Embed Size (px)
Citation preview
1
Gyógyszerstabilitás fogalma és jelent ségeStabilitásvizsgálatok követelményrendszerei.Stabilitásjelz vizsgálati módszerek validálása.Stabilitási szempontok.A vizsgálatok eredményeinek kiértékelése
Berényi Vilmos
2
Berényi Vilmosvegyész, analitikai kémiai szakmérnök, akkreditált EOQ-min ségügyi rendszermenedzser,regisztrált vezet felülvizsgáló
Telefon és fax:06-33-319-117
E-mail: [email protected]: 06-70-327-91-78
www.wil-zone.hu
WIL-ZONE TANÁCSADÓ IRODA
Min ségügyi rendszerek felkészítése, auditjaVezetési-Szervezetfejlesztési tanácsadásDokumentációs rendszerekGyógyszeripari min ségbiztosítás tanácsadásProjektfelügyeletValidálás: tervek, jelentések, értékelésekStatisztikai megoldások, SPC, min ségtechnikákISO 9001, ISO 17025, GMP, GLP
3W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A
4
ICH TÉMAKÖRÖKQ "Quality" Topics, i.e., those relating to chemical and
pharmaceutical Quality Assurance (Stability Testing,Impurity Testing, etc.)S "Safety" Topics, i.e., those relating to in vitro and invivo pre-clinical studies (Carcinogenicity Testing,Genotoxicity Testing, etc.)E "Efficacy" Topics, i.e., those relating to clinicalstudies in human subject (Dose Response Studies,Good Clinical Practices, etc.)M "Multidisciplinary" Topics, i.e., cross-cutting Topicswhich do not fit uniquely into one of the abovecategories (MedDRA, ESTRI, M3, CTD, M5)
5
ICH Q-TÉMAKÖRÖKQ1 StabilityQ2 Analytical Method ValidationQ3 ImpuritiesQ4 [Pharmacopeias]Q5 Biotechnological/Biological productsQ6 SpecificationsQ7 GMPsM4 Common Technical Document
6
ÚJ ICH TÉMAKÖRÖK
Q8
Pharmaceutical Development
Q9
Risk Management
Q10
Pharmaceutical Quality System
7
ICH ÚTMUTATÓK (1)Good Manufacturing Practice
Q7
Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients
Specifications
Q6A
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts : Chemical Substances (includingDecision Trees)
Q6B
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/BiologicalProducts
8
ICH ÚTMUTATÓK (2)
ImpuritiesQ3A(R1) Impurities in New Drug SubstancesQ3B(R2) Impurities in New Drug ProductsQ3C(R3) Impurities: Guideline for ResidualSolvents
Felszabadítási és lejárati id pontokra megadott specifikáció
9
ICH ÚTMUTATÓK (3)
Analytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Textand Methodology
Previously: Text on Validation of AnalyticalProceduresValidation of Analytical Procedures:
Methodology (in Q2(R1))
10
ICH ÚTMUTATÓK (4)
Stability
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances
and Products (Second Revision)
Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New
Drug Substances and Products
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability
Testing of Drug Substances and Products
Q1E Evaluation of Stability Data
Q1F Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
11
A STABILITÁSVIZSGÁLATOKCÉLJA:
Bizonyítékot szolgáltatni arra, hogy egyadott gyógyszer-alapanyag, vagykészítmény min sége hogyan változik azid ben a környezeti feltételek(h mérséklet, nedvesség, fény)változtatásáraAz újravizsgálati és lejárati id k, illetvetárolási mód meghatározása(a gyorsított stabilitás révén) a bomlásfelgyorsítása, a termék viselkedésénekpredikciója a teljes lejárati id ben
12
Stabilitásvizsgálati szempontok
Jóváhagyott terv (protokol),Megfelel , stabilitás-jelz , specifikus módszerekValós csomagolóanyagbanKell számú gyártási tétel (3)Gyorsított vizsgálatokÍrott jegyz könyv (report)MINTAVÉTEL kérdéseiTÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK, KAMRAVIZSGÁLAT kérdései (tömegmérleg!)SPECIFIKÁCIÓ kérdéseiFELHASZNÁLÓI STABILITÁS
13
Drug substance ImpurityThresholds
ICH Q3A guideline specifies the thresholdsfor reporting, identification and qualificationof any new impurities observed in the laterstages of development as follows:
Maximum DailyDose (1)
ReportingThreshold (2,3)
IdentificationThreshold (3)
QualificationThreshold (3)
< 2g/day 0.05% 0.10% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
0.15% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
> 2g/day 0.03% 0.05% 0.05%(1) The amount of drug substance administered per day.(2) Higher reporting thresholds should be significantly justified.(3) Lower thresholds can be appropriate if the impurity is unusually toxic.
