Workshop 5: Il coinfetto Moderatori: G. Angarano, V. Vullo Discussant: A. Cerioli Trapianto M. Tavio

Workshop 5: “Il coinfetto”Moderatori: G. Angarano, V. VulloDiscussant: A. Cerioli

TrapiantoM. Tavio

Istantanea di storia del trapianto in HIV. HCV & HIV: prove tecniche per un “nuovo piccolo Muro”?Breve corso di sopravvivenza per “aspiranti selezionatori di HIV-infected organ recipients”.HAARTgraftvir.

M.Tavio (Ancona)

Roma16 Dicembre 2010


M.Tavio (Ancona)


M.Tavio (Ancona)


Età dell’assenza

Storia del trapianto HIV in quattro “età” (+ una età futura…)

Età dell’innocenza

Età dellanegazione

Infezioneda HIV

Diagnosidi HIV

HIV

NONHIV

M.Tavio (Ancona)


Età del consenso e dell’attenzione …

Età dell’assenza

Storia del trapianto HIV in quattro “età” (+ una età futura…)

Età dell’innocenza

Età dellanegazione

Infezioneda HIV

Diagnosidi HIV

HAART

Non ERADIC-HAARTHIV

NONHIV


M.Tavio (Ancona)


More rapid progression of fibrosis 1, 2, 3

Complications appear clinically similar

More rapid decompensation 4a, 5a, 6, 7

Survival reduced after 1st decompensation 4b, 5b

Main cause of death of HIV+ is ESLD

Limits of MELD and Child-Pugh in predicting survival compared with non-HIV ESLD 5c

More rapid progression of fibrosis 1, 2, 3

Complications appear clinically similar

More rapid decompensation 4a, 5a, 6, 7

Survival reduced after 1st decompensation 4b, 5b

Main cause of death of HIV+ is ESLD

Limits of MELD and Child-Pugh in predicting survival compared with non-HIV ESLD 5c

ESLD and HIV infectionESLD and HIV infection

Facts in HIV+ Facts in HIV+ ESLDESLD

1. Benhamou, Y, Bochet, M et al. Liver Fibrosis in Human Immunodeficiency Virus and Hepatits C Virus Coinfected Patients Hepatology 1999; 30:1054-1058

2. Poynard, T, Mathurin, P et al. A comparison of fibrosis in chronic liver diseases Journal of Hepatology. 2003; 257-2653. Puoti, M, Bonacini, M et al. Liver fibrosis progression is related to CD4 cell depletion in patients coinfected with Hepatitis C Virus and human

immunodeficiency virus Journal of Infectious Diseases 2001; 183:134-7 4. Pineda, J A, Romero-Gómez, et al. Hepatology 2005; 41: 779-789 5. Merchante, N, Girón-González, J A et al. AIDS 2006; 20:49-57 6. Macías, J, Melguizo, I et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:775-781 7. Blackard, J T, Sherman, K E. Journal of Viral Hepatitis 2008; 15:323-330

OS nel post-OLT nel coinfetto

HIV/HCV

Transplantation 2008;85: 359–368

Transplantation 2008;85: 359–368

Centro Nazionale TrapiantiCentro Nazionale Trapianti

AttivitàAttivitàTrapiantoTrapianto

Al 15 dicembre 2010*Al 15 dicembre 2010*

FONTE DATI: Dati CIR e CTFONTE DATI: Dati CIR e CT

*Dati aggiornati al 23 ottobre 2009*Dati aggiornati al 23 ottobre 2009

PROTOCOLLO NAZIONALE HIVPROTOCOLLO NAZIONALE HIV



LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO*LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO**Dati aggiornati 15 dicembre 2010*Dati aggiornati 15 dicembre 2010

FEGATO (inclusi 4 tx combinati fegato/rene* e 4 ri-trapianti**)

CENTRI TRAPIANTOPAZIENTI IN

LISTA ATTESA (status attivo)

PAZIENTI USCITI DA LISTA

Trapianti effettuati

DECESSI POST-Tx

ROMA 0 1 13 9

MODENA 4(+2 sosp) 21 28(3*+2**) 11(1**)

UDINE 3 0 35(1*+1**) 7(1*;1**)

BOLOGNA 2(+3 sosp) 20 19 11

ANCONA 3 0 10 (1**) 4 (1**)

GENOVA 0 0 5 2

PALERMO 0 0 1 1

TOTALI 12 (+5 sosp) 42111

(4*;4**)45

(1*;3**)


SOPRAVVIVENZA ORGANO FEGATO: TUTTI I CENTRI

HCC - 19.6 % of the overall cases of the centerof the overall cases of the center

