Workshop Implementação do CTD

no Brasil

Juliana Schwarz Rocha

14 de março de 2018

Agenda9:00 – 10:20 Guia do ICH M4 (R4)

Organização do Documento Técnico Comum para Registro de Medicamento para Uso Humano

O que é o formato CTD e o seu objetivo Quais os benefícios do formato CTDEstrutura do formato CTD

Módulo 1 Informações Administrativas e Informações de PrescriçãoMódulo 2 Resumos de Documentos Técnicos ComunsMódulo 3 QualidadeMódulo 4 Relatórios de Estudo Não ClínicoMódulo 5 Relatórios de Estudo Clínico

Granularidade: organização do dossiê CTD e implicações no ciclo de vida do produto

Hoje essas são nossas ferramentas na

preparação de um dossiê de registro

3

CHECKLISTSDocumentos e ordem

RDCsConteúdo, ordem e formato

FORMATO

4

O que é CTD?

COMMON

5

TECHNICAL DOCUMENT

é um formato padronizado de dossiê de registro

Estabelece o FORMATO, ONDE e COMO as informações devem ser

apresentadas

O conteúdo de um dossiê depende do produto e de regulamentos locais

Guias ICH

Visão Geral

40 páginas

30 páginas

100 à 150 páginas

30 páginas

50 à 400 páginas

M4Q (R1): Qualidade

M4S (R2) Segurança

M4E (R2)Eficácia

Módulo 1

Índice – não é necessário para eCTD

Específico para cada país

Documentos administrativos

Formulários

Ofícios

Letters of Authorizations (LoAs)

Informações de reuniões e interações com a agência

Embalagem e bula

Conteúdo técnico específico de cada país (ex: annual report, experts information)

Estudos pediátricos

Plano de Minimização de Risco e de Farmacovigilância

Módulo 1 - USPrincipais Seções

Regional

1.1 Forms

1.2 Cover Letters

1.3 Administrative Information

1.4 References

1.5 Application Status

1.6 Meetings

1.7 Fast Track

1.13 Annual Report

1.14 Labeling

1.16 Risk Mitigation Plan

1.17 Postmarketing Studies

1.18 Proprietary Names

Formulários de Petição

Ofício

Farmacêutico Resp., Titularidade

LoA DMF

Interrupção de comercialização

Histórico de interações com a agência

Trançando um paralelo

com o Brasil

Ofício concedendo priorização de análise

Bula e material de embalagem

Módulo 2 Resumos

Resumo dos

Módulo 3 – QualidadeMódulo 4 – Não ClínicoMódulo 5 – Clínico

Não deve ser muito extenso

Não deve apresentar novas informações

40 páginas30 páginas

30 páginas

100 – 150 páginas

50 – 400 páginas

Índice2.1

Resumo Geral da Qualidade

2.3

Introdução2.2

Síntese Não Clínica2.4

Síntese Clínica2.5

2.6 2.6 Resumo Não Clínico2.6.1 Introdução2.6.2 Resumo descritivo farmacológico2.6.3 Resumo farmacológico (tabela)2.6.4 Resumo descritivo farmacocinético2.6.5 Resumo farmacocinético (tabela) 2.6.6 Resumo descritivo toxicológico2.6.7 Resumo toxicológico (tabela)

2.7 Resumo Clínico2.7.1 Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos2.7.2 Resumo dos estudos farmacológicos 2.7.3 Resumo da eficácia clínica2.7.4 Resumo da segurança clínica2.7.5 Referências2.7.6 Sinopses de estudos individuais

2.7

Módulo 2 Resumos

Módulo 2

Módulo 3 - Qualidade

Índice3.1

Dados Técnicos3.2

Referências Bibliográficas3.3

Módulo 3 - Qualidade

Índice3.1

Produto Acabado3.2.P

Substância Ativa3.2.S

Apêndices3.2.A

Informação Regional3.2.R

Referências Bibliográficas3.3

Dados Técnicos3.2

Módulo 3 - Qualidade

Dados Técnicos3.2

Produto Acabado3.2.P

Apêndices3.2.A

Informação Regional3.2.R

Referências Bibliográficas3.3

3.2.S Substância ativa3.2.S.1 Informações gerais3.2.S.2 Fabricação3.2.S.3 Caracterização3.2.S.4 Controle da substância ativa3.2.S.5 Substâncias ou preparações de referência3.2.S.6 Sistema de fecho do recipiente (embalagem)3.2.S.7 Estabilidade

