Upload
julius-christiaens
View
219
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
Wat is de plaats vanWat is de plaats vanfarmacogenetica?farmacogenetica?
J.G. Maring,ziekenhuisapotheker
SAZINONSAZINON Ziekenhuisapotheek Ziekenhuisapotheek
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
50 !!50 !!
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Nature 1953…..Nature 1953…..
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Oorzaken van interindividuele Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologieverschillen in farmacologie
LeeftijdLeeftijd OrgaanfunctieOrgaanfunctie GeneesmiddelinteractiesGeneesmiddelinteracties Ziekte Ziekte Genetische aanlegGenetische aanleg
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Eiwitten die een rol spelen in Eiwitten die een rol spelen in PK/PDPK/PD
Transporters Metaboliserende enzymen Target eiwitten Eiwitten geassocieerd met co-
factoren Eiwitten geassocieerd met
competitieve substraten
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
prodrug
anabolic enzyme
active drug
catabolic
enzyme
inactivated drug
drug - cofactorcomplex
effect on target
influx
efflux pumpcompetitive
agent
repair enzym
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Genetische verschillen doorGenetische verschillen door
germ line mutatiesgerm line mutaties Single Nucleotide PolymorphismsSingle Nucleotide Polymorphisms tandem repeatstandem repeats microsatellitesmicrosatellites
somatische mutatiessomatische mutaties
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Human Genome Project Human Genome Project (HUGO)(HUGO)
1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms
60.000 in gene coding regions
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Genetica en geneesmiddelenGenetica en geneesmiddelen
Klassiek: PharmacogeneticsKlassiek: Pharmacogenetics verband tussen een of enkele verband tussen een of enkele
SNP’s en PK/PD gedragSNP’s en PK/PD gedrag
Modern: PharmacogenomicsModern: Pharmacogenomics wisselwerking van diverse wisselwerking van diverse
genprodukten in relatie tot PK en genprodukten in relatie tot PK en PDPD
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie Metabolisme
DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines
Targets TS 5-FU / TomudexR
DNA repair XRCC1 platina verbindingen
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie Metabolisme
DPD 5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines
Targets TS 5-FU / TomudexR
DNA repairDNA repair XRCC1XRCC1 platina verbindingenplatina verbindingen
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
5-FU
Katabolisme Anabolisme
DHFU Nucleotiden/Nucleosiden
FUPA FdUMP
FBAL
Binding Thymidylate Synthase
dUMP dTMP
Farmacologie van 5-fluorouracil
DPD
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
0,1
1
10
100
0 1 2 3 4time (h)
5-F
U (
mg
l-1)
patient Kurine=0.1
controls (n=6)
Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU
Br J cancer 2002;86:1028-1033
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie MetabolismeMetabolisme
DPDDPD 5-FU5-FU UGT1A irinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines
TargetsTargets TSTS 5-FU / Tomudex5-FU / Tomudex
DNA repairDNA repair XRCC1XRCC1 platina verbindingenplatina verbindingen
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
CPT-11
SN-38
carboxyl esterase (lever)
SN-38 glucuronide
gal
Farmacologie van irinotecan
UGT1A1
urine
SN-38
intestinaleabsorptie
bacteriën
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
UDP-glucuronosyltransferaseUDP-glucuronosyltransferase
30 UGT isovormen UGT1A1 verantwoordelijke voor
bilirubine glucuronidering UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom
van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie MetabolismeMetabolisme
DPDDPD 5-FU5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMT thiopurines
TargetsTargets TSTS 5-FU / Tomudex5-FU / Tomudex
DNA repairDNA repair XRCC1XRCC1 platina verbindingenplatina verbindingen
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
6-mercaptopurine
tIMP
HGPRT
Farmacologie van 6-MP
urine
azathioprine
Me-MP
TPMTxanthineoxidase
thiourinezuur
TPMT
Me-tIMP
thioguanine nucleotiden
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Thiopurine S-methyltransferaseThiopurine S-methyltransferase
9 TMPT allelen bekend Caucasians:
89% normaal 11% verlaagd 0.3 % deficiënt
Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Klinisch relevante germ line Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologiepolymorfismen in de oncologie MetabolismeMetabolisme
DPDDPD 5-FU5-FU UGT1AUGT1A irinotecanirinotecan TPMTTPMT thiopurinesthiopurines
TargetsTargets TSTS 5-FU / Tomudex5-FU / Tomudex
DNA repair XRCC1 platina verbindingen
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Xray cross complementing Xray cross complementing group 1 (XRCC1)group 1 (XRCC1)
Reparatie DNA schade enkelstrengs breuken base excisies non-bulky adducten
XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
PharmacogenomicsPharmacogenomics
Polygenetische benadering op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme random search in SNP maps
Statistisch complex Grote onderzoekspopulatie vereist Uniforme behandeling
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Polygenetische determinanten Polygenetische determinanten van responsvan respons
WT / WT
1
10
100
0 6 12 18 24
MUT / MUT
1
10
100
0 6 12 18 24
WT / MUT
1
10
100
0 6 12 18 24
PK
0
20
40
60
80
100
0 100 200 300 400
PD
0
20
40
60
80
100
0 100 200 300 400
0
20
40
60
80
100
0 100 200 300 400
auc = 100 auc = 200 auc = 400
effect
effecteffect
toxiciteit toxiciteit toxiciteit
N Engl J Med 2003;348:538-549
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Polygenetische variantenPolygenetische variantenPK ToxiciteitPD Effect
20 % 0 %
8 % 0 %
3 % 0 %
85 %
40 %
19 %
5 %
5 %
5 %
99 %
49 %
25 %
65 %
65 %
65 %
N Engl J Med 2003;348:538-549
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Farmacogenetica in de Farmacogenetica in de praktijkpraktijk Wees bewust van bestaan
polymorfismen Overweeg aanvullend onderzoek bij
onbegrepen overmatige toxiciteit DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel TPMT activiteit
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
Chambord 1547…..Chambord 1547…..
SAZINON ZiekenhuisapotheekSAZINON ZiekenhuisapotheekJ.G. MaringJ.G. Maring
1616dede eeuwse dubbele helix eeuwse dubbele helix Leonardo da VinciLeonardo da Vinci