14
15
•Legalább 3 gyártási tétel teljes vizsgálatát jelenti•Legalább pilot (kisüzemi-félüzemi) méret gyártás legyen, egylehet kisebb is, ha készítmény-stabilitásról van szó (a gyártásiméret egytizede, de minimum 100 000)•Az el állítás módja (pl. szintézisút, formulálási technika)egyezzen meg a nagyüzemi gyártáséval•Min ségparaméterei jellemezzék a majdani termék jellemz it•Csomagolóanyagai - az eredeti termék-csomagolás•Ha lehet, a 3 tétel más hatóanyag-forrásból származzon•Minden hatáser sségre és kiszerelési formára el kell végezni,ha nincsen könnyít vizsgálati terv•Minden, korábbi stabilitásvizsgálatot figyelembe kell venni
Stabilitásvizsgálati program
16
Ha a lejárati/újravizsgálati id 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a normál tárolással
• 3 hónapos rendszerességgel az els évben,• hat hónaponként a második évben és• ezt követ en évente
Ha a lejárati/újravizsgálati id 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a gyorsított tárolással
• Legalább 3 id pontban (kezd és végs pontban is)• Legalább 6 hónapig
Közbens tárolásra van szükség, ha a gyorsított tárolásúmintáknál „jelent s változás” áll be
• Legalább 4 id pontban (kezd és végs pontban is)• Legalább 12 hónapig
Stabilitásvizsgálati ütemezés
17
•Hatósági beadás: minimum 6-12 hónapos adatok kellenek•Tárolási utasítás (a csomagoláson pl.)
Követ stabilitásvizsgálat
•Változások esetén•Évente legalább egy gyártási tétel esetén•Deviációk esetén•OOS esetén
17
Egyéb szempontok és követtevékenységek
1818
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
1919
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
Záró, vagy félig átereszt csomagolásban lévtermékek esetén:
2020
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
2121
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
IQ-OQ
Megel karbantartás
Képzés
Kalibrált, de legalábbis visszavezethetmér szerek
Folyamatos monitorozás
Regisztrátumok
Vészjelz
SOP-ok (nyitás, deviációk, felügyelet)
„Disaster Plan”
22
FÉNYSTABILITÁS
2 részb l áll: Kényszerített bomlási teszt + igazoló vizsgálat (1 sarzs!)
A besugárzó fény spektrumát ismerni kell
Sötét kontroll szerepe! (pl. fényt l védett csomagolásban)
Hideg fehér fluoreszcens lámpa + látható és UV-fény, illetve Xenon-lámpa, fém-halid lámpa
D65 (ISO 10977) / ID65
jelent s 320 nm alatti fényt nagy részében ki kell sz rni
Közeli UV fluoreszcens lámpa 320-400 nm
1.2 millió lux-óránál nem nagyobb expozíció történjen és a közeli UV-energia összességében ne halaja meg a 200 wattóra/m2-t
SST: 2%-os kinin-HCl-dihidrát (USP) abszorbancia-méréssel 400 nm-en
2323
FÉNY-STABILITÁS
24
„JELENT S VÁLTOZÁS”
Alapanyagokra - ha a specifikációt nem teljesíti
Készítményekre
•5% hatóanyagtartalom-vesztés
•Bármelyik bomlástermék nem teljesíti a követelményt
•Megjelenés, fizikai paraméterek specifikációi nemteljesülnek (lehetnek kivételek)
•A pH kiesik a t résmez l
•A kioldódás nem megfelel a 12 teszt után
•5%-os vízvesztés a szemipermeábilis csomagolásesetén
25
•Négy klimatikus zóna (I.-IV.) Grimm szerint•Európa, Japán, USA: kb. azonos tulajdonságokkalrendelkezik (I.-II. zóna)•Az ICH területei között ezért a vizsgálatok kölcsönösenmegfeleltethet k•A vizsgálati körülményeket ennek megfelel en állítottákbe•Van guideline a III. és IV. zónára is•„átlagos kinetikus h mérséklet”: magasabb, mint azátlagos h mérséklet, figyelembe veszi az Arrhenius-összefüggést