Substância Ativa3.2.S

Módulo 3 - Qualidade

Substância Ativa3.2.S

Apêndices3.2.A

Informação Regional3.2.R

3.2.P Produto acabado3.2.P.1 Descrição e composição do medicamento3.2.P.2 Desenvolvimento farmacêutico3.2.P.3 Fabricação3.2.P.4 Controle dos excipientes3.2.P.5 Controle do produto acabado3.2.P.6 Substâncias ou preparações de referência3.2.P.7 Sistema de fecho do recipiente (embalagem)3.2.P.8 Estabilidade

Produto Acabado3.2.P

Dados Técnicos3.2

Módulo 3 - Qualidade

Produto Acabado3.2.P

Substância Ativa3.2.S

Apêndices3.2.A

Informação Regional3.2.R

3.2.A Apêndices3.2.A.1 Equipamentos e fabricantes (Biológicos)3.2.A.2 Avaliação da segurança para agentes adventícios (viral e não viral, BSE)3.2.A.3 Excipientes

Dados Técnicos3.2

Módulo 3 - Qualidade

Produto Acabado3.2.P

Substância Ativa3.2.S

Apêndices3.2.A

Informação Regional3.2.R

Informações RegionaisEUA: Ordens de produção

Pacote de método de validaçãoProtocolos de comparabilidade (opcional)

avalia mudanças de CMCEU: Protocolo (Scheme) de validação do processo

Certificate of suitability

Dados Técnicos3.2

Módulo 4 – Não Clínico

Índice4.1

Relatório dos Estudos4.2

Referências Bibliográficas4.3

Módulo 4 – Não Clínico

Índice4.1

Farmacologia4.2.1

Relatório dos Estudos4.2

Farmacocinética4.2.2

Toxicologia4.2.3

Referências Bibliográficas4.3

Módulo 4

Módulo 5 – Clínico

Índice5.1

Relatório dos Estudos5.3

Lista de todos os Estudos5.2

Referências Bibliográficas5.4

Módulo 5 – Clínico

Índice5.1

Lista de todos os Estudos

5.3.1 Estudos biológicos e farmacêuticos (BE)

5.3.2 Estudos farmacocinética utilizando substâncias biológicas

5.3.3 Estudos farmacocinéticos (humanos)

5.3.4 Estudos farmacodinâmicos

5.3.5 Relatório de estudos de eficácia e segurança

5.3.6 Relatório de experiência pós-comercialização

5.3.7 Formulários de notificação de casos e registos individuais

Relatório dos Estudos5.3

Referências Bibliográficas5.4

5.2

Módulo 5

DIVISÃO DOS DOCUMENTOS

(GRANULARITY)

O que é GRANULARIDADE?

O CTD define a estrutura comum para dossiês

A granularidade define qual a máxima divisão possível para cada seção dentro de cada módulo

Define na estrutura onde é aceitável ter um documento ou mais documentos

26

Definição de Documento: conjunto de páginas numeradas sequencialmente e separadas de outro documento por uma divisória

Guia M4(R4) define 2 versões

de granularidade

Módulos 2.3 e 3 tem duas versões de granularidade, que varia conforme a versão de eCTD usada

Para a versão impressa pode-se seguir qualquer uma das versões

Módulo 4 e Módulo 5 tem apenas uma versão de granularidade

27

Relatórios devem seguir o guia ICH E3 (sinopses, relatório e apêndices)

5.3.5 deve ser repetida para cada indicação

Referências: um documento por referência; incluir índice

5.1 índice só para papel

5.2

5.3

5.3.1BioPh

5.3.1.1 –

5.3.1.4

Estudo

Estudo

5.3.2BioPK

5.3.2.1 –

5.3.2.3

Estudo

Estudo

5.3.3H. PK

5.3.3.1 –

5.3.3.5

Estudo

Estudo

5.3.4PD

5.3.4.1 Estudo

5.3.4.2 Estudo

5.3.5Eff/safe

5.3.5.1 Estudo5.3.5.2 Estudo5.3.5.3 Estudo5.3.5.4 Estudo

5.3.65.3.7 Estudo

5.4

Módulo 5 - granularidade

28

Mó

du

lo 5

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Apenas um documento

Módulo 4 - granularidade

29

4.1 índice só para papel

4.2

4.2.1Phcol

4.2.1.1 -4.2.1.4

EstudoEstudo

4.2.2PK

4.2.2.1 -4.2.2.7

EstudoEstudo

4.2.3Tox

4.2.3.1 Estudo4.2.3.2 Estudo4.2.3.3 4.2.3.3.1 Estudo

4.2.3.3.24.2.3.4 4.2.4.1 –

4.2.4.34.2.3.5 4.2.5.1 –

4.2.5.4Estudo

4.2.3.6 Estudo4.2.3.7 4.2.3.7.1 –

4.2.3.7.7EstudoEstudo

4.3

Mó

du

lo 4

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Um documento por estudo (padrão)

