Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling ... · daar, anders dan bij de directe activatie door het TF-factor VIIa-complex, langs een indirecte route gevormd wordt

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B5 1

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

STAND VAN ZAKEN

Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling in vivoEster C. Löwenberg, Arne W.J.H. Dielis, Joost C.M. Meijers, Hugo ten Cate en Marcel Levi

De laatste jaren heeft men belangrijke nieuwe inzichten

gekregen in de werking van de bloedstolling in het men-

selijk lichaam, onder normale en pathologische omstan-

digheden. Zo bleek de ‘klassieke’ veronderstelling van

een intrinsieke en een extrinsieke stollingsroute onjuist

te zijn; de bloedstolling lijkt exclusief in gang gezet te

worden via weefseltromboplastine, internationaal aange-

duid als ‘tissue factor’ (TF). Hierover hebben wij eerder in

het Tijdschrift gerapporteerd.1

In dit artikel geven wij een kort overzicht van recente

ontwikkelingen op het gebied van de bloedstolling. Drie

actuele onderwerpen stellen wij aan de orde: de inten-

sieve wederzijdse relatie tussen stolling en ontsteking;

nieuwe inzichten in de functie van het ‘oude’ intrinsieke

systeem; en trombineactiveerbare fi brinolyse-inhibitor

(TAFI), een relatief nieuwe factor die een belangrijke

schakel vormt tussen stolling en fi brinolyse.

STOLLING EN ONTSTEKING: EEN INTENSIEVE, WEDERZIJDSE RELATIE

Bij verschillende vasculaire aandoeningen, zoals trom-

bose en atherosclerose, speelt zowel activatie van de

bloedstolling als ontstekingsactiviteit een belangrijke rol.

De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat er een sterke

wederzijdse interactie tussen deze twee processen

bestaat.2

ACTIVERING VAN STOLLING DOOR ONTSTEKING

De door ontsteking geïnduceerde activering van stolling

en de resulterende afzetting van fi brine zijn fysiologische

beschermingsmechanismen. Deze hebben als doel de

binnendringende micro-organismen af te remmen en de

• Nieuwe kennis over de bloedstolling in het menselijk lichaam en de veelsoor tige verbanden die bestaan tussen stolling, f ibrinolyse en ontsteking hebben de inzichten in deze mechanismen en daaraan gerelateerde aandoe-ningen ingrijpend gewijzigd.

• In dit ar tikel behandelen wij de func tionele interac ties tussen deze systemen en de sleutelrol die bepaalde eiwit-ten daarin spelen, zoals trombine en verschillende f ysiologische stollingsremmers.

• Trombineac tiveerbare f ibrinolyse-inhibitor (TAFI) is een recent beschreven enzym dat stolsels stabiliseer t door de f ibrinolyse te remmen. Het remt tevens de ontstekingsac tiviteit door inac tivatie van complement fac tor C5a.

• Stollingsfac tor XII blijkt eveneens een rol te spelen bij de stolselstabilisatie, de f ibrinolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en bij ontsteking.

Academisch Medisch Centrum/

Universiteit van Amsterdam,

afd. Inwendige Geneeskunde/

Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam.

Drs. E.C. Löwenberg, arts-onderzoeker;

dr. J.C.M. Meijers, biochemicus;

prof.dr. M. Levi, internist.

Academisch Ziekenhuis Maastricht,

afd. Interne Geneeskunde, Maastricht.

Drs. A.W.J.H. Dielis, arts-onderzoeker;

prof.dr. H. ten Cate, internist.

