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Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Aktuelle Diagnostik und Behandlung vonZervixdysplasien
W. Kühn
Fortbildungsveranstaltung Münster 21. April 2012
GYN-ZYTO-BERLIN, Albrechtstr. 48, 12167 Berlin+ Charité Berlin
[email protected], 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Screening zur Diagnostik von Zervixdysplasien
bis 2000
konventionelle Zytologie Pap-Abstrich jährlich
ab 2010
Zytologie + ggf. ZusatzuntersuchungenHPV-Test
Flüssigkeitszytologie (LBC)Immunzytologie (p16/ki67; L1-Kapsid)
Kolposkopieggf. zytologische Intervallverlängerung
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Stärken und Schwächen der Zytologie
Reduktion Zervixca um 70%
Billige Untersuchung
Hohe Akzeptanz
Sensitivität bei seriellen Abstrichen gut
Inanspruchnahme über 3-4 Jahre gut (-80%)
Sensitivität eines einzelnen Abstrichs wenig bis mäßig gut
Zytologie erkennt nur die Dysplasie (Krankheit) , nicht den HPV-Infekt (Risiko)
Abstrichqualität durch den Gynäkologen
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Paradigmenwechsel in der Vorsorge ?
Evidenz von Zusatzuntersuchungen zur konventionellen Zytologie ?
HPV-Test (HTA, IQWiG) Kolposkopie (HTA)
Flüssigkeitszytologie (HTA)Immunzytologie (p16/ki 67, L1-Capsid)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Zusatzuntersuchungen im SCREENING zur Zytologie
Für HPV-Testung im Screening (bei Streckung der Intervalle 3-5 Jahre)
Aktuell: nein (HTA-Report, IQWiG)
Für Kolposkopie
Aktuell: nein (HTA-Report)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Die Testgüte der Zytologie (ROC/AUC)
Barrow et al. 2007
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
PALMS-Studie (Schmidt 2011) (p16/ki 67)in der Zytologie
Vergleich der Ergebnisse für Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Testverfahren.
Die Sensitivität für die p16/Ki-67-Doppelfärbung ist deutlich höher als für den Pap-Test. Die Spezifität ist gleich groß.
Die Spezifität ist jedoch für den HPV-Test deutlich schlechter als für die p16/Ki-67-Doppelfärbung
Test Sensitivität Spezifitätp16/Ki-67 0,901 0,953Pap Test 0,664 0,954HPV Test 0,964 0,902
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Zytologische Zusatzuntersuchung(Nachweis von L1-Kapsid als
Regressionsmarker
Nachweis von L1-Kapsid spricht für Regression bei LSIL/HSIL
Evidenz ?
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Zusatzuntersuchungen zur Zytologie bei auffälligen Abstrichen
HPV-Abstrich: zugelassen (wird erstattet) Datenlage flau
Kolposkopie: Pflicht nach DGZ + AG-CPC(wird nicht erstattet)
Datenlage: gut für Erkennung der Lokalisation + CIN II/III , schlecht für CIN I
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Zusatzuntersuchungen zur Zytologie bei auffälligen bzw. unklaren Abstrichen
Immunzytologie (p16/ki 67; L1)
Bei Pap III, Pap IIw, Pap IIID
Indikation bestimmt der Zytologe(wird erstattet für Pathologen, nicht für
zytologisch tätige Gynäkologen)
Datenlage: flau, Evidenzniveau gering
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Ersatz der konventionellen Zytologie durch andere Methode ?
Flüssigkeitszytologie (LBC)
-angenehm in der Diagnostik-
-teuer--geeignet für automatisierte (+ Zusatz-)
Verfahren-
-Datenlage: Umstritten, ob effektiver als konv. Zytologie-
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Aktueller Stand der Diagnostik in Deutschland
Im Screening Jährliche Zytologie
Bei auffälliger bzw. unklarer Zytologie HPV-Abstrich (zugelassen)
Immunzytologie (zugelassen für Pathologen)Kolposkopie (Pflicht, nicht für Pap IIw)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
AQUA-Institut zur Konisation 2010- im Auftrag des GBA -
Liste verschiedener Indikatoren
Aufwertung der Kolposkopie bei der Indikationsstellung zur Konisation
Notwendigkeit der Differentialkolposkopie vor der geplanten Konisation bzw. Entscheidung gegen diese
(Kolposkopie nicht ausreichend)
Kolposkopie verhindert eine potentielle Überversorgung (overtreatment)
Histologiegewinnung nur über Kolposkopie möglich
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
AQUA Institut zur Konisation 2010 (im Auftrag des GBA) –- Statements (Auszug) zu -
Qualität der kolposkopischen Expertise flächendeckendDifferentialkolposkopie statt Kolposkopie
Sofortige Konisation bei Pap IIID bzw. CIN I obsoletZurückhaltung zur Konisation in der Adoleszenz
Konisation in der Schwangerschaft nur in AusnahmefällenKonus mit CIN I sollte nicht vorkommenKonisation unter kolposkopischer SichtMesserkonisation soll reduziert werdenHistologische Beurteilbarkeit des KonusQualität und Expertise des Pathologen
HPV-Test nach KonisationStellungnahme von R1 im Konus (CIN bzw. ACIS)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
AQUA Institut zur Konisation 2010 (im Auftrag des GBA) –- Statements -
Qualität der kolposkopischen Expertise flächendeckend nicht gegeben
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Lassen sich Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms reduzieren ?