Se for muito extenso pode dividir, ex: carcinogenicidade

Referências: um documento por referencia e TOC

Módulo 2 –

2.1 índice só para papel

2.2

2.3 Introdução

2.3.S 2.3.S.1 - 2.3.S.7

2.3.P 2.3.P.1 - 2.3.P.8

2.3.A 2.3.A.1 - 2.3.A.3

2.3.R

2.4

2.5

2.6 2.6.1 a 2.6.7

2.7 2.7.1 a 2.7.6

Mó

du

lo 2

Documentos nesse nível não são apropriados

v3.2.2

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Apenas um documento

2.3.S - IFA 12.3.S - IFA 22.3.S - IFA 3

2.3.P – Produto X - comp2.3.P – Produto X - Sol

2.7.3 – Indicação A2.7.3 – Indicação B

2.3.P – Diluente

Módulo 2 –

31

2.1 índice só para papel

2.2

2.3 Introdução

2.3.S

2.3.P

2.3.A 2.3.A.1

2.3.A.2

2.3.A.3

2.3.R

2.4

2.5

2.6 2.6.1 a 2.6.7

2.7 2.7.1 a 2.7.6

Mó

du

lo 2

v4

Documentos nesse nível não são apropriados

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Apenas um documento

Pode submeter 1 documento para o M2.3

OUPode ser:

Intro (1) 2.3.S (1 ou mais) 2.3.P (1 ou mais) 2.3.A.1; A.2 e A.3

(1 cada) 2.3.R (1)

A.1 pode dividir for fabricante

A.2 pode dividir for componente

3.1 índice só para papel

3.23.2.S

(IFA)

3.2.S.1

Info Geral

3.2.S.1.13.2.S.1.23.2.S.1.3

3.2.S.2

Fabricação

3.2.S.2.13.2.S.2.23.2.S.2.33.2.S.2.43.2.S.2.53.2.S.2.6

3.2.S.3Caracterização

3.2.S.3.13.2.S.3.2

3.2.S.4

Controle

3.2.S.4.13.2.S.4.23.2.S.4.33.2.S.4.43.2.S.4.5

3.2.S.5

3.2.S.6

3.2.S.7

Estabilidade

3.2.S.7.13.2.S.7.23.2.S.7.3

Mó

du

lo 3

Módulo 3 – v3.2.2

3.2.S - IFA 13.2.S - IFA 23.2.S - IFA 3

Documento resumindo a estratégia de controle é aceitável nesse nível

3.1 TOC só para papel

3.23.2.S

(IFA)

3.2.S.1

3.2.S.2Fabricação

3.2.S.2.13.2.S.2.23.2.S.2.33.2.S.2.43.2.S.2.53.2.S.2.6

3.2.S.3Caracterização

3.2.S.3.13.2.S.3.2

3.2.S.4Controle

3.2.S.4.13.2.S.4.23.2.S.4.33.2.S.4.43.2.S.4.5

3.2.S.53.2.S.6

3.2.S.7Estabilidade

3.2.S.7.13.2.S.7.23.2.S.7.3

33

Mó

du

lo 3

Módulo 3 – v4

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Um ou mais documentos podem ser submetidos nesse nível, mas não devem ser “rolled ups” dos níveis menores

Pode apresentar um documento ou mais.Antes era obrigatória a submissão de 3 documentos separados.

Veremos o exemplo

3.2.S.7.3, pode ser estruturado em: 1 documento Dividido por fabricante Dividido por protocolo Ou outra forma

Um exemplo de diferença entre as

versões – Seção 3.2.S.1

34

Módulo 3 – v4 Módulo 3 – v3.2.2

Um exemplo de uso da categoria azul

de granularidade – Seção 3.2.S.4

35

A nova categoria azul serve para • referenciar (CEP, DMF)• incluir notas para o

revisor• estratégia de controle

3.2.S Princípio Ativo

3.2.S.1 Informações Gerais

3.2.S.2 Fabricação

3.2.S.3 Caracterização

3.2.S.4 Controle

Certificate of Suitability

3.2.S.4.1 Especificações

3.2.S.4.2 Descrição dos métodos analíticos

3.2.S.4.3 Validação dos métodos analíticos

3.2.S.4.4 Comparação dos lotes

3.2.S.4.5 Justificativa das especificações

3.2.S.5 Substância de Referência

3.2.S.6 Embalagem

3.2.S.7 Estabilidade

3.23.2.P

(Produto

Acabado)