Contactpersoon: drs. E.C. Löwenberg

([email protected]).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B52

KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

factorIX

beschadigdbloedvat

factor VII

endotheel

weefsel-factor

factorVIIIa

factorVIII

weefselfactor VIIa-fosfolipidecomplex

factorX

factorXa

factorX

factorXa

fibrinogeen fibrine

fibrine-degradatie-producten

factor XIII

factor VIIa

factorXII

bloedplaatjes

bloedplaatjes

bloedplaatjes

bloed-plaatje

plasminogeenplasmine

endotheel

pro-trombine

collageen

fibrinenetwerk

factorV

factor XIIIa

factorXIIa

factorIXa

fosfo-lipide

factorXa

factorVa

stolsel

trombine trombine

protrombinasecomplex

Ca++

FIGUUR 1 Schematisch overzicht van factoren die betrokken zijn bij de bloedstolling, volgens recente inzichten. Wanneer ‘tissue factor’ (TF) in direct contact komt met bloed, vormt het een complex met geactiveerde factor VII (TF-factor VIIa-complex). Dit complex zet factor X om in de actieve vorm, factor Xa. Onder invloed van factor Xa worden kleine hoeveelheden trombine gevormd, waardoor bloedplaatjes en de essentiële cofactoren V en VIII kunnen worden geactiveerd. De indirecte route voor factor Xa-vorming, links boven in de figuur, verloopt via activatie van factor IX door het TF-factor VIIa-complex. Het protrombinasecomplex, bestaande uit factor Xa en cofactor Va, zet protrombine om in trombine. Trombine op zijn beurt zet fibrinogeen om in fibrine. Andere functies van trombine worden toegelicht in figuur 2.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

ontstekingsreactie die daarop ontstaat, in te perken. Als

de ontstekingsreactie uit de hand loopt en gepaard gaat

met een excessieve stollingsactivering, kan de fi brinevor-

ming op zichzelf tot ziekte leiden. Een voorbeeld hiervan

is de verhoogde stollingsneiging die kan optreden bij

ernstige infecties zoals sepsis, en die bijdraagt aan micro-

vasculaire obstructie en orgaanfalen. Deze vorm van

gegeneraliseerde stollingsactivering kan ontaarden in

diff use intravasale stolling.3

TISSUE FACTORBij het in gang zetten van de stollingsactivering door

ontsteking speelt TF een essentiële rol. Zo blijkt bij expe-

rimentele endotoxinemie en bacteriëmie dat blokkade

van de TF-activiteit de trombinevorming volledig remt.4

5 Normaal gesproken komt TF alleen in aantoonbare hoe-

veelheden tot expressie in weefsels die geen direct con-

tact maken met bloed, zoals de adventitia van grotere

bloedvaten. Bij stollingsactivering door ontsteking indu-

ceren pro-infl ammatoire cytokinen een toename van de

TF-expressie in geactiveerde mononucleaire cellen in de

circulatie en endotheelcellen in de vaatwand.6

TROMBINEVORMING Wanneer TF in direct contact komt met bloed, vormt het

een complex met geactiveerde factor VII (TF-factor VIIa-

complex). Dit complex zet factor X om in de actieve vorm,

factor Xa (fi guur ). Onder invloed van factor Xa worden

kleine hoeveelheden trombine gevormd, waardoor bloed-

plaatjes en de essentiële cofactoren V en VIII kunnen

worden geactiveerd. Op het oppervlak van de geacti-

veerde bloedplaatjes kan vervolgens een veel grotere

hoeveelheid trombine worden gevormd, omdat factor Xa

daar, anders dan bij de directe activatie door het TF-factor

VIIa-complex, langs een indirecte route gevormd wordt.

De indirecte route voor factor Xa-vorming verloopt via

activatie van factor IX door het TF-factor VIIa-complex

(zie fi guur ). Factor Xa vormt op zijn beurt, in aanwezig-

heid van calciumionen, samen met cofactor Va het zoge-

naamde protrombinasecomplex, dat de omzetting van

protrombine tot trombine katalyseert. De vorming van

trombine, een van de hoofdrolspelers in het stollingspro-

ces (fi guur ), leidt onder meer tot de afzetting van fi brine.

Wanneer trombocyten door trombine geactiveerd zijn,

brengen ze P-selectine tot expressie op hun membraan.

Hierdoor neemt de adhesie van trombocyten aan endo-

theel en leukocyten toe, alsook de expressie van TF op

monocyten.6

ONDERDRUKKING VAN STOLLINGSREMMERSHet ontstekingsproces kan de stolling ook op een geheel

andere wijze beïnvloeden, namelijk door onderdrukking

van fysiologische stollingsremmers. De drie belangrijkste

remmers van de stollingsactiviteit zijn antitrombine, ‘tis-

sue factor pathway inhibitor’ (TFPI) en het proteïne

C-systeem.