Udine Transplant Center418 Cases From 1996 to 2009

HCV 41,4% HBV+HI V 1,2%

HBV 15,8% HCV+HI V 3,6%

ALCOHOL 29,2% HBV+HCV+HI V 2,4%

CRYPTOGENI C 6,1% OTHERS 0,3%

Patient’s survival

Survival Functions

months after OLTx

50403020100

Cu

m S

urv

iva

l1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HIV neg

HIV pos

p=0.6446

HIV+ HIV-

Median follow-up (months)

21(range 2-47)

29 (range 3-39)

0.938

HIV+ HIV-1 yr 90% 100%3 yr 82% 94%4 yr 82% 79%C

um

Surv

ival

Months after OLT

We believe the most important question is not if HIV-infected transplant recipients do as well as age-matched controls, but rather if they do as well as other relatively poor prognosis groups that are considered appropriate transplant candidates.

Older and HCV-infected recipients are considered acceptable for transplantation, yet have comorbid conditions associated with the potential for shortened survival compared to the general transplant population.

Roland et al.

utile futile

Trapianto di fegato in HIVQuali criteri per garantire l’equità

M. Tavio - Ancona

utilità futilità

Devoto-Oli 2008

Manifesta inutilità o frivolezza.

Dal latino futilis, che lascia scorrere il liquido.

Devoto-Oli 2008

Funzionalità, proficuità in vista di determinati fini. Dal latino utilis, der. di uti “usare”.

M. Tavio - Ancona

(f)utilità

Per quale valore di (f) una procedura utile diventa futile?

M. Tavio - Ancona

(f)utilità

Ovvero, al di sotto di quale valore di sopravvivenza il trapianto di fegato viene considerato futile?

M. Tavio - Ancona

The second category of patients, those discarded from LT at time of initial decision, stress the fact that the optimal use of organs rather than the individual benefit of LT is commonly considered to establish the indications.

Consequently, a significant proportion of patients who could really benefit from liver grafting are not transplanted because their survival benefit is lower than that of ‘usual’ patients.

Forum on Liver Transplantation - 2004

M. Tavio - Ancona

Therefore, there is a need for a minimum survival rate expectancy agreement in the transplant community to propose liver grafting.

The threshold has been proposed long time ago to be around 50% at 5 years [*], but it is likely that many teams are currently more exigent.[*] Neuberger J, James O. Lancet 1999;

354: 1636–1639.

Forum on Liver Transplantation - 2004

M. Tavio - Ancona

51% 49%

50%

utile futile

Trapianto di fegato: sopravvivenza a 5 anni post-trapianto

M. Tavio - Ancona

M.Tavio (Ancona)


HIV-infected patients and liver transplantation: who, when and why.

HIV-infected patients and liver transplantation: who, when and why.


M.Tavio (Ancona)


Relativamente alla proposta di OLT al paziente HIV con

ESLD … Se e perché proporre la

procedura;a chi;

quando;come;dove.


M.Tavio (Ancona)

Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello

specifico Protocollo Nazionale.


M.Tavio (Ancona)

E proprio perchè gli eletti sono POCHI…

…dobbiamo essere sicuri di avere valutato TUTTI.




M.Tavio (Ancona)






M.Tavio (Ancona)



Trapiantare un paziente HIV in Italia è possibile soltanto nell’ambito dello specifico Protocollo Nazionale, e richiede

il rispetto di due ordini di criteri strettamente correlati e potenzialmente conflittuali:

1. Valutare per eventuale trapianto tutti i pazienti HIV con malattia epatica terminale (ESLD), secondo norme di buona pratica clinica (GCP);

2. Iscrivere in lista trapianto la quota di pazienti che rispondono ai criteri selezione previsti dal Protocollo Nazionale.

M.Tavio (Ancona)




LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO*LISTE DI ATTESA E REPORT ATTIVITÀ FEGATO**Dati aggiornati 15 dicembre 2010*Dati aggiornati 15 dicembre 2010

FEGATO (inclusi 4 tx combinati fegato/rene* e 4 ri-trapianti**)

CENTRI TRAPIANTOPAZIENTI IN

LISTA ATTESA (status attivo)

PAZIENTI USCITI DA LISTA

Trapianti effettuati

DECESSI POST-Tx

ROMA 0 1 13 9

MODENA 4(+2 sosp) 21 28(3*+2**) 11(1**)

UDINE 3 0 35(1*+1**) 7(1*;1**)

BOLOGNA 2(+3 sosp) 20 19 11

ANCONA 3 0 10 (1**) 4 (1**)

GENOVA 0 0 5 2

PALERMO 0 0 1 1

TOTALI 12 (+5 sosp) 42111

(4*;4**)45

(1*;3**)

• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infectionHCV co-infection • HBV co-infectionHBV co-infection• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis**

• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infectionHCV co-infection • HBV co-infectionHBV co-infection• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis**

*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.&&EuroSida studies, 2003 & 2005; EuroSida studies, 2003 & 2005; &&&&Fung J, Liver Transpl, 2004.Fung J, Liver Transpl, 2004.