Klimatikus szempontok
26
• Könnyített vizsgálati elrendezések, els sorban akészítményekre vonatkozóan• Hatáser sségre, csomagolási méretre, összetételre,töltettömegre, kiszerelési egységre, stb mintkisérlettervezési faktorokra nézve változtatottkészítmények• A döntés bizonytalansága nagyobb lesz!•Bracketing: csak a széls ket ellen rzik mindenid pontban, a középs ket nem•Matrixing: minden er sséget nézzük, de nemmindegyiket minden egyes id pontban (minél több afaktor, annál nagyobb redukció lehetséges, de csak hakicsi a variancia)
Matrixing és bracketing
27
Bracketing
28
Matrixing (1)
29
Matrixing (2)
30
Matrixing (3)
31
Értékelés
TáblázatosGrafikusLeíróMagyarázóTeljes kör enÉrtékelveMérési bizonytalanságot, azalkalmazott csökkentettelrendezést hatásaExtrapolációk
Nulladrend kinetikáttételezzünk felRegressziós analízisTömegmérlegJavasolt lejárati idmeghatározásaWorst casefeltételezésselA long-term stabilitásiadatok az irányadóak
32
Értékelés: változó paraméterek
Jóslási és konfidencia-sáv
Y
X
Jóslási sáv Yiegyedi értékeire
Xi
Y átlagáravonatkozókonfidencia-intervallum
Yi = b0 + b1Xi
X
33
További módszerek
Egymintás t-próbaSzennyezettség mértéke adott határ alatt
Kétmintás t-próbaVáltoztatás el tti és utáni eredményekösszehasonlítása
Páros t-próbaVégeredmény és IPC-eredmény összehasonlításapáronként
F-próbabizonyos paraméter szórása egy adott határérték alatt
Variancia-analízisCsoportok, gépek, m szakok közötti egyez ség
34
Szabványos megoldások (1)
35
Szabványos megoldások (2)
36
Szabványos megoldások (3)
Ha bracketing-tervr l van szó, akkor a szélsmintákból következtetünk:
ha mindkett stabil, a közöttük lév is az,ha az egyik nem stabil, akkor annál nem értékelhetjükstabilabbnak a középs ket sem!
Ha mátrix tervr l van szó, akkor a lejárati idrövidebb lesz
Ha nincsen kölcsönhatás a faktorok között (egy mintaképes reprezentálni az összes többit)
37
Stressz teszt
Segít el állítani, és esetleg azonosítani a lehetségesbomlástermékeket
A molekulával szembeni tapasztalatokat gazdagítja
A használt min ségellen rzési módszerekr l ad felvilágosítást(stabilitásjelzésre alkalmas vagy nem) VALIDÁLÁS!
Készítményformától és az alapanyag jellegét l függ
Elegend egy gyártási tétel stresszelése
Pl. 10 oC-os h mérsékletemelés a gyorsított stabilitásfokához képest, több lépésben is…
Pl. 75 % RH-nál magasabb páratartalom
Pl. oxidáció, fotolízis, savi és bázikus roncsolás
Keletkezhet –e a normál és gyorsított tárolás során? Ha nem,akkor lényegtelen…
38
Termék követ stabilitási program
A folyamatos stabilitási programról írásbeliprotokollt kell készíteni.Az eredményeket jelentésben kellösszefoglalni.A folyamatos stabilitási programbanhasznált berendezéseket (többek között astabilitás-vizsgálati kamrákat) kvakifikálni éskarbantartani kell.A stabilitásvizsgálat során alkalmazottvizsgálati eljárásoknak validáltnak ésstabilitásra utalóknak kell lenniük
39
Termék követ stabilitási program
1. A rövid eltarthatósági idejgyógyszerhatóanyagokat gyakrabbankell vizsgálni.
2. Például azoknál abiotechnológiai/biológiai és másgyógyszerhatóanyagoknál, amelyek egyéves, vagy annál rövidebb eltarthatósággalrendelkeznek, stabilitás vizsgálati mintákathavonta kell venni és vizsgálni az elshárom hónapban, majd azt követ en háromhónapos id közönként.