procoagulant• activatie stollingsfactoren XI, XIII• activatie cofactoren V, VIII• activatie trombocyten• omzetting fibrinogeen in fibrine

anticoagulant• activatie proteïne C

antifibrinolytisch• activatie stollingsfactor XIII• activatie TAFI• inactivatie urokinase

pro-inflammatoir• activatie PAR 1, 3, 4 trombine

FIGUUR 2 De rol van trombine in de regulatie van bloedstolling, fibrinolyse en ontsteking. Trombine heeft zowel een procoagulante werking (activeert stollings-factoren XI en XIII, cofactoren V en VIII, en trombocyten, en zet fibrinogeen om in fibrine), als een anticoagulante werking (door middel van proteïne C-activatie). Daarnaast beschikt trombine over een antifibrinolytische functie via de activatie van stollingsfactor XIII en trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) en de inactivatie van urokinase. Verder kan het pro-inflammatoire activiteit vertonen via de activatie van de proteaseactiveerbare receptoren (PAR) type 1, 2 en 4.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

ANTITROMBINE De concentratie antitrombine, de belangrijkste remmer

van trombine en factor Xa, is tijdens een ontsteking sterk

verlaagd. Dit is het gevolg van een verminderde synthese,

een verhoogde afbraak door elastase afkomstig van geac-

tiveerde neutrofi elen en een verhoogde consumptie door

de toegenomen trombinevorming.7 8 Bovendien is de

functie van antitrombine verminderd door een afname

van glycosaminoglycanen, waaronder heparansulfaat, op

het endotheeloppervlak.9

TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITORBij experimentele endotoxinemie bij mensen bleek de

toediening van recombinant TFPI de trombinevorming,

geïnduceerd door ontsteking, te blokkeren; bij deze proef-

personen waren de concentraties TFPI in plasma wel

hoger dan onder fysiologische omstandigheden.10 Verder

remt recombinant TFPI de stollingsactivatie bij patiënten

met ernstige sepsis; dit gaat overigens niet gepaard met

een afname van de sterfte in deze populatie.11

PROTEÏNE C-SYSTEEMOok het proteïne C-systeem, bestaande uit proteïne C,

trombomoduline en de endotheliale proteïne C-receptor

(EPCR), speelt een rol in de regulatie van de stollingsac-

tivering (fi guur ). Geactiveerde proteïne C remt de acti-

viteit van de cofactoren V en VIII. Activering van prote-

ine C wordt gekatalyseerd door trombine dat gebonden is

aan trombomoduline; deze activering neemt toe in aan-

wezigheid van EPCR.12 Bovendien is door binding van

trombine aan trombomoduline minder trombine be -

schikbaar. Dit beperkt de fi brinevorming en de binding

van trombine aan receptoren op geactiveerde bloedplaat-

jes en ontstekingscellen.

Tijdens een ontsteking is de functie van het proteïne

C-systeem verminderd. Dit komt hoofdzakelijk doordat

cytokinen een afname van trombomoduline en EPCR op

het endotheeloppervlak induceren.13

Kortom, ontstekingsmediatoren remmen de functie van

diverse belangrijke fysiologische stollingsremmers en

dragen zo bij aan de verhoogde stollingsneiging waar

ontsteking mee gepaard gaat.

ONTSTEKING BEÏNVLOED DOOR STOLLING

Zoals blijkt uit het voorgaande kunnen ontstekingscellen

de bloedstolling activeren. Andersom kan stolling echter

ook het ontstekingproces beïnvloeden. Bij de ontste-

kingsreactie die door de stolling in gang is gezet spelen

de zogenaamde proteaseactiveerbare receptoren (PAR’s)

een essentiële rol. Deze bevinden zich op het oppervlak

van onder andere endotheelcellen, mononucleaire cellen

en bloedplaatjes.14

PROTEASEACTIVEERBARE RECEPTOREN Stollingseiwitten zoals trombine, factor Xa of factor VIIa

activeren PAR’s door een proteolytische knip in het uit-

einde van de receptor. Het nieuwe uiteinde van de recep-

tor dat zo ontstaat, activeert de receptor zelf. De geacti-

veerde receptor geeft intracellulair een signaal dat

vervolgens de productie van cytokinen en groeifactoren

kan induceren en op die manier bijdraagt aan de ontste-

kingsactiviteit.

