiento adecuado de cada proceso, evitando el inicio temprano de un tratamiento sintomático, a veces inadecuado, que puede retrasar el diagnóstico correcto y el tratamiento más indicado.

Si bien en la actualidad el concepto de asma pa-rece haber cambiado, a lo que han contribuido la valoración de la inflamación como base pato-génica y la descripción de distintos fenotipos, no debe olvidarse que los episodios de disnea dis-

tinguen a la enfermedad, cuya manifestación se debe a la hiperreactividad bronquial que puede ser genética o adquirida. Sin embargo, no deben olvidarse otros mecanismos que distinguen al asma por ejercicio o por aspirina.

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caso clínicoRevista Alergia México 2015;62:142-148.

Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales: etravirina, raltegravir y darunavir

Allergic hypersensitivity to antiretroviral drugs: etravirine, raltegravir and darunavir

RESUMEN

Todos los fármacos antirretrovirales tienen efectos adversos que pueden manifestarse a corto o largo plazo. El riesgo de efectos secundarios específicos varía de un fármaco a otro, de una clase de medicamento a otra y de un paciente a otro. Una mejor comprensión de estos efectos es de interés no sólo para los especialistas en VIH, sino también para otros médicos que atendemos las reacciones alérgicas en los pacientes VIH-positivos. Cada fármaco antirretroviral se asocia con sus propios efectos adversos específicos o puede causar problemas sólo en circuns-tancias particulares. En este artículo se revisan algunos efectos alérgicos adversos del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el tratamiento del VIH de un paciente. Nuestro objetivo es obtener un conocimiento práctico de estos efectos adversos, promoviendo el reconocimiento temprano y la reversión de los efectos adversos graves y reducir las interacciones farmacológicas adversas.

Palabras clave: medicamentos antirretrovirales, efectos secundarios, reacciones alérgicas, tratamiento antirretroviral de gran actividad, TARGA.

ABSTRACT

All antiretroviral drugs can have both short-term and long-term adverse events. The risk of specific side effects varies from drug to drug, from drug class to drug class, and from patient to patient. A better understanding of the adverse effects of antiretroviral agents is of interest not only for HIV specialists, but also for other physicians who care allergy reactions in HIV-positive patients. Each antiretroviral medication is associated with its own specific adverse effects or may cause problems only in particular circumstances. In this article some adverse allergic effects of HAART therapy in the treatment of HIV from a patient are reviewed. Our aim is to gain a working knowledge of these adverse effects, promoting the early recognition and reversal of potentially serious adverse effects, and reducing the potential for adverse drug interactions.

Key words: antiretroviral drugs, side effects, allergy reactions, HAART therapy.

Manuel Anastacio Sánchez-Olivas1

Martha Patricia Valencia-Zavala1

Gloria Bertha Vega-Robledo2,4

Jesús Alberto Sánchez-Olivas2 Guillermo Velázquez-Sámano3

Guadalupe Sepúlveda-Velázquez5

1 Médico adscrito al Servicio de Alergia e Inmuno-logía Clínica. 2 Médico de apoyo al Servicio de Alergia e Inmuno-logía Clínica.3 Jefe del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica.Hospital General de México, O.D. 4 Doctora en Inmunología, Catedrática. 5 Química Fármaco-Bióloga, Departamento de Inves-tigación Clínica, Facultad de Química. Universidad Nacional Autónoma de México.

Correspondencia: Dra. Martha Patricia Valencia ZavalaZacatecas 44, segundo piso, consultorio 20306700 México, [email protected]

Este artículo debe citarse comoSánchez-Olivas MA, Valencia-Zavala MP, Vega-Ro-bledo GB, Sánchez-Olivas JA y col. Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales: etravirina, raltegravir y darunavir. Revista Alergia México 2015;62:142-148.

Recibido: 12 de diciembre 2014


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Sánchez-Olivas MA y col. Hipersensibilidad alérgica a antirretrovirales

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ANTECEDENTES

De acuerdo con las recomendaciones del Conse-jo Asesor Clínico (CAC) del Plan Nacional sobre el SIDA,1 el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha evolucionado hacia la prescripción de asociacio-nes de tres o más fármacos que han demostrado mejores resultados clínicos, virológicos e inmu-nológicos, con disminución en la morbilidad y mortalidad de los pacientes VIH+ y mejoría de su calidad de vida.1 El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA en español o HAART en inglés) se basa en combinaciones de varios fármacos que actúan sobre las enzimas del VIH o sobre otros pasos, como la fusión, y algunas etapas de la maduración del virus.

Desde el inicio del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en 1996, éste cambió el pronóstico de manera radical, con aumento de la supervivencia, porque consigue la res-tauración inmunológica, evita la mayor parte de las infecciones oportunistas y formación de tumores y, generalmente, se hacen innecesarias las pautas de profilaxis. La administración pro-gresiva del TARGA ha originado un cambio en el tratamiento de la infección por el VIH, gene-rando reducciones importantes en la mortalidad y morbilidad asociadas. Esto ha condicionado que la infección por el VIH ahora se considere una enfermedad crónica y no una enfermedad terminal.2 La prescripción de combinaciones de agentes antirretrovirales, como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nu-cleósidos y de los nucleótidos, ha conducido al reconocimiento de reacciones adversas a medicamentos antirretrovirales, como las que se mencionan en el Cuadro 1.3

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 60 años de edad, VIH po-sitiva desde hacía 12 años, recibía tratamiento

antirretroviral de gran actividad (TARGA) que incluía Intelence® (etravirina) 100 mg/d, Isen-tress® (raltegravir) 400 mg/d, Prezista® (darunavir) tabletas de 600 mg/d; después de tres semanas de tomar estos medicamentos, el 3 de octubre de 2014 ingresó al Servicio de Urgencias con diagnóstico de eritrodermia y exantema máculo-papular generalizado, acompañado de prurito intenso de cinco días de evolución; posterior-mente la piel se tornó violácea con vesículas de contenido seroso, lesiones ulcerativas en la boca y la vagina, rochas generalizadas, temperatura axilar de 39.5ºC, mialgias y astenia, sin datos evidentes de un foco infeccioso, angioedema de los párpados de ambos ojos y de las manos, sen-sación de cansancio y sueño, en sus exámenes de laboratorio tuvo eosinofilia y transaminasemia leve, además de desequilibrio hidroelectrolítico por hiponatremia e hipocalemia. Por los datos de su historia clínica y los resultados de los estudios de laboratorio se decidió suspenderle el trata-miento antirretroviral y se le administró infusión de pentoxifilina a dosis endovenosa de inicio de 100 mg/día que luego se aumentó 50 mg por día hasta llegar a 300 mg/día, esteroide oral (prednisolona 0.5 a 1 mg/kg/día), cuya dosis se redujo a la cuarta semana por obtener mejoría, y combinación de antihistamínicos: dihidrocloruro de cetirizina, comprimidos con 10 mg/día más reposición hidroelectrolítica; la paciente tuvo alivio evidente de las lesiones dérmicas, remisión de la fiebre y normalización de la cuantificación

Cuadro 1. Reacciones adversas a medicamentos más frecuentes por la administración de combinaciones de antirretrovirales

Toxicidad mitocondrial, manifestada como: acidosis lác-tica, hepatotoxicidad, pancreatitis, neuropatía periféricaAnormalidades metabólicas, entre las que destacan: re-distribución grasa, cambios en la composición corporal, hiperlipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulinaEventos hematológicos adversos encontrados en: anemia, neutropenia, trombocitopeniaReacciones alérgicas, las más frecuentes son: exantema cutáneo, reacciones de hipersensibilidad

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de eosinófilos, hidroelectrolítica y de las enzimas hepáticas, por lo que fue dada de alta.