40
VALIDÁLÁS
“A VALIDÁLÁS ANNAK MEGER SÍTÉSE (MEGVIZSGÁLÁSÉS OBJEKTÍV IGAZOLÁS ÚTJÁN), HOGY A KONKRÉTSZÁNDÉK SZERINTI FELHASZNÁLÁS SAJÁTOSKÖVETELMÉNYI TELJESÜLTEK” (MSZ EN ISO/IEC 17025)“BIZONYÍTÁSI ELJÁRÁS, AMELYNEK SEGÍTSÉGÉVELIGAZOLHATÓ, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT, M VELET,BERENDEZÉS, ANYAG, TEVÉKENYSÉG VAGY RENDSZERVALÓBAN ELEGET TESZ AZ EL ÍRT KÍVÁNALMAKNAK”(GMP-TÖRVÉNY)“ANNAK DOKUMENTÁLT BIZONYÍTÉKOK ALAPJÁNNYÚJTOTT NAGYFOKÚ BIZTOSÍTÉKA, HOGY A MÓDSZEROLYAN EREDMÉNYEKET PRODUKÁL, AMELYEK AVIZSGÁLT TERMÉK MIN SÉGI JELLEMZ IT PONTOSANTÜKRÖZIK” (FDA, 1996)
41
a validálás során azt bizonyítjuk, hogy amódszer alkalmas arra a célra, amelyre felkívánjuk használni.A validálás alapja: a módszerteljesítményjellemz inek egy el re definiáltkövetelményrendszer szerinti meghatározásaés/vagy igazolásaAz alkalmasság-vizsgálat kiterjed:
az analitikai rendszerre,az analitikai módszerre, valaminta vizsgáló laboratóriumra és személyzetére
42
A VALIDÁLÁS FELTÉTELRENDSZERE
MIN SÍTETT KÖRNYEZET: IQ, OQ, ELLEN RZÖTTÉS/VAGY KALIBRÁLT KÉSZÜLÉKEK, MEGELKARBANTARTÁSANALITIKAI EL IRAT ÉS A KÉSZÜLÉKREVONATKOZÓ UTASÍTÁSOK
(KEZELÉS, KARBANTARTÁS, TISZTÍTÁS,ELLEN RZÉS, KALIBRÁCIÓ)
KÉPZÉS, FELHATALMAZOTT ÉS TAPASZTALTSZEMÉLYZETVALIDÁLT SZÁMÍTÓGÉPES KÖRNYEZETFEJLESZTÉSI JELENTÉS, OPTIMÁLT MÓDSZER
43
RENDSZERALKALMASSÁGI TESZTEK
A módszer szerves részét képeziA TELJES analitikai rendszer aktuálismin ségének jellemzésére szolgál
Jó kromatográfiás gyakorlatHatósági követelményA “vis major” kiküszöböléseA legkisebb er feszítések árán a legnagyobbbiztonságot adjaSST: eszköz vagy cél?Túl szigorú, túl engedékeny vagy kompromisszumosaz SST?A megadás ideje, módja, alapjaAz elvégzés módja, terjedelme, gyakoriságaAz SST megbízhatósága
44
Type of procedureParameters
IDImpurity Tests
Quanti LimitAssay
Accuracy - + - +Precision
Repeatability- + - +
Interm.Precn - + - +
Specificity + + + +
LOD - - + -
LOQ - + - -
Linearity - + - +
Range - + - +
45
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (1)
SZELEKTIVITÁSa módszer milyen mértékben képes az adott alkotómeghatározására egyéb zavaró alkotókjelenlétébentökéletes szelektivitás = specificitás, specifikusságaz SST definiálása, értékelése, megbízhatósága(pl. rendszerpontosság, Rs, N, k, tR, As)el nyös, de nem feltétlenül követelmény
46
ÖTLETBÖRZE –SPECIFIKUSSÁG
kromatogramok, spektrumok, titrálási görbék, stb(illetve ezek néhány paraméterének) összehasonlítása:
az alkalmazott oldószera munkastandard(ok) egyenkénti és közös oldata,szennyez ka vizsgált készítmény analitikai oldataa placebo és/vagy a mátrix oldataa placebo ismert hatóanyagokkal spike-olt oldataa vizsgált készítmény ismert komponensekkel spike-oltoldatastressz minták
Stabilitásjelz a módszer?Csúcstisztaság?Diszkriminatív specifikusság-igazolás
47
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (2)
TORZÍTATLANSÁG (ACCURACY, BIAS)a méréstartomány valódiságának a mértékea módszer rendszeres hibájának a jellemz je.
Egy módszer annál torzítatlanabb, minél kisebb a mértérték és a valódi érték különbsége. Mivel a valódiértéket nem ismerjük, ezt ismert referencia, standardanyag mérési adata helyettesíti
48
ÖTLETBÖRZE TORZÍTATLANSÁG
„spiked placebo" vagy „spiked matrix”módszer
Értékelés: regresszió analízissel.Elfogadási kritérium:
a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),a tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza a "0"-t.a meredekség konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza az ”1"-t.a reziduálisok egyenletesen, véletlenszer en szóródjanak aregressziós "0" vonal körül
standard addíció, standard bels addíciómódszerösszehasonlítás (validált vagy szabványos módszerrel)recovery test,referens std mérése
49
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (3)LINEARITÁSa mér görbe adott tartományában, az ún.lineáris vagy munkatartományban, adottmegbízhatósággal egyenesnek tekinthetaz érzékenység megadhatóel nyös, de nem feltétlenül követelmény
50
Linearitás - alapfeltételeklinearitás (x és y között)függetlenség (a hibák között)homoscedasticitás (a hibák állandósága)
id bena független változó szerint
normalitás (a hibák eloszlására)Hogyan fedezhet k fel és küszöbölhet k ki???