Reduktion der Inzidenz: Theoretisch möglich um 95 %. Aktuell ca. 70%
1. Durch Beeinflussung der Teilnahmerate
2. Durch bessere Berücksichtigung der Anamnese
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Lassen sich Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms reduzieren ?
Verbesserung der Abstrichtechnik (60-70% der übersehenen Karzinome)
Verbesserung der Labordiagnostik
Überarbeitung der München II Klassifikation ?
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Lässt sich die Qualität der Zytologie verbessern durch die Abstrichtechnik?
Die Abstrichtechnik orientiert sich an den squamo-columnaren
Junctions (SCJ) und der Transformationszone (T-Zone) der
Zervix
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
An welcher Stelle der Zervix ensteht
An der Ektozervix?
In der Endozervix?
An der T- Zone?
An der congenitalen SCJ?
An der funktionellen SCJ?
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
HPV-Infektion und CIN
Die HPV-Infektion entsteht an der adulten SCJ
Sie entsteht nicht an der congenitalen SCJ
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Abstrichtechnik
Der Abstrich orientiert sich an dem
Entstehungsort der HPV-Infektion und der CIN
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Embryologie der T-Zone
Zylinderepithel
??
Kryptenöffnung
Plattenepithel
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Wie verändern sich die SCJs und die T-Zone im Lauf des Lebens ?
Die congenitale SCJ verändert sich nicht im Lauf des Lebens. Sie ist angeboren und bleibt immer an der gleichen Stelle.
Die adulte SCJ ist ab der Pubertät einem stetigen Wandel unterzogen. Sie wandert an der Ektozervix Richtung inneren MM.
Die T-Zone ändert sich hierdurch und wird immer breiter (von 0 auf 2 mm in der Jungend bis auf 6 mm)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
21. Jahrestagung der AG-CPC 2011 in Berlin
CIN II/III CIN II/III
CIN I CIN I
PEPE
PE PE
PEPE
ZECIN II
Inner border
Minor changes
Minor changes
ZE
Minor changes
Major changes
ZE
Vordere MML
Hintere MML
Konisat
Material und Methode
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Kartographierung kolposkopischer und histologischer Befunde an Konisationspräparaten (Drechsler und Kühn 2011)
1 2
3 4 5 6
7 8 9 10
11 12
Vordere MML
Hintere MMLLediglich 1/3 aller Rasterflächen in einem Konus weisen CIN 2+ Befunde auf (72%
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
T-Zone und die Junctions
1. Junction und T-Zone sind nicht identisch2. Junction = Grenze T.Zone = Fläche3. Es gibt nur eine Junction bis zur Pubertät (congenitale)4. Nach der Pubertät gibt es 2 Junctions (congenitale Junction und adulte = funktionelle Junction)5. Mit zunehmenden Alter wird die T-Zone breiter6. Die T-Zone besteht primär nicht aus Plattenepithel, sondern aus Metaplasieepithel.7. Die adulte Junction ist in der Histologie immer erkennbar8. Die congenitale Junction ist vielfach in der Histologie (wie auch in der Kolposkopie)
nicht mehr auszumachen, da das Metaplasieepithel zu Plattenepithel ausreifen kann9. In der Histologie (wie auch kolposkopisch) kann man auf Grund sekundärer
Veränderungen gelegentlich auf die congenitale Junction schließen10. Die HPV-Infektion und die CIN entsteht nicht an der congenitalen, sondern an der
adulten Junction11. Wenn die CIN sich weiter ausbreitet, erfolgt dies vielfach nach lateral Richtung
congenitale Junction12. In diesem Fall nimmt die CIN aber nach lateral an Schwere ab 13. Wird die Zytologie bei einer CIN III nur an der congenitalen Junction abgenommen
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Campus Mitte, Abteilung für Gynäkologie
0
13
25
38
50
o.PE. ZE minor major Ridge S. Inner B.