El 27 de octubre la paciente acudió a la consulta externa del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica para determinar si el cuadro derma-tológico y de estudios de laboratorio había sido causado por los antirretrovirales. En ese momento había reiniciado, desde hacía 20 días, etravirina, raltegravir y darunavir; en la historia clínica destacó que la paciente refería prurito intenso generalizado, la fiebre y las úl-ceras orales y vaginales le duraron cuatro días después de haber suspendido los medicamen-tos antirretrovirales. Después de 20 días del reinicio de su tratamiento, manifestó prurito intenso; el infectólogo tratante le transfirió al servicio de Alergología e Inmunología Clínica con el diagnóstico probable de reacción alér-gica al tratamiento con antirretrovirales. A la exploración física no se observaron lesiones dérmicas, el resto de la exploración física y los signos vitales fueron normales; por segun-da vez se le suspendió el tratamiento y cinco semanas posteriores se repitieron los estudios de laboratorio y, de acuerdo con sus resultados más los datos obtenidos en la historia clínica y la revisión reciente de la paciente, que se encontraba clínicamente estable, se programó la realización de pruebas cutáneas con método de escarificación con diluciones obtenidas de etravirina, raltegravir y darunavir.

Resultados de los estudios de laboratorio

Biometría hemática con leucopenia de 4.7% (5 a 10%), neutropenia de 36% (60 a 70%), linfocitosis 43% (20 a 30%), monocitosis 10% (6 a 8%), eosinófilos de 8.6% (1 a 3%, ≥1.5x109/L), examen general de orina con urea de 15 mg/dL, química sanguínea con colesterol de 235 mg/dL (50 a 200 mg/dL), triglicéridos de 411 mg/dL (50 a 150 mg/dL), lipoproteínas de alta densidad de 34 mg/dL (51 a 85 mg/dL), lipoproteínas de

baja densidad de 141 mg/dL (100 a 130 mg/dL), pruebas de función hepática con gamma glutamil transferasa de 54 µ/L (7 a 50 µ/L), el estudio coproparasitoscópico con tres muestras evidenció quistes de Blastocystis hominis y abundantes grasas, IgG de 1,920 mg/dL (751 a 1,560 mg/dL), IgE de 3,680 (0 a 165 UI/mL), las demás inmunoglobulinas y complemento fueron normales. El resultado de la cuantificación de la carga viral fue de 1,376 copias/mL, (log copias/mL 3.14, Cuadro 2) y el CD4 fue de 395 células/µL (Cuadro 3). La dosificación de CD3+, CD4+, CD8+ y el cociente CD4/CD8 se muestran en el Cuadro 3. Las pruebas de escarificación fueron positivas con todos los antirretrovirales.

La viremia plasmática es el indicador más potente de la progresión del síndrome de in-munodeficiencia. El diagnóstico de reacción alérgica a antirretrovirales se realizó con base en la historia clínica y los estudios de laboratorio, principalmente: la elevación de la IgE y IgG, la eosinofilia, la positividad de todas las pruebas cutáneas por escarificación a antirretrovirales y la alteración de las pruebas de función hepática.

Cuadro 2. Carga viral de la paciente

Exámenes de biología molecularCarga viral (copias/mL): 1,376, (log copias/mL) 3.14

Cuadro 3. Exámenes de citometría de flujo. Multitest CD45/CD4/CD8/CD3, BD FACSCalibur®

Resultados de subpoblación linfocitaria Referencia

CD45 (células/µL): 2,890CD3 (células/µL): 2,107 1,100-1,700CD3 (%) 73CD4 (células/µL): 395 700-1,100CD4 (%) 14CD8 (células/µL): 1,710 500-900CD8 (%) 59 Cociente CD4/CD8: 0.23 1-1.5

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Síndrome de reconstitución inmunitaria

Los eventos patológicos en un paciente VIH positivo son múltiples, considerando el daño inducido por la propia infección viral, la ad-ministración de antirretrovirales y sus efectos adversos tóxicos e inmunológicos y alérgicos, como en los primeros tres meses de iniciar el TARGA en que podemos encontrar infecciones oportunistas. Existe una clara relación inversa entre el número de células CD4 en sangre peri-férica y el riesgo de padecer estas infecciónes.4 Así, en pacientes asintomáticos, el conteo celular CD4 otorga un criterio mayor para el inicio de profilaxis primaria contra este tipo de enfermeda-des, como neumonía por Pneumocystis jirovecci, conocida hasta hace poco como P. carinii. De manera inversa, el aumento en el conteo celular CD4 luego de la supresión de la replicación del VIH por el tratamiento antirretroviral se correla-ciona con respuestas mejoradas de la población celular T contra antígenos y mitógenos, lo que genera la adecuada protección contra infeccio-nes oportunistas específicas. De esta forma, la carga viral de VIH y el conteo celular T CD4 representan los marcadores sustitutos para la evaluación de riesgo de SIDA, así como de la necesidad de TARGA, profilaxis o ambas.5 El síndrome de reconstitución inmunológica es el conjunto de reacciones producidas por la mejoría inmunológica inducida por el TARGA, que depende en gran medida de la condición de los pacientes. También influye el nivel de con-teo celular de CD4 (10 a 25% de los pacientes inicia la administración de antirretrovirales con niveles muy bajos), la administración tardía de los antirretrovirales (cuando el paciente se ha deteriorado por largo tiempo debido al VIH), la edad y el estado nutricional, factores que facilitan la reactividad de infecciones que ya tenía el huésped de manera subclínica y que se ven exacerbadas por la restauración del sistema inmunológico.6 Cuando el sistema inmunoló-gico es reconstituido por el TARGA, las células CD4 realzan sus concentraciones cuantitativa y

cualitativamente y, de repente, un sinnúmero de microorganismos virulentos que pudieron haber estado en el organismo sin producir enfermedad clínica se manifiestan, un efecto inflamatorio y mecanismos de reacción inmunológica me-jorados e intensificados atacan al organismo infectante, produciendo daño a los patógenos oportunistas y a los tejidos circundantes, lo que produce síntomas graves y prolongados, forman-do así el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRI) en pacientes con VIH.

Los primeros casos de infección por Myco-bacterium avium asociada con síndrome de reconstitución inmunológica se reportaron luego de monoterapia con zidovudina; se observó que los antígenos de la especie Mycobacterium con frecuencia están implicados.7 Existe una gran lista de otros patógenos oportunistas, como Cryptococcus neoformans, citomegalovirus, vi-rus de hepatitis B y C, recientemente reportados, el grupo de los poliomavirus: JC, asociado con leucoencefalopatía desmielinizante, y BK, aso-ciado con cistitis hemorrágica.8 Entre los factores de riesgo de padecer síndrome de reconstitución inmunológica están: los antígenos de patógenos oportunistas (relacionados con infección activa e infección subclínica), la existencia de genes relacionados con sensibilidad para la aparición de enfermedades [por ejemplo, por herpes virus (HLA-A2, B44, DR4) o por micobacterias (TNFA-308, IL-6 174G)] y el conteo celular CD4<50 células/mL (relacionado con una carga patogénica elevada y desregulación inmunita-ria).9 El inicio del síndrome de reconstitución inmunológica se distingue por el empeoramiento paradójico de los parámetros clínicos y de labo-ratorio en los pacientes afectados; generalmente el conteo celular CD4 es menor de 50 células/mL cuando se inició el TARGA y posteriormente aumenta más de dos a cuatro veces durante los 12 meses después de iniciado el tratamiento, con disminución significativa de la carga viral de VIH >2 logs en copias/mL. Sin embargo, la experiencia inicial reportada luego del inicio de