AUTOKORRELÁCIÓ (DURBIN-WATSON)
51
ÖTLETBÖRZE –LINEARITÁS
regresszió analízisElfogadási kritérium:
a korrelációs koefficiens > 0.9(9999999),a tengelymetszet konfidencia intervalluma(P=95 %) tartalmazza a "0"-t.a reziduálisok egyenletesen, véletlenszer enszóródjanak a regressziós "0" vonal körül
Regression95% confid.
Predicted vs. Residual Scores
Dependent variable: GYAKORL_
Predicted Values
Res
idua
ls
-1,4e-5
-1e-5
-6e-6
-2e-6
2e-6
6e-6
1e-5
1,4e-5
0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28
52
TARTOMÁNY, RANGE
A LEGVALÓSZIN BB NAGYSÁGRENDEKVIZSGÁLATA (amelyre az adott feladatnálkielégít torzítatlanság és pontosság érhet el)
KÖMPONENS-ANALÍZISNÉL AMUNKAKONCENTRÁCIÓ 20%CU-MÉRÉSNÉL: 30%KIOLDÓDÁS: 20%SZENNYEZÉSVIZSGÁLAT: QL-TÓLMUNKAKONCENTRÁCIÓ + 20%-IG...
53
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (4)PONTOSSÁG (PRECISION)a kölcsönösen független megismételt vizsgálatok eredményeiközötti egyezés mértéke,a módszer véletlen hibáját jellemzi,a becsült tapasztalati szórással (SD) és/vagy a százalékosszórással (RSD) fejezzük ki
Reprodukálhatóság: ez utóbbi kett összessége
•rendszerpontosság (SST-vizsgálatnál) 5 inj.•Ismételhet ség (pl. 6 teljes elemzés)•laboratóriumon belüli szórás (napok, készülékek,analitikusok hatása)•laboratóriumok közötti szórás, körelemzések
54
ISMÉTELHET SÉGismételhet körülmények között,azonos minta, azonos módszer, azonos m szer,azonos kezel , azonos laboratórium, rövidid intervallum a párhuzamos mérések között.A leginformatívabb teljesítményjellemzértékét tapasztalati szórással vagy relatívtapasztalati szórással határozzuk meg
1
2
1
n
xxSD
n
iii
55
LABORATÓRIUMON BELÜLI SZÓRÁS(INTERMEDIATE PRECISION)
reprodukálható körülmények között elvégzettkísérletekre vonatkozik,azonos minta, azonos módszer,különböz szer, különböz kezel , hosszabbid intervallum a párhuzamos mérések közöttkisérleti terv elkészítése szükséges lehet (DOE)Értékelés: a mért értékek variancia analízise, valamint szórásaalapján.Elfogadási kritérium:
RSD < x %Fcalc < Fcrit (P 95%)
56
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (5)
KIMUTATÁSI HATÁR, DETECTION LIMIT, DLkoncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jel értékemegegyezik a vak minta közepes jelének és a vak minta jelháromszoros tapasztalati szórásának összegével.
EGYÉB LEHET SÉGEK:jel/zaj viszony értékelésével (3, vagy 5)csökken mennyiség szpéciesz analízisévela regressziós egyenes reziduális szórásából vagy a görbetengelymetszetének szórásából számolvaa kalibrációs görbe meredekségével számolva
vakvakKH SDJJ 3 DLa
JC KHKH
57
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (6)
A MENNYISÉGI MEGHATÁROZÁS LIMITJE,QUANTITATION LIMIT, QLkoncentráció, vagy anyagmennyiség, amelyhez tartozó jelértéke megegyezik a vak minta közepes jelének és a vakminta jel tízszeres tapasztalati szórásának összegével.