*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.*Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.&&EuroSida studies, 2003 & 2005; EuroSida studies, 2003 & 2005; &&&&Fung J, Liver Transpl, 2004.Fung J, Liver Transpl, 2004.

WesternWesternEuropeEurope

WesternWesternEuropeEurope

1,1251,125,,000 000 28%28%&&&&

9%9%&&&&

33,00033,000

1,1251,125,,000 000 28%28%&&&&

9%9%&&&&

33,00033,000

NorthNorthAmericaAmerica

NorthNorthAmericaAmerica

ESLD: Magnitude of the Problem in Western Europe and North AmericaESLD: Magnitude of the Problem in Western Europe and North America

Estimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. Patients

540540,,000 000 33%33%&&

9%9%&&

18,00018,000

540540,,000 000 33%33%&&

9%9%&&

18,00018,000

OLT candidatesOLT candidatesOLT candidatesOLT candidates 3,0603,0603,0603,060 5,7005,7005,7005,700

• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infection**HCV co-infection** • HBV co-infection**HBV co-infection**• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis** - Child-Pugh B- Child-Pugh B stage stage - Child-Pugh C - Child-Pugh C stagestage - - OLT candidatesOLT candidates

• HIV-infected patients*HIV-infected patients*• HCV co-infection**HCV co-infection** • HBV co-infection**HBV co-infection**• Liver cLiver cirrirrhhosis**osis** - Child-Pugh B- Child-Pugh B stage stage - Child-Pugh C - Child-Pugh C stagestage - - OLT candidatesOLT candidates

* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.* Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.

140140,,000 000 7777,,0000007,0007,0006,7206,7201,8141,814470470

1,1421,142

140140,,000 000 7777,,0000007,0007,0006,7206,7201,8141,814470470

1,1421,142

- - 55%55%5%5%8%8%

27%27%7%7%

17%17%

- - 55%55%5%5%8%8%

27%27%7%7%

17%17%

No. casesNo. casesNo. casesNo. cases

End-Stage Liver Disease (ESLD) Magnitude of the Problem in SpainEnd-Stage Liver Disease (ESLD)

Magnitude of the Problem in Spain

Estimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. PatientsEstimated No. Patients

M.Tavio (Ancona)


Sezione 5 - Situazioni cui porre particolare attenzione:

Trapianto

Linee guida italiane sulla HAART 2010

M.Tavio (Ancona)



Trapianto


Step 1Selezione dei pazienti con infezione da HIV e con malattia organo-specifica terminale da sottoporre a trapianto di organo solido (fegato, rene, pancreas, cuore, polmone) da donatore cadavere.

Step 1.aScreening e monitoraggio presso

il centro inviante.

M.Tavio (Ancona)



Trapianto



Step 1.bRiferimento del paziente al centro

trapiantiper HIV più “conveniente”

M.Tavio (Ancona)



Trapianto


Step 2Definizione e ripresa/istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (HAART) in concomitanza con la terapia immunosoppressiva (IS) nella fase post-trapianto.Step

2.aDefinizione nella fase pre-trapianto di uno schema di HAART efficace per il post-trapianto

M.Tavio (Ancona)



Trapianto



Step 2.bRipresa o istituzione di HAART con

particolare riferimento alle potenziali interazioni farmacologiche e al ruolo della TDM


M.Tavio (Ancona)


M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

La critica importanza di HAART nel setting del trapianto HIV poggia su due fondamentali capisaldi:

In fase pre-trapianto:

HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica (altrimenti non risulterebbe eleggibile per la procedura) con il minor tasso di effetti collaterali (in quanto l’insorgenza di epatotossicità potrebbe precipitare lo scompenso epatico e quindi lo stato di necessità trapiantologica, con i rischi aggiuntivi derivanti da una possibile sospensione della stessa terapia antiretrovirale).

In fase post-trapianto:

HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica con il minor tasso di effetti collaterali per impedire il ritorno a una fase fattivamente pre-HAART, (che come la storia ci insegna, renderebbe il paziente HIV ineleggibile per il trapianto).