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monoterapia con zidovudina (AZT) sugiere que podrían ser suficientes pequeñas interrupciones de la replicación del VIH para que ocurra el síndrome de reconstitución inmunológica, en respuesta a la existencia de antígenos, particu-larmente los de los patógenos oportunistas. El intervalo entre el inicio del TARGA y el inicio del síndrome de reconstitución inmunológica es muy variable: entre menos de una semana hasta varios meses, con aparición de la mayor parte de los eventos en las primeras ocho semanas luego del iniciar el TARGA, particularmente en pacientes con conteos bajos de CD4.10 La reconstitución inmunológica ocurre temprana-mente en respuesta a antígenos expuestos de manera ubicua o abundante y se correlaciona con aumento de las células CD4 de memoria. La inmunopatología frente a diferentes patóge-nos tiene diversos mecanismos; el síndrome de reconstitución inmunológica micobacteriana o fúngica parece ser el resultado de una respuesta de hipersensibilidad tardía, mientras que el que se asocia con virus, como los de herpes, resulta de una respuesta mediada por células T CD8. La asociación de síndrome de reconstitución inmunológica, por micobacterias y virus del herpes, con el polimorfismo de genes que codi-fican diferentes citocinas, provee evidencia de los diferentes tipos de respuesta inmunitaria, el efecto a largo plazo de estos mecanismos inmu-nopatológicos aún no es claro.

Las consecuencias inmunológicas y metabólicas de la producción elevada de IL-6 contribuyen a la persistente activación inmunológica en pa-cientes con replicación de VIH controlada por TARGA. La reconstitución inmunitaria puede darse en dos situaciones diferentes, consideran-do si el TARGA se inició en un paciente tratado por una infección oportunista ya instalada o en un paciente clínicamente estable con o sin indicación de profilaxis primaria. Por ejemplo, en pacientes con infección activa y tratamien-to antimicrobiano contra P. jirovecii (PCP) o Mycobacterium tuberculosis, algunos clínicos

aplazan la administración del TARGA durante tres semanas para evitar el elevado número de dosis, toxicidad acumulada y posible aparición de síndrome de reconstitución inmunológica. Si éste ocurre, el diagnóstico diferencial incluye falla del TARGA, manifestación de una nueva infección oportunista, enmascaramiento de una infección en curso previamente no diagnosticada o manifestación de una infección diagnosticada en un lugar previamente no reconocido.11 Aun-que debe considerarse la suspensión del TARGA, la mayoría de clínicos prefiere continuar si el conteo CD4 es menor de 100 células/mL o si el síndrome de reconstitución inmunológica se manifiesta meses después de haber iniciado el TARGA.

No existen guías claras acerca de cuándo es el mejor momento para suspender el TARGA. Con base en reportes anecdóticos, el TARGA se suspende si la respuesta inflamatoria es amenazante para la vida, si la respuesta a la administración de esteroides es escasa o si los patógenos implicados no son controlables con tratamiento antimicrobiano específico (como ocurre en caso de síndrome de reconstitución inmunológica en respuesta a parvovirus B19 o poliomavirus JC),12 o si la toxicidad del TARGA fue el principal diagnóstico diferencial (como en el caso de hepatitis); en 1 a 5% de los pacientes se observa aumento de las concentraciones de transaminasas luego de haber iniciado el tra-tamiento con antirretroviral en asociación con coinfección con hepatitis B o C.13

Uno de los factores de riesgo es la existencia de hepatitis viral crónica (incluidas las causadas por el virus de hepatitis B y C) y la incidencia de insuficiencia hepática en 1%, que se asocia con conteos bajos de CD4 (promedio: 94 célu-las/mL), lo que sugiere un papel importante del síndrome de reconstitución inmunológica.12 La hepatotoxicidad se asocia con esquemas de TARGA que entre sus componentes están: nevira-pina, efavirenz, didanosina, zalcitabina, ritonavir

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o saquinavir. Sin embargo, suspender el TARGA puede asociarse con rebote de la replicación del virus de hepatitis B en pacientes con coin-fección por este virus y el VIH, quienes reciben esquemas basados en lamivudina o tenofovir. En estos casos podría considerarse continuar con monoterapia contra el virus de hepatitis B con uno de estos dos agentes. En la práctica clínica la carga viral se utiliza para determinar el sín-drome compatible con una infección aguda por VIH, la valoración inicial de una infección por VIH, la decisión de iniciar tratamiento y como marcador de respuesta terapéutica. La carga viral es el mejor marcador para predecir la progresión a SIDA y la supervivencia. Las cifras de CD4+ tienen menor valor pronóstico, quizá porque los cambios se producen con retraso respecto de los cambios en la viremia. La reducción de la carga viral por debajo de 50 copias/mL se asocia con mayor duración de la supresión de la replicación viral. El nadir o punto más bajo alcanzado es importante para definir el riesgo de rebote de la carga viral y la posibilidad de resistencias.

DISCUSIÓN

A pesar de saber que el propio tratamiento con antirretrovirales provoca efectos indeseables y tóxicos en el funcionamiento de diversos órganos, el médico tratante de pacientes con VIH envía a los alergólogos a estos pacientes para saber si las lesiones que manifiestan en la piel, por ejemplo, eritrodermia y exantema máculo-papular generalizado, son causadas por problemas de tipo alérgico al antirretrovi-ral,14 pero, además, algunos de estos pacientes pueden padecer el síndrome de reconstitución inmunológica, en el que se ha encontrado que en muchos pacientes, sobre todo en sujetos con bajos recuentros de células CD4 antes de empezar el tratamiento antirretroviral, los síntomas que manifiestan están relacionados con una reparación del sistema inmunitario o reconstitución inmunológica como resultado del

tratamiento antirretroviral, y la rapidez con que se produce puede causar que el sistema inmu-nitario se vuelva hiperactivo contra infecciones “subclínicas” que sobreviven en el cuerpo, lo que resulta en síntomas graves y prolongados de la enfermedad, lo que da lugar al síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica en pacientes con VIH.

CONCLUSIONES

Entre los efectos nocivos causados en pacientes con VIH por la administración de antirretrovira-les están las variaciones clínicas, patológicas y adaptativas que sobrevienen por la disminución de carga viral, el empeoramiento paradójico de los parámetros clínicos y de laboratorio en estos pacientes al iniciar la manifestación del síndro-me de reconstitución inmunitaria.

Además de conocer cómo queda el estado inmunológico de estos pacientes por tomar de por vida antirretrovirales, es importante estudiar todos estos eventos inmunológicos y alérgicos de los distintos antirretrovirales existentes, así como la respuesta particular de los pacientes, por lo que en ellos es necesario continuar realizando estudios y un minucioso seguimiento clínico.

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caso clínico

Síndrome DRESS o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos asociada con el consumo de fármacos antituberculosos

RESUMEN

La tuberculosis se ha incrementado en todo el mundo. Comunicamos el caso de un paciente con meningoencefalitis tuberculosa y tuberculosis de hueso (mal de Pott), que sufrió una reacción adversa grave a los fárma-cos antituberculosos. Inició con farmacodermia, hepatitis, leucocitosis, eosinofilia y fiebre, que constituyen el síndrome DRESS. Este síndrome es una reacción grave de hipersensibilidad a diferentes fármacos. Suele ser producido por anticonvulsivos, sulfonamidas y algunos fármacos antivirales, entre otros. Los fármacos antituberculosos también pueden producir este síndrome potencialmente fatal. Se destaca la importancia de la farmacovigilancia para su detección y tratamiento tempranos.

Palabras clave: reacciones adversas a fármacos, síndrome DRESS, eo-sinofilia, tuberculosis.