EGYÉB LEHET SÉGEK:csökken mennyiség szpéciesz analízise és ahol atapasztalati szórás már meghaladja a 10 %-ot (n=5)
vakvakKH SDJJ 10 QLa
JC KHKH
58
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (7)
OLDATSTABILITÁSmennyi ideig várnak a minták mérésre készállapotban az analízisre? És ez az idérvényesíthet ?Trendanalízissel (run test),variancia-analízissel (ha van ismétlés is),szórás-számolással, vagyregressziós eljárással (a meredekségkonfidencia-intervalluma tartalmazza a 0-t)
59
TELJESÍTMÉNYJELLEMZ K (8)
ÁLLÓKÉPESSÉG, ÁLLÉKONYSÁG,ZAVART RÉS, ROBOSZTUSSÁG (ROBUSTNESS)szándékosan változtatjuk a módszer paramétereit(eluens, állófázis, minta pH, detektálásihullámhossz, stb) és varianciaanalízisselvizsgáljuk ezen faktorok hatásánakszignifikanciájáta kromatogramokat/spektrumokat/titrálásigörbéket és azok változásait értékelni kell
60
Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedett Megengedett Nem megengedettEls 0 2 0 2 0 2
Második 1 2 1 2 1 2Els 2 2 0 2 0 2 0 2
Második 2 6 1 2 1 2 1 2Els 3 3 0 2 0 2 0 2
Második 3 6 1 2 1 2 1 2Els 5 5 0 2 0 2 0 2
Második 5 10 1 2 1 2 1 2Els 8 8 0 2 0 2 0 3
Második 8 16 1 2 1 2 3 4Els 13 13 0 2 0 2 1 4
Második 13 26 1 2 1 2 4 5Els 20 20 0 2 0 3 2 5
Második 20 40 1 2 3 4 6 7Els 32 32 0 2 1 4 3 7
Második 32 64 1 2 4 5 8 9Els 50 50 0 3 2 5 5 9
Második 50 100 3 4 6 7 12 13Els 80 80 1 4 3 7 7 11
Második 80 160 4 5 8 9 18 19Els 125 125 2 5 5 9 11 16
Második 125 250 6 7 12 13 26 27Els 200 200 3 7 7 11 11 16
Második 200 400 8 9 18 19 26 27Els 315 315 5 9 11 16 11 16
Második 315 630 12 13 26 27 26 27Els 500 500 7 11 11 16 11 16
Második 500 1000 18 19 26 27 26 27Els 800 800 11 16 11 16 11 16
Második 800 1600 26 27 26 27 26 27Els 1250 1250 11 16 11 16 11 16
Második 1250 2500 26 27 26 27 26 27
B
C
Tételnagyságaszerinti
kód
D
A
E
F
G
H
J
K
L
R
M
N
P
Q
Kétszeres Tervtípus Normál vizsgálatra
Minta-vételezés
Kiveendmintaszám (db)
Kiveendösszesminta(db)
AQL szint
1 (Kritikus hiba) 2,5 (Jelent s hiba) 6,5 (Kevésbé jelent s hiba)
61
Vizsgálat alapja
Ph.Hg.VII. Ph.Eur. MSZ szabványok
Üvegtartályok
anyag termékek
Elasztomér anyagok
Celofán
Tartályok, flakonok
Fóliák, tasakok
anyagzáróelemek
Tubusok
Ólomtubusok
Alumínium tubusok
Gyógyszeres üvegtartályok
Gyógyszeresanyagtartályok
Üvegtartály
anyag-alapanyag
62
Primer csomagolóanyag
anyag fiolák,kupakok
Fém palackok, szelepek
Fóliák
Ph.Hg.VII.
MSZ 10136/2-85 MSZ 10136/3-74
Alumíniumfóliák
PVC alpaúfóliák
MSZ 3760-81 Ph.Eur. 3.1.11.
Tasakok
MSZ 4909-81 MSZ 10380-1989 MSZ 7766-83 Ph.Hg.VII.
63
Primercsomagolóanyag
Alumíniumtubusok
Gyógyszeresüvegek
Ampullák
Ph.Hg.VII.
MSZ 8041-77 Ph.Eur. 3.1.1.
Ph.Eur.
Vatta
Ph.Eur.01/2002:0036cikkely
Ph.Hg.VII.