PROTEÏNE C-SYSTEEMHet eerder besproken proteïne C-systeem (bestaande uit

trombomoduline, proteïne C en EPCR) kan ook het ont-

stekingsproces beïnvloeden (zie fi guur ). Trombomodu-

line stimuleert de activatie van TAFI (zie verder), dat de

ontsteking remt via de inactivatie van complementfactor

Ca.15 Ook geactiveerde proteïne C (APC) heeft ontste-

kingsremmende functies. APC remt de endotoxinegeïn-

duceerde productie van cytokinen.16 Deze werking wordt

versterkt wanneer APC bindt aan EPCR.17 Recombinant

humaan APC (rh-APC) is niet alleen een stollingsrem-

mer, maar heeft ook ontstekingsmodulerende activiteit.

Hierop berust het gebruik van rh-APC bij patiënten met

ernstige sepsis.

FIBRINOLYTISCH SYSTEEMOok het fi brinolytisch systeem beïnvloedt het ontste-

kingsproces. Fibrinogeen en fi brine kunnen de productie

van infl ammatoire mediatoren stimuleren.18 Daarnaast

kunnen fi brinolytische factoren de ontsteking versterken

door de adhesie en migratie van ontstekingscellen te sti-

muleren. Hierbij zijn urokinasetypeplasminogeenactiva-

tor (u-PA) en de bijbehorende receptor, u-PAR, van

belang.

VERANDERD INZICHT IN DE ROL VAN FACTOR XII

OUDE OPVATTING: INTRINSIEKE STOLLINGIn de afgelopen jaar is duidelijk geworden dat het ‘con-

tactsysteem’ - de factor XII-afhankelijke route - in vivo

niet zozeer een rol speelt in de ‘intrinsieke’ stolling, maar

in de fi brinolyse, de regulering van vaatpermeabiliteit, de

ontsteking (via activatie van het complementsysteem) en

de stolselstabilisatie.19 De activatie van factor XI door

geactiveerde factor XII is in vitro waargenomen, maar

lijkt in vivo niet relevant (fi guur ).

FIBRINOLYSEHet contactsysteem stimuleert de fi brinolyse door factor

XII-geïnduceerde omzetting van plasminogeen tot plas-

mine20 en door de activatie van u-PA door prekallikreïne.

Onder invloed van kallikreïne wordt bradykinine

gevormd, dat vervolgens weefselplasminogeenactivator


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

(t-PA) vrijmaakt.20 In fi guur zijn de functies van het

contactsysteem schematisch weergegeven.