Luis René Fernández de Córdova-Rodríguez1

Karol Andrea Guzmán-Guillén2

Juan Carlos Fernández de Córdova-Aguirre3

1 Servicio de Neumología, Hospital Regional Vicente Corral Moscoso, Cuenca, Ecuador. Consultor del Programa Nacional Ecuatoriano de Tuberculosis.2 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, DF.3 Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, México, DF.

Correspondencia: Dr. Luis René Fernández de Córdova Rodríguez Av. Los Arupos y Av. 12 de Abril Cuenca, [email protected]

Este artículo debe citarse comoFernández de Córdova-Rodríguez LR, Guzmán-Guillén KA, Fernández de Córdova-Aguirre JC. Sín-drome DRESS o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos asociada con el consumo de fármacos antituberculosos. Revista Alergia México 2015;62:149-156.

Recibido: 11 de noviembre 2014 Aceptado: 22 de enero 2015

DRESS syndrome or reaction to drugs with eosinophilia and systemic symptoms associated to anti-tuberculosis drugs

ABSTRACT

Tuberculosis has increased all over the world. This paper reports the case of a male patient with tuberculous meningitis, spinal tuberculosis (Pott’s disease) and severe adverse reactions to antituberculosis drugs. He had skin rash, hepatitis, eosinophilia and fever; all these signs make the diagnosis of DRESS syndrome. This syndrome is caused by a severe hypersensitivity reaction to different drugs. It is usually caused by anti-convulsants, sulfonamides and some antiviral drugs, among other drugs. Anti-tuberculosis drugs can also cause this potentially fatal syndrome. The importance of surveillance for early detection and treatment of adverse drug reactions is emphasized.

Key words: adverse drug reactions, DRESS, eosinophilia, tuberculosis.


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ANTECEDENTES

El síndrome DRESS (por sus siglas en inglés de drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome) fue descrito hace varios años como dermatitis exfoliativa secundaria a sulfanilamidas.1 En 1959, Saltzstein y Ackerman reportaron reacciones adversas cutáneas a fár-macos anticonvulsivos, que se distinguían por fiebre, eosinofilia, linfadenopatía y, en algunas ocasiones, hepatoesplenomegalia, las llamaron pseudolinfoma.2 Bocquet y colaboradores defi-nieron y caracterizaron a esta enfermedad y la nombraron síndrome DRESS.1,3 La tasa de mor-talidad de este síndrome, especialmente cuando se ven afectados varios órganos y sistemas, es aproximadamente de 10%.4 Es un tipo de far-macodermia o erupción cutánea severa, como también lo son el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.2

La tuberculosis pulmonar y extrapulmonar es una enfermedad infecciosa grave que en la actualidad puede curarse totalmente con la combinación de tres o cuatro medicamentos. Los esquemas terapéuticos con isoniazida, rifampi-cina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina son exitosos.5 Sin embargo, se asocian con va-rios efectos adversos que pueden culminar en abandono y fracaso terapéutico.6 Los reportes e investigación de casos clínicos constituyen en la actualidad una estrategia de los programas de tuberculosis en todo el mundo para mejorar el tratamiento de pacientes complicados.7

CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 51 años de edad, con procedencia y residencia en Cuenca, Ecua-dor. No tenía antecedentes patológicos y no patológicos de importancia, tampoco ante-cedentes familiares de diabetes, hipertensión arterial, enfermedades crónico-degenerativas o infecciosas. Ingresó al hospital para iniciar pro-tocolo diagnóstico y terapéutico de lumbalgia

moderada-severa, progresiva y crónica de cuatro meses de evolución. El examen físico general fue normal, excepto el examen neurológico, que se describe a continuación, y leve pérdida de la lordosis lumbar. Las radiografías de la columna vertebral mostraron disquitis de T-9 y T-10 con grave destrucción del cuerpo vertebral de T-10. La resonancia magnética nuclear reveló una masa paraespinal bilateral en T-10. La biopsia y el cultivo fueron positivos para Mycobacte-rium tuberculosis (mal de Pott). La prueba de tuberculina fue de 8 mm y la radiografía de tórax fue normal. Tres muestras para análisis de BAAR en esputo fueron negativas. De manera concomitante, el paciente tenía cefalea mode-rada, generalizada y pulsátil de seis semanas de evolución más fiebre intermitente. Dos semanas antes de la atención médica tuvo alteración en el estado de conciencia, caracterizado por con-fusión y comportamiento irritativo. Una semana antes del ingreso tuvo síncope con pérdida del conocimiento, del que se recuperó totalmente a los pocos minutos. No mostró ningún otro signo o síntoma respiratorio, renal, cardíaco ni gastrointestinal, tampoco pérdida de peso o sudoraciones nocturnas. En la última semana fue valorado y tratado con antibióticos y anti-inflamatorios no esteroides en varios hospitales privados sin sentir mejoría. El examen neurológi-co reveló un sujeto consciente, con leve rigidez de nuca, sin signos de Kernig-Brudzinski. La fuerza y la sensibilidad eran normales. El aná-lisis de laboratorio del líquido cefalorraquídeo obtenido luego de la punción lumbar mostró un líquido ligeramente turbio, pleocitosis con 688 células blancas, principalmente linfocitos, glucosa muy baja de 0.3 g/L y proteínas muy elevadas. La tinción de Ziehl-Neelsen fue nega-tiva. Con estos datos clínicos y de laboratorio se integró el diagnóstico presuntivo de meningitis tuberculosa. Se sabe que las formas graves de tuberculosis, como la meningitis tuberculosa, tuberculosis miliar o sepsis por tuberculosis, requieren el inicio inmediato de tratamiento específico, sólo con la sospecha clínica y de


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Fernández de Córdova-Rodríguez LR y col. Síndrome DRESS y fármacos antituberculosos

laboratorio, sin confirmación bacteriológica. Se inició un esquema terapéutico con esteroides sistémicos, rifampicina 600 mg, isoniazida 300 mg, pirazinamida 600 mg y etambutol 900 mg, con lo que el paciente mostró gran mejoría. Después de la confirmación bacteriológica en hueso de M. tuberculosis mediante cultivo, se continuó el esquema terapéutico contra tuber-culosis extrapulmonar de manera ambulatoria en el primer nivel de atención, dentro del Programa Nacional Ecuatoriano de Tuberculosis, estrategia DOTS, TAES.

En la semana 20 de tratamiento el paciente tuvo, sin causa aparente, fiebre más una dermatosis o erupción dérmica, caracterizada por exantema cutáneo de tipo morbiliforme, inicialmente lo-calizado en la cara, el tronco y las extremidades superiores, que luego progresó hacia las extremi-dades inferiores y la región lumbar, constituyendo una eritrodermia generalizada (Figuras 1 y 2), por lo que ingresó al hospital. Su temperatura era de 38ºC, presión arterial de 90/60 mmHg y frecuencia cardíaca de 90 por minuto. Al examen físico se evidenció el exantema descrito. La bio-metría hemática mostró hemoglobina de 15 g/dL, cuenta de leucocitos de 20,000/µL, neutrófilos

43% 8,600, linfocitos 20% 4,000, eosinófilos 29% 5,800 y plaquetas 215,000/µL. En el frotis de sangre periférica se evidenció leucocitosis neutrofílica con eosinofilia sin formas atípicas ni blastos. Las pruebas serológicas para infec-ciones virales, que incluyeron hepatitis A y B, virus de Epstein-Barr, virus de la inmunode-ficiencia humana y citomegalovirus, fueron negativas. Los autoanticuerpos fueron negati-vos. El diagnóstico definitivo fue síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos. Por ser los únicos que explicaban estos sínto-mas, los fármacos antituberculosos se retiraron. Se inició con metilprednisolona intravenosa (1,000 mg/día) y tratamiento antimicrobiano intravenoso (ceftriaxona 2 g/día) durante 10 días; seguido de prednisona oral 50 mg/día. La fiebre y las lesiones cutáneas disminuyeron gradualmente, también se normalizaron los va-lores de laboratorio, por lo que el paciente fue dado de alta en mejores condiciones clínicas y con valores paraclínicos normales (Figura 3).