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

La critica importanza di HAART nel setting del trapianto HIV poggia su due fondamentali capisaldi:

In fase pre-trapianto:

HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica (altrimenti non risulterebbe eleggibile per la procedura) con il minor tasso di effetti collaterali (in quanto l’insorgenza di epatotossicità potrebbe precipitare lo scompenso epatico e quindi lo stato di necessità trapiantologica, con i rischi aggiuntivi derivanti da una possibile sospensione della stessa terapia antiretrovirale).

In fase post-trapianto:

HAART deve necessariamente mantenere il paziente in risposta immunovirologica con il minor tasso di effetti collaterali per impedire il ritorno a una fase fattivamente pre-HAART, (che come la storia ci insegna, renderebbe il paziente HIV ineleggibile per il trapianto).

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

La perfetta combinazione di farmaci antiretrovirali nel paziente HIV candidato o sottoposto a trapianto di fegato dovrebbe essere:

massimamente efficace; minimamente tossica; ottimamente tollerata; minimamente gravata da interazioni farmacologiche sfavorevoli e tossicità cumulative con i farmaci immunosoppressori (che nel setting del trapianto sono farmaci salva-vita) e con eventuali trattamenti anti-HCV (che nel setting del trapianto possono diventare farmaci salva-vita); in grado di far risparmiare opzioni terapeutiche e classi farmacologiche; in grado di fallire senza resistenze.

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

Le modificazioni terapeutiche indirizzate al problema della tossicità, costituiscono una risposta appropriata soltanto per la tossicità evidente ed attuale…

… o possono essere indirizzate anche alla tossicità potenziale e futuribile?

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

Al momento, la risposta alla questione dipende dal paziente:

più il paziente è “fragile” e maggiore è il rischio che l’insorgenza di tossicità correlata al trattamento origini un danno “life threatening” amplificato dalla presenza di specifiche comorbidità…

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

Al momento, la risposta alla questione dipende dal paziente:

più il paziente è “fragile” e maggiore è il rischio che l’insorgenza di tossicità correlata al trattamento origini un danno “life threatening” amplificato dalla presenza di specifiche comorbidità…

… e tale sembra effettivamente il caso del paziente HIV con epatopatia a carattere evolutivo.

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

COME CONTINUARE: SEMPLIFICAZIONEPer semplificazione terapeutica si intende ogni modifica di almeno un farmaco del regime atta a migliorare la qualità della vita agendo sulla tollerabilità, il numero di compresse/somministrazioni, le interazioni farmacologiche. La semplificazione, migliorando l’aderenza, è finalizzata anche aridurre il rischio di fallimento della terapia. La riduzione della tossicità a medio-lungo termine rappresenta una delle possibili indicazioni alla semplificazione del regime terapeutico. In questa sezione sarà presa in considerazione solo la semplificazione in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/mL).

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

Indicazioni alla semplificazione- Documentata tossicità.- Presenza di effetti collaterali.- Pianificazione di gravidanza.- Desiderio di semplificare la terapia.- Regime in atto non più raccomandato.- Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch).- Terapia in atto che possa peggiorare comorbidità presenti o manifestazioni cliniche legateall’invecchiamento.- Interazioni con altri farmaci.- Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.).

M.Tavio (Ancona)


HAART graftVIR

Journal of Hepatology 42 (2005) 341–349

Duclos-Vallée et al.

Journal of Hepatology 42 (2005) 341–349


J Hepatol

42 (2005)

341–349


Bickel et al.

J Antimicrob Chemother 2010

Bickel et al.

J Antimicrob Chemother

2010

Graphs show tacrolimus trough levels from three patients after orthotopic liver transplant, treated with:

(a)0.06 mg of tacrolimus once daily (unless otherwise indicated) with ritonavir, lopinavir and saquinavir; (b)(b) 0.08 mg of tacrolimus once daily with ritonavir and fosamprenavir; or (c)(c) 0.03 mg of tacrolimus daily with ritonavir and darunavir.

The horizontal lines show the lower and upper limits of the therapeutic range of tacrolimus blood concentrations, from 5 to 10 ng/mL..

COINFEZIONE HIV-HCV: nuovi farmaci e nuove

prospettive.

M. Tavio - Malattie Infettive - Ancona

Pesaro12

novembre

2010

Grazie dell’attenzioneIl trapianto di

fegato nel paziente HIV


M.Tavio (Ancona)

Documents

Workshop 5: Il coinfetto Moderatori: G. Angarano, V. Vullo Discussant: A. Cerioli Trapianto M. Tavio