Lokalisation Kolposkopischer Befunde nach Rasterflächen
Anz
ahl d
er R
aste
rflä
chen
zentralperipher
Kolposkopische „major“ und „minor“-Befunde (getrennt nach Zentrum und Peripherie)
Grad 1 =minor
Grad 2 =major
I. Drechsler, W. Kühn 2011
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Campus Mitte, Abteilung für Gynäkologie
0
10
20
30
40
abno
rmCIN
I
CIN II
CIN II
I
Met
apl.
foll.
Zerv.
AIM
Krypt
enb.
Leuk
oplak
ie
Erosio
,
Anz
ahl d
er R
aste
rflä
chen
zentralperipher
Histologischer Kryptenbefall der CIN (zentral versus peripher)
I. Drechsler, W. Kühn 2011
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Aus welchem Grund langt es nicht, von der T-Zone abzustreichen?
adulte SCJ
T-Zone
Pap II
Pap IIID
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Ridge sign (Grad 2)
aCIN III
Die CIN weist immer verschiedene Schweregrade auf.Die CIN 2+ liegt überwiegend zentral, die CIN I peripher
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Die CIN weist immer verschiedene Schweregrade auf.Die CIN 2+ liegt überwiegend zentral, die CIN I peripher
Major change Minor change
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Die CIN entsteht an der funktionellen bzw. adulten squamo-
columnaren Junction (SCJ)
Wird ein Abstrich ausschließlich von einem gut sichtbaren Mosaik an der Ektozervix durchgeführt ohne die Zellen von der SCJ abzustreichen, kann ein evtl. vorhandenes invasives Zervixkarzinom übersehen werden.
Zytologische Diagnose:Pap IVa mit Ca in situ-Zellen
Falsch negativer zytol. Befund!
Invasives Ca
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Therapie der Dysplasien
Kontrollen (wie oft?, wie lange?)
Konisation Messer
Konisation Schlinge (LLETZ)
Laservaporisation
Gewebeschonende Konisationstechniken bei jungen Frauen
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Frühgeburtlichkeit nach Konisation hängt vom Konusvolumen und von der Konusdicke ab
Deutsche Daten: Sörgel, Hillemanns, 2011 Cichon, Kühn, Schneider 2011
RR > 3
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Konisationstechniken
Wird zu viel konisiert ?Stimmt die Indikation ?Wie wird konisiert (Messer, LEEP, Laser) ?Was wird entfernt (gesamte T-Zone = LLEETZ oder nur die
CIN) ?Was geschieht mit den margins ? R0, R1 (für CIN 1; für CIN
2+) ? Sicherheitsabstand ? Beeinflusst die Konisation und Konisationstechnik die
Frühgeburtlichkeit ?Muss es sich immer um einen Konus (cone biopsy) handeln ?Oder langt eine „coin biopsy“ ?