Sin ninguna otra contraindicación, reiniciamos los fármacos antituberculosos. Dos meses más tarde, en la séptima dosis de la segunda fase del tratamiento específico, el paciente acudió al Figura 1. Exantema, edema y descamación facial.

Figura 2. Eritrodermia generalizada en el tórax y el abdomen.

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plazo por la tuberculosis. Los controles subse-cuentes de laboratorio evidenciaron leucocitos, eosinófilos y función hepática completamente normales, sin recurrencia de los síntomas cu-táneos, además, no encontramos evidencia de actividad tuberculosa activa en el hueso ni las meninges. Se decidió suspender el tratamiento antituberculoso debido a que el paciente com-pletó la séptima dosis de la segunda fase. En la actualidad, se encuentra asintomático.

hospital con una erupción cutánea generalizada, linfadenopatías con faringitis, odinodisfagia, mialgias, dificultad para deglutir y disnea mode-rada. Fiebre intermitente de 38ºC. Las lesiones dermatológicas se distinguían por exantema morbiliforme y pápulas, que se extendían a todo el cuerpo con vesículas y formación de pústulas (Figuras 4 y 5). Los hallazgos de laboratorio, en este segundo ingreso por dermatosis, fueron: he-moglobina 12 g/dL, recuento total de leucocitos 15,700/mm3, eosinófilos 15% 2,355, polimorfos 52% 8,164, 4,396 28% de linfocitos y monocitos 5%, 785. Bilirrubina sérica de 7.6 mg/dL (0.3-1.0 mg/dL). Las transaminasas quintuplicaron los valores normales de referencia. Realizamos el diagnóstico de síndrome DRESS recurrente. Se inició manejo con suspensión del tratamiento específico, metilprednisolona 1,000 mg/día por vía intravenosa durante cinco días. Desde el día 6 se administró prednisona oral y se disminuyó gradualmente a 40 mg/día. Por mostrar mejoría clínica, el paciente fue dado de alta (Figuras 6 y 7). Durante los siguientes dos meses, la dosis de prednisona fue de 20 mg/día hasta normalizar los valores de laboratorio, especialmente las pruebas de función hepática. Nos preocupó el efecto se-cundario del tratamiento con esteroides a largo

Figura 3. Alivio clínico del exantema y la descamación facial, aunque persiste el edema.

Figura 4. Exantema morbiliforme recurrente disemi-nado con pápulas, vesículas y pústulas.

Figura 5. Erosiones en la mucosa oral.


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DISCUSIÓN

La reintroducción de los fármacos antitubercu-losos en un paciente con efectos adversos sólo debe realizarse cuando los riesgos asociados con el tratamiento superan a los de una posible nueva reacción no deseada; idealmente previa firma del consentimiento informado por escri-to.8,9 Shiohara y colaboradores10 describieron que la reactivación del virus del herpes tipo 6

se puede utilizar como diagnóstico del síndro-me DRESS, en la actualidad esta afirmación es todavía motivo de controversia. Varios autores sostienen que este virus es un factor de riesgo importante;11 otros, que es una consecuencia.12 El complejo principal de histocompatibilidad humano (HLA) se asocia con las reacciones cu-táneas graves.13 Las células que participan son los linfocitos T CD8+ y CD4+, células asesinas naturales (NK), que se activan con el recono-cimiento del fármaco por medio de los alelos HLA específicos.13 Existen dos hipótesis para el mecanismo de presentación de antígenos al sistema HLA: un complejo antigénico hapteno y a través de la interacción con los receptores inmunes celulares sin procesamiento (concepto P-I).10,14,15 Puede haber predisposición genética para padecer síndrome DRESS.16 La reactivación del virus del herpes tipo 6, mediación de HLA, T CD8+, CD4+, células asesinas naturales (NK) y NK-T, a través de la interacción con los re-ceptores inmunes celulares sin procesamiento (concepto P-I), son factores asociados con el síndrome DRESS y reacciones adversas a fárma-cos antituberculosos.10,15

En este informe de caso, todos los medicamentos antituberculosos se interrumpieron, seguido de la administración de antihistamínicos y esteroides hasta la remisión de los síntomas y un conteo de eosinófilos <250 células/µL. El tratamiento antituberculoso debe reiniciarse desde la cuarta parte de la dosis inicial y aumentar progresiva-mente hasta llegar a la dosis completa. Existen informes exitosos con la administración de pulsos de metilprednisolona intravenosa, inmunoglobu-linas IV, plasmaféresis, o las tres, en casos con tuberculosis extrapulmonar y síndrome DRESS.17 El fármaco asociado con más frecuencia con el síndrome DRESS es rifampicina.9 Nuestra expe-riencia en el tratamiento de este paciente con síndrome DRESS asociado con fármacos antitu-berculosos mostró que la remisión después de suspender los fármacos sospechosos no fue tan rápida ni tan completa como se menciona en la

Figura 6. Alivio clínico de las lesiones faciales.

Figura 7. Leve eritema en el tórax al momento del alta hospitalaria.

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bibliografía. Sugerimos que es una opción válida la prescripción de corticoesteroides sistémicos más antihistamínicos. Aunque la tuberculosis no progresó incluso con este tratamiento inmu-nosupresor, los fármacos contra la tuberculosis no podían reiniciarse hasta que desapareciera la eosinofilia, la erupción cutánea y la hepatitis tóxica.5 Nuestro paciente se diagnosticó con síndrome DRESS según los criterios de Bocquet y su grupo.1 Las manifestaciones clínicas fueron: fiebre, linfadenopatía con faringitis, exantema seguido de dermatitis exfoliativa, eosinofilia > 1,500/L y daño visceral (hepatitis). No siempre se manifiestan todos los criterios diagnósticos. Además, existen varios escenarios en los que los pacientes pueden padecer síndrome DRESS. Por lo que el grupo RegiSCAR sugirió criterios para los pacientes hospitalizados con erupción cutá-nea y con sospecha de síndrome DRESS (Cuadro 1).4 Un grupo japonés que investigó las reaccio-nes cutáneas adversas graves a medicamentos (SCAR-J) adoptó otros criterios, como se muestra en el Cuadro 2.18 En general, el tratamiento es, en gran medida, de apoyo y sintomático; los corticoesteroides se prescriben a menudo, pero la evidencia acerca de su eficacia es escasa. En nuestro paciente, la administración de corticoes-teroides sistémicos (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente) disminuyó los síntomas y mejoró los parámetros de laboratorio, pero varios días des-

Cuadro 1. RegiSCAR. Criterios de diagnóstico del síndrome DRESS

1. Hospitalización2. Sospecha de reacción secundaria a fármacos3. Exantema agudo4. Fiebre >38°C*5. Hipertrofia ganglionar por lo menos en dos sitios*6. Daño de algún órgano interno*7. Biometría hemática anormal*8. Linfocitos por debajo o superiores a los límites nor-

males9. Eosinófilos superiores a los límites normales10. Trombocitopenia

Obligados para diagnóstico: tres o cuatro criterios con asterisco.