MSZ 8151-86 MSZ EN 12374
64
anyag fiolák, kupakok
MéretekSzín – egységesség, jellegmintaKüllem (duzzadás, repedés, hasadás, szivacsosság)
Szag (emlékeztethet a m anyagra, de eltér nem lehet)
Fiola falának folytonossága (vízzel tölteni,vákuumba helyezni)Záróelemek zárása (fejre állítva, 10 %)Vízg zátereszt képesség (0,2 %)Szén-dioxid átereszt képesség (3 % NaOH,karbonát-tartalom meghat.)Szilárdsági próbaÖregedési vizsgálat (45 5 C-on és–5 C-on 7 napig homokkal -fizikai)
65
anyag fiolák, kupakok – kémia(kif zött m anyag darabok „leve”)
Mikrobiológiai tisztaságAzonosság (IR)HabzásSavasság, lúgosságKivonható anyagok (szárazra párolás)NehézfémekCinkKlorid, szulfát, ammóniaRedukáló és oxidáló anyagokUltraibolya fény abszorpciójaSzerves ónvegyületekIzzítási maradék
66
Fém palackok (gyanta-bevonat), szelepek
MéretekMegmunkálási hibaFestékhibaA bevonatok stabilitásaBels bevonat pórusmentessége
Duffekt, HgCl2, CuSO4Bevonatok aceton-állóságaMelegvízállóságLakkréteg habosodásaBels bevonat azonosságaNyomtatási hiba
67
Fém palackok, szelepek
Ejt vizsgálatNyomásállóság
Deformációs nyomásRoncsolási nyomásellenállásTényleges roncsoló-nyomás
Mikrobiológiai tisztaságM köd képességFelület és megmunkálásVéd - és diszít bevonatok rugalmasságaIllesztés
68
Al-fóliák
MéretekÖssznégyzetméter tömegH re heged - és festékrétegnégyzetméter tömegeKüllem, szag, szín, szövegFestékréteg ledörzsölhet ségeCellux próbaAzonosságMikrobiológia
69
Tasakok
MéretekKüllem, szag, szín, szövegAzonosságMikrobiológiaKiviteli min ség, idegen szennyez désEl nem távolítható szennyez désTasak falának folytonosságaVízg zátereszt képességHabzás
70
Tasakok
Savasság, lúgosságKivonható anyagokNehézfémekCink, klorid, szulfát, ammóniaRedukáló és oxidáló anyagokUltraibolya fény abszorpciójaSzerves ónvegyületekIzzítási maradék
71
Tubusok
MéretekKüllem, szag, szín, szövegAzonosságMikrobiológiaKüls bevonat ledörzsölhet ségeStabilitásBels bevonat pórusmentességeIdegen íz- és szagmentességBels bevonat acetonállósága
72
Tubusok
Tapadás, rugalmasságSterilizálhatóságSzín, fényességNyomtatásFotocellajel pozíció, vonalkódolvashatóságaLyukmentességHajlékonyságMechanikai szennyez désZárókupak szivárgásmentessége
73
Tubusok
Palást zárásvizsgálataZárókupak m köd képességeGumírozás vizsgálat
BELS LAKKRÉTEG FOLYTONOSSÁGA
74
Üvegek, ampullák
Méretek (Üveg fenékferdesége)Küllem, szag, szín, szövegAzonosságMikrobiológiaTör pont törésH lökésállóságüvegfelület vízben kioldódóalkálitartalmaSzilánkosságMenetszámFelszakadó buborékok
75
Üvegek, ampullák
felület hidrolitikai ellenálló-képességPorított üveg hidrolitikai ellenálló-képességeFényátereszt képességA HIDROLITIKAI OSZTÁLYBESOROLÁSÁNAK ALAPJA AZALKÁLI-LEADÁS
AMIT SAVFOGYASZTÁS ALAPJÁNSZÁMÍTANAK ...
76
Üvegek tulajdonságaiÜvegnek tekintünk tudományos értelembenminden amorf, fizikailag homogén testet,amely olvadt állapotból túlh tés következtébena bels súrlódás folytonos növekedése közbenment át a szilárd halmazállapotba.Gyakorlati szempontból azonban üvegnek azta mesterséges terméket nevezzük, mely izzóállapotra hevítve savak, bázisok vagy sókegyesüléséb l keletkezik, túlh téssel átlátszóvagy áttetsz szilárd, amorf testté merevedik,és amelynek kémiai vagy fizikai tulajdonságaia gyakorlat által megszabott határok közöttmozognak.