3.2.P.1

3.2.P.2

3.2.P.2.13.2.P.2.23.2.P.2.33.2.P.2.43.2.P.2.53.2.P.2.6

3.2.P.3

3.2.P.3.13.2.P.3.23.2.P.3.33.2.P.3.43.2.P.3.5

3.2.P.4

3.2.P.4.13.2.P.4.23.2.P.4.33.2.P.4.43.2.P.4.53.2.P.4.6

3.2.P.5

3.2.P.5.13.2.P.5.23.2.P.5.33.2.P.5.43.2.P.5.53.2.P.5.6

3.2.P.63.2.P.7

3.2.P.83.2.P.8.13.2.P.8.23.2.P.8.3 36

Mó

du

lo 3

Módulo 3 – v3.2.2

3.2.P – Produto X - Sol

3.2.P – Diluente3.2.P – Produto X - Comp

Apesar de ser possível submeter vários documentos na categoria verde, nessa versão, o P.2 nãoaceitava documentos no último nível de granularidade (3.2.P.2.x)

3.23.2.P

(Produto

Acabado)

3.2.P.1

3.2.P.2

3.2.P.2.13.2.P.2.23.2.P.2.33.2.P.2.43.2.P.2.53.2.P.2.6

3.2.P.3

3.2.P.3.13.2.P.3.23.2.P.3.33.2.P.3.43.2.P.3.5

3.2.P.4

3.2.P.4.13.2.P.4.23.2.P.4.33.2.P.4.43.2.P.4.53.2.P.4.6

3.2.P.5

3.2.P.5.13.2.P.5.23.2.P.5.33.2.P.5.43.2.P.5.53.2.P.5.6

3.2.P.63.2.P.7

3.2.P.83.2.P.8.13.2.P.8.23.2.P.8.3 37

Mó

du

lo 3

Módulo 3 – v4

3.2.P.2, pode submeter- 1 doc para 3.2.P.2 (rolled up)OU- No nível 3.2.P.2.x

3.2.P.8.3, pode ser estruturado em: 1 documento Dividido por embalagem Dividido por fabricante Dividido por protocolo Ou outra forma

1 documento (todos juntos)Vários documentos OUUm 3.2.P.7 por tipo de embalagem

1 documento (todos juntos) –3.2.P.41 documento por excipiente1 3.2.P.4 por excipiente

3.23.2.A

3.2.A.1

3.2.A.2

3.2.A.3

3.2.R

3.3

38

Mó

du

lo 3

Módulo 3 – v4

Módulo 3 – v3.2.2

3.23.2.A

3.2.A.1

3.2.A.2

3.2.A.3

3.2.RGuias locais

3.3

Mó

du

lo 3

3.2.A.3 – Pode ser dividido por excipiente

Normalmente um documento Alguns casos, como vacinas, pode ser Documento por componente

3.2.A.1 – Pode ser dividido por fabricante

Documento “rolled up” nesse nível não é apropriado

Um ou mais documentos

Um ou mais documentos podem ser submetidos nesse nível, mas não devem ser “rolled ups” dos níveis menores

Gerenciamento do Ciclo de Vida dos Documentos

No ciclo de vida, se houver mudanças o documento todo deve ser alterado

Identificar documentos que serão alterados com frequência

Evitar informações desnecessárias que podem mudar

Quando definir a divisão dos documentos levar em consideração a probabilidade de o documento ser alterado

3.2.P Produto Acabado

3.2.P.1 Descrição e composição do medicamento

3.2.P.2 Desenvolvimento farmacêutico

3.2.P.3 Fabricação

3.2.P.4 Controle dos excipientes

3.2.P.5 Controle do produto acabado

3.2.P.6 Substâncias ou preparações de referência

3.2.P.7 Sistema de fecho do recipiente (embalagem)

3.2.P.8 Estabilidade

3.2.P.8.1 Resumo da estabilidade e conclusões

3.2.P.8.2 Protocolo de estabilidade pós-aprovação

3.2.P.8.3 Dados de estabilidade

Pivotal - blister – longa duração

Pivotal - blister – acelerado

Annual - blister – longa duração

A granularidade impacta o gerenciamento do ciclo de vida

40

3.2.P.8.3 Dados de estabilidade

Pivotal - blister

Pivotal - frasco

Quais são os benefícios do CTD?

Facilita a revisão, e consequentemente…

Diminui o tempo de análise

Facilita a comunicação

Formato internacional, permite a utilização de

partes do dossiê em diversos países

Facilita alterações pós-registro

Imagine se todos os dossiês, independentes da categoria seguissem o mesmo formato?

OBRIGADA

Juliana Schwarz RochaConsultora em Assuntos Regulatórios

NG Reis Consultoriajrocha@ngreis.com.br

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