Cuadro 2. Diagnóstico del síndrome DRESS, según los cri-terios del grupo japonés

1. Exantema máculo-papular >3 semanas después del inicio del fármaco sospechoso

2. Síntomas clínicos prolongados dos semanas después de la suspensión del fármaco sospechoso

3. Fiebre >38°C4. Anormalidades en las pruebas de función hepática

(alanino aminotransferasa > 100 U/L)5. Leucocitosis o leucopenia 6. Leucocitosis (>11 x 109/L)7. Linfocitos atípicos (>5%) con frotis de sangre periférica8. Eosinofilia (>1.5 x 109/L)9. Linfadenopatías10. Reactivación del virus herpes humano tipo 6

El diagnóstico se confirma con la existencia de siete o más criterios.

pués del inicio del tratamiento. Recomendamos reducir la dosis de los corticoesteroides sistémicos después del control clínico y de laboratorio de la enfermedad, de manera escalonada, en más o menos seis a ocho semanas, con el fin de prevenir la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.3 Se ha demostrado deterioro severo del paciente o efectos colaterales con la suspensión accidental o la reducción rápida de la dosis de corticoesteroi-des. Los inmunomoduladores, como ciclosporina, azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV), plasmaféresis o una combinación de estos trata-mientos también pueden ser de utilidad en casos específicos e individualizados.19 Las dosis altas de IGIV tienen dos efectos inmunológicos: 1) compensan la disminución de la concentración de inmunoglobulinas en la sangre del paciente y los defectos de la protección inmunitaria contra el virus del herpes tipo 6, y 2) efecto antiinflama-torio que puede regular respuestas inmunitarias, como se ha demostrado en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.20 En el caso del paciente reportado, no utilizamos esta alternativa porque el paciente mejoró con la suspensión de los fármacos antituberculosos y la administración de esteroides.

El pronóstico de los pacientes con síndrome DRESS mediado por fármacos antituberculosos


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es generalmente peor en los adultos mayores, mientras que la recuperación es generalmente más rápida y exitosa en niños.21 La mayoría de los pacientes termina su tratamiento anti-tuberculoso sin sufrir ningún efecto adverso. Sin embargo, debido a que algunos pacientes pueden padecer estos efectos es importante vigilar clínicamente a todos los pacientes con tuberculosis durante su tratamiento. No es necesario que la vigilancia incluya análisis sis-temáticos de laboratorio. El personal de salud debe vigilar la aparición de efectos adversos preguntando a los pacientes si tienen síntomas cuando acudan a tomar los medicamentos.7 Si el paciente tiene prurito y no existe ninguna otra causa manifiesta (por ejemplo, escabiosis) se recomienda ensayar un tratamiento sintomático con antihistamínicos, proseguir la medicación antituberculosa y vigilar al paciente. Si aparece una erupción cutánea, se suspenderán todos los medicamentos antituberculosos. Cuando haya desaparecido la reacción se podrá reanudar el tratamiento antituberculoso. Se inicia con el medicamento menos sospechoso de causar la reacción (es decir, isoniacida). Se comienza con una dosis de ensayo baja para que, si hay reacción, sea más benigna que con una dosis completa.22,23 La dosis se aumenta gradualmente durante tres días. Se repite el procedimiento añadiendo un medicamento cada vez, por ejem-plo: del día 1 al 3 se comienza con isoniacida, del día 4 al 6 se agrega rifampicina, del día 7 al 9 se añade pirazinamida, del día 10 al 12 se agrega etambutol y finalmente del día 13 al 15 se agrega estreptomicina. Cuando aparece una reacción después de añadir un determinado medicamento, cabe deducir que ese fármaco es la causa de la reacción inicial. No se ha de-mostrado que este método de ensayo provoque resistencia. Si la reacción cutánea es causada por pirazinamida, etambutol o estreptomicina, se elimina ese medicamento del tratamiento y, de ser posible, hay que reemplazarlo por otro. Puede resultar necesario prolongar el régimen

terapéutico. Se considera que la fecha de reanudación del tratamiento es la fecha inicial de un nuevo ciclo de tratamiento, con lo que el periodo total de tratamiento se prolonga, pero disminuye el riesgo de recidiva.7 Con este informe de caso demostramos que el diagnóstico oportuno mediante criterios clínicos, valores de laboratorio, estudios de histopatología y las pruebas de diagnóstico es imprescindible.

CONCLUSIÓN

El síndrome DRESS es una reacción cutánea grave con mortalidad de 10%. El tratamiento de la tuberculosis puede causar reacciones adver-sas. Aunque no existe consenso mundial, se consideran criterios de diagnóstico: exantema, anormalidades hematológicas (eosinofilia o linfocitos atípicos) y daño sistémico. El diag-nóstico diferencial incluye el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis eritematosa generalizada aguda. Asimismo, infecciones virales por VIH, virus de Epstein-Barr, virus de la influenza, virus de hepa-titis B y C y citomegalovirus, entre otros. También se consideran enfermedades del tejido conectivo, linfomas o pseudolinfomas y síndrome hipereo-sinofílico. El tratamiento debe empezar con la inmediata suspensión del fármaco. Los corticoes-teroides son fármacos de primera línea. En casos severos se puede administrar prednisona 1-2 mg/kg/día e incluso pulsos de metilprednisolona a dosis de 1 g/día durante tres días. La recupera-ción puede demorar semanas e incluso puede haber recaídas. Este síndrome tiende a aliviarse con la suspensión del fármaco responsable. Sin embargo, no siempre sigue un curso benigno y su mortalidad es de aproximadamente 10%, las principales causas son la insuficiencia hepática seguida de la renal. La práctica médica lleva implícito el acto de la prescripción de medica-mentos y, por consiguiente, el médico debe ser consciente de la existencia de las reacciones adversas para poder enfrentarse de manera

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adecuada no sólo a la sospecha clínica, sino al manejo de la enfermedad.

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NoRmAS pARA AutoRES

Revista Alergia México es el órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A. C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología. La revista está abierta a los miembros del Colegio y a la co-munidad médica en general, de acuerdo con las siguientes políticas editoriales:

El propósito principal de Revista Alergia México es publicar el conocimiento producto de la investigación original en alergia e inmunología clínica y difundir información actualizada y relevante en relación con las tendencias, metodologías y téc-nicas que se utilizan en la investigación en esos campos del conocimiento. Mediante el proceso de revisión por pares, el Comité Editorial evalúa aportaciones clínicas originales, casos clínicos, guías clínicas y comunicaciones breves que contribuyan a la educación continua de los médicos espe-cialistas en alergia, inmunología y disciplinas afines.

Los comentarios editoriales y los artículos de revisión se publican por invitación expresa del Comité, aunque en forma extraordinaria pueden ser aceptados si contienen información original, relevante y actualizada.

ELEMENTOS GENERALES DE UN ESCRITO

1. Carátula. Debe llevar el título del escrito, título corto, nombre de todos los autores, grados académicos, filia-ciones institucionales (nombre de los servicios, departa-mentos e instituciones a los que pertenecen, incluyendo ciudad, estado y país) y datos del autor que recibirá la correspondencia relacionada con el escrito: nombre, dirección postal, teléfono, número de fax y correo elec-trónico (no se aceptarán trabajos sin el correo electrónico del autor responsable). Para identificar a los autores y los departamentos o instituciones a las que pertenecen se deben utilizar números arábigos en superíndice, a seguir de la puntuación.

2. Resúmenes. Describirán los aspectos más relevantes. Es responsabilidad de los autores escribir el resumen en inglés y que el texto haya sido revisado por un experto en ese idioma; su contenido debe ser el mismo que el resumen en español.

3. Palabras clave. Cuando se requieran, deberá incluirse de tres a cinco descriptores de la Biblioteca Virtual en Salud (http://decs.bvs.br), con sus respectivas traducciones en inglés (keywords) del lenguaje controlado del Medical Subject Headings (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html).