77
Üvegek tulajdonságai 2
Fémes és nemfémes oxidok
Fluoridokat is tartalmazhat
Vízben oldhatatlanok, de az alkáliák, azólomoxid, a bórsav és a foszforsav isérzékeny küls hatásokra
78
Üvegek tulajdonságai 3A vegyi ellenállás, a tartósság alapján azüvegeket öt csoportba osztjuk, aszerint, hogy avíz az üveg felületér l négyzet-deciméterenkénthárom órai forralás után hány milligramm nátront(NaOH-t) old ki. E csoportok, a hidrolitikaiosztályok, a következ k:I. osztály Vízálló üvegek 0,050 mg-ig
II. osztály Ellenálló üvegek 0,150 mg-igIII. osztály Félkemény üvegek 0,400 mg-igIV. osztály Lágyüvegek 1,600 mg-igV. osztály Hibás összetételû üvegek, több mint1,600 mg
79
Üveg-csomagolóanyagok
I. H.O. DINÁTRIUM-OXIDBAN KIFEJEZETTALKÁLI LEADÁSA (KB. < 30 MIKROGRAM/ 1GRAMM ÜVEGDARÁRA):
INJECTIOK
II.-III. H.O. (30-200 MIKROGRAMM)GYÓGYSZERES OLDATOK
IV. (300-600 MIKROGRAMM)GYÓGYSZERES PORÜVEGEK
80
Szivacskorong
Méret, térfogattömeg
Kivitel, szín, szag
Eltávolítható mechanikaiszennyez dés
Mikrobiológiai tisztaság
81
Vatta
CellulózpróbaMikroszkopikus képOldódás, oldhatatlanságFluoreszcenciaCsomótartalomSüllyedési id , víztartó képességÉterben, vízben oldódó anyagokKivonható színez anyagokFelületaktív anyagokSzárítási veszteség, szulfáthamuCa, szulfát, klorid, redukáló anyagok
82
Esettanulmányok
Fejre állított vizsgálatok (kupakos,dugós, szemcsepp, infúzió)PVC-PVDC (MIRALGIN TABL) PVC/PVDC-ALU ZÁRÓDÁSA –METILÉNKÉKES VIZSGÁLATHÉZAGOSSÁGRA
MikrobiológiaFénystabilitásNedvesség ki-be effektusokMéretek?Jellegminta
83
Esettanulmányok - CELOFÁNKALMOPYRIN TABLETTA CSOMAGOLÁSA SZTRIPFORMÁBAN.
EL NYE, HOGY A BOMLÁSKÉPPENFELSZABADULÓ ECETSAV KISZELL ZIK
TÉGELYBE TÖLTÖTT KEN CSÖK FEDÉSECELLOFÁNNAL , HOGYNE ÉRINTKEZZÉK KÖZVETLENÜL A KUPAKKAL(RÉGEBBEN BAKELIT KUPAKOK)
84
EsettanulmányokA HIGANY SÓKAT (HIGANY AMIDO KLORID)TARTALMAZÓ KEN CSÖKET NEM LEHET ALUMINIUMTUBUSBA TENNI, MERT MEGTÁMADJÁK AZT ÉSSZÉTPORLIK
TUBUS BELS LAKKOZÁSAEGYES FESTÉKANYAGOK (EZ A LÁTVÁNYOSABB) DEGYÓGYSZERANYAGOK IS ADSZORBEÁLÓDNAK A
ANYAG CSOMAGOLÓANYAG FELÜLETÉNA MEGKÖT DÖTT MENNYISÉGGEL VÁLTOZIK ATERMÉK HATÓ-/VAGY SEGÉDANYAGTARTALMA
SZTRIP (HAJLÉKONY) – COLD BLISZTER (MEREVEBB,SAJTOLÁSOS) – ABSZOLÚT PÁRABIZTOS, NEM ENGEDIÁT, ÉS MÉG FÉNYVÉDELMET IS BIZTOSÍT (PL. ANTAGELTABLETTA)
85
Mikrobiológiai stabilitás
SZEMIPERMEÁBILIS M ANYAGOKMIKROORGANIZMUSOKRA NÉZVE IS ÁTJÁRHATÓK
ANYAG CSOMAGOLÓANYAGOKBA (PE/PP) AMIKRORGANIZMUS "BEÉPÜLHET", EZÉRT AMIKROBIOLÓGIAI TARTÓSÍTÓSZER ALKALMAZÁSAPL. SZEMÉSZETI KÉSZÍTMÉNYEKBEN RÉSZBEN AZASZEPTIKUS (DE NEM ABSZOLUT STERIL)KÖRÜLMÉNYEK KÖZT KÉSZÜL TERMÉKESETLEGES CSÍRA SZENNYEZETTSÉGÉTHIVATOTT STABILIZÁLNI, DE UGYANEZ IGAZ LEHETA CSOMAGOLÓANYAG ESETLEGESCSIRASZENNYEZETTSÉGÉNEK KIVÉDÉSÉRE.
86
Fény instabilitás
SÖTÉT (BARNA) ÜVEG: - MIXTURA PECTORALISFONO, REDERGAM CSEPPEKALU-CSOMAGOLÁSFILMBEVONAT - FÉNYVÉDELEM CÉLJÁBÓL-FÉNYÉRZÉKENY HATÓANYAGOT TARTALMAZÓTABLETTÁKRA (ATENOMEL)ISONICID FÉNYÉRZÉKENY, EZÉRT FEHÉRFEDETT SZÍN PP/PE FIOLÁBACSOMGAGOLJUK
87
88W I L - Z O N E T A N Á C S A D Ó I R O D A