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
(Small) Loop Excision Transformation Zone (LEETZ)+ Laservaporisation + Laserkonus
LOOP-Schnittrand
Laservaporisation
KleinesLaserkonisat
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Kolposkopie-Nomenklatur Barcelona 2002 -Kurzfassung-
Minor changes: zartessigweißes Epithel zartes Mosaik zarte Punktuierung jodgelbe
Reaktion Major changes: intensive Essigreaktion grobes Mosaikl grobe Punktuierung atypische Gefäße jodnegative Reaktion
Weitere suspekte Befunde: Leukoplakie (Keratose) Erosio Ulcus irreguläre Oberfläche
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011
Exakte topographische Angabe (Uhrzeit)
Zahl der Grad 1 und 2 –Befunde
Zahl der befallenen Quadranten
Größe der Befunde (Angaben in % zum Konus)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011
grade 1 (minor)
Thin aceto-white epithelium
Irregular, geographic border
Fine mosaic, fine punctation
grade 2 (major)
Dense aceto-white epithelium,
Rapid appearance of acetowhitening,
Cuffed crypt (gland) openings
Coarse mosaic, coarse punctuation,
Sharp border,
Inner border sign Ridge sign
Messung von Länge, Dicke und Zirkumferenz des Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Wissenschaftliche Datenlage zur Kolposkopie
MetaanalysenStudien zur ReproduzierbarkeitKenntnis über Kolposkopiebefunde mit guter bzw. schlechter
Reproduzierbarkeit79% von major changes (Grade 2) weisen im Konus CIN2/3-
Herde auf (ridge sign 100%)ROC (CIN 1 versus CIN 3): 0,8 – 0,87Biopsie-Studien: Mehr als 1 Biopsie verbessert das ErgebnisUntersuchungen zur ErlernbarkeitIn USA und England: Empfehlungsgrade mit Oxford-Leveln CIN I in der Kolposkopie ist nicht zu diagnostizieren ! ACIS und Mikroinvasion ohne Evidenz
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Testgüte KolposkopieROC-Curves
PSA (2-4 ng/ml): Prostatakarzinom 0,35 PSA (2-10 ng/ml): Prostatakarzinom 0,48
Transrektale Sonographie: Prostatakarzinom 0,87
PET: Ewing-Sarkom 0,82
Radiologie: Pneumonie 0,73
HPV Test: Abnorme Zytologie für CIN III 0,62
Kolposkopie: CIN II/III versus CIN I/normal* 0,82
0,82
Area under the curve (AUC)
0,5-0,6 0,6-0,7 worthless0,7-0,8 not good
0.8-0,9 good0,9-1,0 excellent
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Kolposkopie-Empfehlungen der AG-CPC(Auszug)
Kolpokopie: keine Evidenz im ScreeningInaeqaute + auffällige Zytologie: Kolposkopie
Low grade Zytologie (LSIL, IIID) bzw. CIN I: Kontrolle nach 6 Monaten
Keine Konisation bei IIID bzw. CIN I
Auffällige Zytologie + Kolpo Grade 1: Kolposkopie + PEKeine Indikation zur Konisation ohne KolposkopieKonisation unter kolposkopischer Sicht (junge Frauen)
R1 im Konus: Keine Nachkonisation, sondern in 3 Mo. Kontrolle (außer ACIS)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Überarbeitung der Kolposkopie-Empfehlungen Okt. 2012 (DGGG)
Anpassung an die Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011 Grade 1, grade 2 Neue „major changes“ Ausdehnung der CIN (Metrik, Quadranten) Nicht allein „margins“ entscheidend, sondern Verhältnis von Konusvolumen zu Ausmaß der CIN II/III Neue Konisationstechniken (Vermeidung von
Frühgeburtlichkeit) Angleichung an zytologische Nomenklatur (München II,
Bethesda) Publikabilität (Überarbeitung von München II (DGZ)
bzw.Bethesda)Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Zusammenfassung und Ausblick
Die Zytologie ist im Screening nach wie vor die Methode der Wahl
Bei auffälliger Zytologie ist die Kolposkopie die einzige Methode, die über die Lokalisation, Größe und Ausdehnung der Läsion eine Aussage treffen kann
Die Kolposkopie wird die Diagnostik und Therapie der CIN in Zukunft maßgeblich verändern (Voraussetzung: flächendeckend Kolposkopiker)
Diagnostische und therapeutische Fortschritte (z.B. molekulares Imaging, molekularer fingerprint) sind ohne Kolposkopie nicht denkbar
Die kolposkopisch gesteuerte Konisationstechnik kann die Rate der Frühgeburtlichkeit beeinflussen
Die anderen Methoden müssen noch auf den Prüftstand (industrieunabhängige Studien !, Erfüllung der WHO-Kriterien)
Bei auffälligen Abstrichen sind nach (inadaeqauter) Kolposkopie (10%) ggf. Zusatzuntersuchungen sinnvoll (HPV-Test, p16/ki 67)
Donnerstag, 3. Mai 2012
Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012
Testgüte KolposkopieROC-Curves
PSA (2-4 ng/ml): Prostatakarzinom 0,35 PSA (2-10 ng/ml): Prostatakarzinom 0,48
Transrektale Sonographie: Prostatakarzinom 0,87
PET: Ewing-Sarkom 0,82
Radiologie: Pneumonie 0,73
HPV Test: Abnorme Zytologie für CIN III 0,62
Kolposkopie: CIN II/III versus CIN I/normal* 0,82
0,82
Area under the curve (AUC)
0,5-0,6 0,6-0,7 worthless0,7-0,8 not good
0.8-0,9 good0,9-1,0 excellent
Donnerstag, 3. Mai 2012