4. Agradecimientos y declaraciones.

• Agradecimientos a todas aquellas personas que contribuyeron a elaborar el artículo, pero cuya contri-bución no fue suficiente para ser considerados como coautores.

• Fuentes de financiamiento.

• Posibles conflictos de interés.

5. Tablas. Coloque las tablas en hojas por separado y enumé-relas progresivamente con números arábigos. Incluya un título breve para cada una y si fuera necesaria una nota, así como la definición de los símbolos que utilice. Para

el pie de cuadro se debe emplear números arábigos en superíndice. Es necesario que las tablas estén en formato editable de algún procesador de textos (v gr. Word); no se admitirá el manuscrito que no cumpla con este requisito. Las tablas en formatos Excel, data base, SPSS, Acces o similares no serán admitidas.

6. Figuras. Deben diseñarse profesionalmente. Las foto-grafías deben presentarse sólo en formato electrónico JPEG o TIFF y con una resolución de alta calidad o su equivalente en 300 dpi. Si se envían fotografías de per-sonas, éstas deberán preservar su anonimato o en caso contrario deberá enviarse una carta de consentimiento para el uso de la fotografía. Mencione en el texto el lugar donde quiera que aparezcan las figuras. Las gráficas están incluidas en esta categoría. Se sugiere el uso de gráficos 2D para la representación de dos variables y 3D para la representación de tres variables.

7. Pies de figuras. Las figuras siempre se acompañarán de “leyendas descriptivos”, en una hoja por separado, a doble espacio, iniciando cada uno con número ará-bigo. Este apartado debe describir en forma detallada la figura, no sólo decir de qué tipo de imagen se trata (por ejemplo, placa de abdomen o de tórax). Si en la figura aparecen flechas, indicar qué están señalando. En gráficas indicar el significado de cada uno de los colores o patrones de las barras, así como la significancia estadística, si aplica.

8. Referencias. Deben enumerarse por orden progresivo de acuerdo como aparecen por primera vez en el texto, tablas y figuras, y estar señaladas en el texto en números arábigos, sin paréntesis, en superíndice y después de la puntuación. Para su correcta estructura es necesario consultar la guía para la preparación de las referencias.

Artículos originales

Incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes.

• En español incluye los siguientes apartados: Introduc-ción, Objetivos, Métodos, Resultados y Conclusión. Su extensión no debe superar las 250 palabras.

• En inglés incluye los siguientes apartados: Background, Objectives, Methods, Results y Conclusion, con un máximo de 250 palabras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Máximo 20 cuartillas.

• Introducción

• Objetivos (al final de este apartado, incluir los objeti-vos).

• Métodos (al final de este apartado deberá incluir en análisis estadístico).

• Resultados.

• Discusión (al final de este apartado, incluir las conclu-siones de estudio).


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5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran nece-sarios).

6. Tablas, si se requieren. Máximo cinco.

7. Figuras, si se requieren. Máximo cinco

8. Referencias.

9. Lista de abreviaturas, si se requiere.

Informes de casos

Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo de tres figuras.

Los informes de casos incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes en español e inglés.

• En español incluye los siguientes apartados: Intro-ducción, Informe del caso y Discusión. Máximo 150 palabras.

• En español incluye los siguientes apartados: Back-ground, Case report y Discussion. Máximo 150 pala-bras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Máximo de 5 páginas.

• Introducción.

• Informe del caso.

• Discusión.

5. Referencias. De seis a 10.

Imágenes clínicas

En este tipo de documentos se aceptará un máximo de tres autores.

Las imágenes clínicas incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Fotografías. Los editores se reservan el derecho de re-chazar toda aquella imagen cuyo, formato, calidad o resolución no sea adecuado. Máximo cinco.

3. Pies de las fotografías. El texto de cada uno no debe exceder de 15 líneas a renglón seguido.

4. Referencias. Sólo si se requieren.

Cartas a los editores

Se aceptan cartas relacionadas con artículos publicados en Revista Alergia México en los dos últimos números. Deben iniciar con la frase “A los editores:...”.

Se acepta incluir datos propios si estos contribuyen a forta-lecer el comentario del artículo en mención.

Las cartas a los editores incluyen los siguientes elementos:

1. Títulos en español e inglés relacionados con el artículo comentado.

2. Texto. No debe exceder de 500 palabras

3. Tabla. Si se requiere, máximo una.

4. Figura. Si se requiere, máximo una.

5. Referencias. Máximo cinco, incluyendo la referencia obligatoria del artículo comentado.

6. Nombre completo y filiación del autor, incluyendo di-rección de correo electrónico, al final del texto.

Una vez recibidas, los editores las remitirán a los autores de los artículos comentados para que formulen sus argumentos de respuesta. Los comentarios a los artículos y las respuestas se publicarán en el mismo número.

Comunicaciones breves

Son informes breves de datos preliminares o limitados de investigaciones originales que se encuentran en proceso, o bien, observaciones o series de casos con datos acerca de la fisiopatogenia, diagnóstico, tratamiento o factores pronóstico de enfermedades alérgicas o inmunológicas.

Las comunicaciones breves incluyen los siguientes ele-mentos:

1. Primera página.

2. Resúmenes. No deberán exceder las 150 palabras, a renglón seguido, sin apartados.

3. Palabras clave.

4. Texto. Debe tener una extensión no mayor de 1200 palabras.

5. Referencias. Máximo 10.

6. Tabla. Si se requiere, máximo una.

7. Figura. Si se requiere, máximo una.

Artículos de revisión (por invitación)

Son artículos que investigan, describen y analizan el estado actual del conocimiento de un tema. Pueden ser elaborados por uno o más autores en colaboración. Puede abarcar aspectos de la fisiopatogenia, técnicas novedosas de diagnóstico, tratamientos experimentales, terapias emergentes y nuevas clasificaciones de una en-tidad nosológica.

Los artículos de revisión incluyen los siguientes elementos:

1. Carátula.

2. Resúmenes.

• En español incluye los siguientes apartados: Intro-ducción, Objetivos, Métodos y Conclusión. No debe exceder las 250 palabras.

• En inglés incluye los siguientes apartados: Background, Objectives, Methods y Conclusion. No debe exceder las 250 palabras.

3. Palabras clave.

4. Texto. Extensión mínima de 5000 palabras y máxima de 7500.

• Introducción (al final de este apartado, incluir los objetivos).

• Objetivos, incluirlos al final de la introducción.

• Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda bibliográfica como bases de datos, palabras clave,


periodos y límites de búsqueda, así como el empleo o no de métodos no convencionales como búsqueda manual, comunicaciones personales, etc.).

• El autor designará otros apartados que considere con-venientes para el desarrollo de su tema.

• Conclusión.

5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran nece-sarios).

6. Referencias. De 25 a 100.

7. Tablas. Si se requieren, no más de seis.

8. Figuras. Si se requieren, no más de seis.

9. Lista de abreviaturas (si se requiere).

Resúmenes comentados (por invitación)

Son resúmenes de artículos destacados y de reciente publi-cación en las diversas áreas afines a la alergia e inmunolo-gía que se considere que aportan información relevante o trascendente.

Los resúmenes comentados incluyen los siguientes ele-mentos:

1. Título completo del artículo en el idioma original, así como su traducción en español.

2. Referencia completa del artículo comentado (consultar la guía para la preparación de las referencias).

3. Resumen. No debe ser una copia fiel del resumen publi-cado en el artículo original. La extensión máxima es de 250 palabras.

• Objetivo(s): el punto central del estudio o hipótesis en uno o dos enunciados.

• Diseño: en una sola frase describir el tipo de estudio en cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).

• Sitio: describir genéricamente el lugar donde se realizó el trabajo (por ejemplo: hospital de tercer nivel de atención).

• Pacientes o materiales: con especial énfasis en los criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.

• Métodos: técnicas y métodos empleados para evaluar a los pacientes.

• Resultados: con los datos referentes a los pacientes en primer lugar (número de sujetos estudiados, géne-ro, distribución por edad y duración del seguimien-to). Los resultados principales deben enunciarse en cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados negativos sólo deberán mencionarse cuando sean de relevancia.

• Limitaciones: destacando los puntos débiles en la me-todología de estadio como tamaño de muestra, falta de grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación con métodos objetivos, etcétera.

• Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación directa con los objetivos.

4. Comentario. Debe tener una extensión máxima de 250 palabras. Debe incluir la aportación de artículo al conocimiento médico actual, los defectos meto-

dológicos, la similitud o discrepancia con trabajos similares, la necesidad de estudios complementarios y su aplicación en los ámbitos de la alergia y la in-munología. Todo lo anterior incluido y apegado a la siguiente estructura:

• ¿Qué se sabe sobre el tema? El estado del conocimiento del tema de investigación, los aspectos controversiales y el punto central del estudio o hipótesis en breves enunciados.

• ¿Qué aporta al conocimiento? Los alcances de la inves-tigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones futuras.

5. Referencias. Máximo cinco.

6. Nombre completo y filiación del autor, incluyendo di-rección de correo electrónico, al pie del comentario.

GUÍA PARA LA PREPARACIÓN DE LAS REFERENCIAS

Los editores de Revista Alergia México se reservan el derecho de rechazar cualquier artículo que no contenga sus referen-cias correctamente estructuradas o no sean localizables por los lectores, de ahí que no se incluhyen las “comunicaciones personales”.

Artículos de revistas

• La redacción deberá ajustarse a las indicaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html).

• Se debe incluir a todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de sus nombres propios en mayúsculas y sin puntos) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de et al., tanto en referencias en español como en otros idiomas. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del artículo por un punto y seguido.

• Se respetará el título del trabajo en forma íntegra en el idioma original. No se aceptarán los títulos de la revistas completos; la lista de las abreviaturas correctas de las revistas indizadas está disponible en ftp://ftp.ncbi.nih.gov/pubmed/J_Entrez.txt

• El año de publicación se colocará después de la abrevia-tura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista.

• No es necesario colocar el número ni el mes de publi-cación en las revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán se-paradas por un guión.

Ejemplo:

• Bedolla-Barajas M, Hernández-Colín D. Sensibiliza-ción a aeroalergenos en sujetos con rinitis alérgica que viven en la zona metropolitana de Guadalajara, México. Rev Alergia Mex 2010;57:50-56.


Capítulo de un libro

Se debe incluir a todos los autores (apellidos seguidos de las iniciales de los nombres en mayúsculas) cuando son tres o menos. Cuando sobrepasen este número se nombrarán los tres primeros, seguidos de la palabra et al., tanto en referencias en español como en otros idiomas. Cada autor debe estar separado por comas y el último autor deberá estar separado del título del capítulo por un punto y segui-do. Se respetará el título del capítulo en forma íntegra en el idioma original y se colocará un “punto y seguido” al final del título. A continuación se colocará la palabra “In” para publicaciones en inglés o “En” para publicaciones en español, seguida de “dos puntos y seguido” (:). Se incluirán los nombres de los editores en el mismo formato indicado para los autores. Luego del último nombre se colocará la palabra “editor(es)” antecedido por una coma (,) y seguido por un punto y seguido (.). Se colocará el título del libro seguido de un “punto y seguido” (.). Luego se escribirá el número de la edición separado por “punto y seguido” de la ciudad de edición. Ésta estará separada por dos puntos y seguido (:) del nombre de la editorial. Se colocará un “punto y coma” (;) seguido del año de publicación, dos puntos y seguido (:) para separar el número de página inicial y final del capítulo separados por un guión (-). El año de publica-ción se colocará después de la abreviatura de la revista sin puntuación de por medio. Luego del año de publicación se colocará “punto y coma” (;) para separarlo del volumen de la revista. No es necesario colocar el número ni el mes de publicación en las revistas que publiquen sus números con paginación continua. El volumen estará seguido de “dos puntos y seguido” (:) para separarlo de la página inicial y final del artículo referido. Ambas páginas estarán separadas por un guión.

Ejemplo:

• Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen immunotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.

Se permite la expresión “en prensa” cuando se trata de un trabajo ya aceptado para publicación por alguna revista y debe especificarse el nombre de la misma.

Todos los demás casos referentes a resúmenes, libros, pu-blicaciones de conferencias, informes técnicos y científicos, artículos periodísticos, páginas en internet o material elec-trónico, pueden consultarse directamente en http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

CONSIDERACIONES LEGALES Y ÉTICAS

Revista Alergia México sugiere no someter varios artículos de un mismo estudio, ya que esto puede ser considerado como una publicación redundante. Lo más apropiado es que los diferentes resultados se publiquen en un solo artículo. Cada caso que presente esta práctica se evaluará en forma individual.

Los editores de la Revista tienen la capacidad de juzgar y sancionar si el estudio de investigación y posible publicación contiene problemas serios como:

1. Información errónea de manera intencional.

2. El mismo manuscrito ha sido publicado previamente por un autor diferente (plagio).

3. El manuscrito se ha publicado previamente por el mismo autor (publicación duplicada).

4. El manuscrito ha sido enviado a revisión editorial en dos revistas al mismo tiempo (revisión simultánea).

5. Si el manuscrito es publicado en otra revista por el mismo autor, sin el permiso de Revista Alergia México.

Todos los manuscritos sometidos a publicación a Revista Alergia México, deberán apegarse en sus aspectos éticos a la Declaración de Helsinki, adoptada por la Asamblea Médica de Helsinki en 1964 y revisada por la XXIX Asamblea Mun-dial Médica en Tokio, Japón, en 1975. Asimismo, deberán informar que el estudio de investigación fue aprobado por un comité de investigación para estudios en humanos o si se trata de un estudio experimental, si fue aprobado por un Comité para estudios de animales de experimentación.

ENVÍO DE MANUSCRITOS

• Sólo se acepta el envío por vía electrónica de los trabajos, por lo que es responsabilidad de los autores mantener una dirección de correo electrónico vigente y funcional.

• Los trabajos que sean sometidos para su posible publi-cación deberán remitirse a [email protected]

• Se generará acuse de recibo vía correo electrónico al autor y en tiempo oportuno se le comunicará el dictamen del Comité Editorial.

ACEPTACIÓN DE MANUSCRITOS

• Los trabajos sometidos a revisión por pares en los que se genere una opinión discordante serán remitidos a un tercer revisor.

• En los documentos aceptados para publicación se no-tificará al autor que responsable de la comunicación, anexando las modificaciones que se consideren perti-nentes.

• Los autores tienen un plazo máximo de un mes a partir de la notificación para realizar dichos cambios y enviar nuevamente su trabajo. De lo contrario, su aportación será rechazada.

• Revista Alergia México obsequiará al autor principal dos números completos por cada autor. No está considerado el obsequio de sobretiros. La distribución de sobretiros, por instituciones comerciales, sólo podrá hacerse previo consentimiento escrito del autor y del editor.

• Los documentos aceptados para publicación serán pro-piedad de la Revista, por lo que la reproducción total o parcial requiere la notificación a las autoridades de la misma y el reconocimiento de los créditos respectivos.

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WORLD ALLERGY ORGANIZATION- AACcmica.info/wp-content/uploads/2018/01/Alergia2small.compressed.pdf · Aurora Alejandra Chávez-García, Miguel Ángel Moreno-Alba, Martín Elizalde-Monroy,