STOLSELSTABILISATIEHoewel het belang van het contactsysteem voor stolling

in vivo minder groot lijkt dan vroeger gedacht werd,

toonden recente experimenten aan dat factor XII-defi -

ciënte muizen een grotere neiging hebben om niet-occlu-

sieve trombi te vormen. Dit komt waarschijnlijk door

instabiliteit van de gevormde stolsels en een verminderde

hechting van de stolsels aan de vaatwand. Deze observa-

tie heeft tot de hypothese geleid dat factor XII in vivo

geen rol speelt bij het op gang brengen van de stolling,

maar bij stolselstabilisatie.21 Dit is in overeenstemming

met onderzoek waaruit bleek dat patiënten met verlaagde

concentraties geactiveerde factor XII een verhoogd risico

hadden op cardiovasculaire sterfte, coronair vaatlijden

en cerebrovasculair accident.22 Een mogelijke verklaring

hiervoor is dat er een grotere kans bestaat op embolisatie

van deze niet-occlusieve stolsels. Volgens een recente

beschrijving van factor XII-defi ciënte patiënten droeg

factor XII echter niet bij aan een verhoogd risico op arte-

riële trombose, in tegenstelling tot de bekende risicofac-

toren als roken, hypertensie en dyslipidemie.23

TROMBINEACTIVEERBARE FIBRINOLYSE-INHIBITOR: SCHAKEL TUSSEN STOLLING EN FIBRINOLYSE

De stabiliteit van een stolsel wordt bepaald door de

balans tussen stolling en fi brinolyse. Trombine, dat

gevormd wordt tijdens het stollingsproces en veel func-

ties vervult (zie fi guur en ), speelt hierbij een centrale

rol. Het zet onder andere fi brinogeen om in fi brine. Daar-

naast activeert trombine stollingsfactor XIII, dat vervol-

protrombinasecomplex

trombine

trombo-moduline

trombine

trombo-moduline

EPCR

proteïne CTAFITAFIa

inactivatie factor V, factor VIII

inactivatie complementfactor C5a

stolling

ontsteking

fibrinolyse

activatie PAR-1

inactivatie PAI-1

endotoxinegeïnduceerdecytokineproductie

geactiveerdproteïne C

factorXa

factorVa

Ca++

FIGUUR 3 Schematische weergave van de functie van het proteïne C-systeem in de regulatie van stolling, fibrinolyse en ontsteking. Rode pijlen geven inactivatie of remming aan, groene pijlen stimulering of activatie. Het protrombinasecomplex, bestaande uit factor Xa en cofactor Va, zet protrombine om in trombine. Trombine bindt aan trombomoduline, dat samen met proteïne C en de endotheliale proteïne C-receptor (EPCR) het proteïne C-systeem vormt. Aan trombomoduline gebonden trombine kan zowel proteïne C als trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) activeren. Proteïne C-activatie wordt ook versterkt door binding van proteïne C aan EPCR. Geactiveerde proteïne C heeft verschillende functies. Het remt de stollingsactiviteit door inactivatie van cofactor V en VIII, het stimuleert de fibrinolyse door inactivatie van plasminogeenactivatorinhibitor type 1 (PAI-1) en het kan de ontstekingsactiviteit zowel remmen als stimuleren, door respectievelijk endotoxinegeïnduceerde cytokineproductie te remmen en de proteaseactiveerbare receptor type 1 (PAR-1) te activeren. Geactiveerd PAR-1 induceert de productie van cytokinen en groeifactoren. Ontstekingsmediatoren zorgen op hun beurt voor een afname in trombomoduline en EPCR-expressie op het endotheeloppervlak, met als gevolg een afname in de functie van het proteïne C-systeem. Activatie van TAFI door aan trombomoduline gebonden trombine leidt tot remming van de fibrinolyse. Bovendien kan geactiveerde TAFI complementfactor C5a inactiveren en op die manier de ontstekingsactiviteit remmen.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

gens zorgt voor de ‘cross-linking’ van de fi brinemonome-

ren en op die manier een stolselstabiliserende werking

heeft.

TROMBINEACTIVEERBARE FIBRINOLYSE-INHIBITORTrombine beïnvloedt tevens de fi brinolyse door inactiva-

tie van urokinase en als activator van een recenter ont-

dekt eiwit, het eerdergenoemde TAFI. TAFI circuleert

als inactief pro-enzym in het bloed. Trombine activeert

het pro-enzym door een enkele proteolytische knip in

het eiwit. Vervolgens kan TAFI interacties aangaan met

substraten zoals fi brine, en de fi brinolyse remmen.

FIBRINOLYSEVoor een effi ciënte activatie van de fi brinolyse moeten

plasminogeen en t-PA binden aan C-terminale lysineresi-

duen op fi brinemoleculen. Daar wordt plasmine gevormd,

dat fi brinemoleculen knipt. Door dit proces breekt een

stolsel geleidelijk af en worden nieuwe C-terminale lysi-

neresiduen op de resterende fi brinemoleculen gevormd.

Deze stimuleren de plasminevorming nog verder. Geac-

tiveerde TAFI (TAFIa) kan dit positieve terugkoppelings-

mechanisme doorbreken via de verwijdering van de lysi-

neresiduen. Het gevolg hiervan is een afname in de

plasminevorming en dus een afname in de fi brinolyse.

GEACTIVEERDE TAFI TAFIa is een instabiel en temperatuurgevoelig enzym

met een halfwaardetijd van circa min bij lichaams-

temperatuur. Inactivatie van TAFIa is vooral het gevolg

van een spontane conformatieverandering in het enzym

en niet zozeer van een specifi eke proteolytische afbraak.24

Het functioneren van TAFIa lijkt te berusten op een

zogenaamd drempelwaardemechanisme: alleen als de

TAFIa-concentratie zich boven een bepaalde waarde

bevindt, kan die de fi brinolyse remmen.25 De periode dat

de TAFIa-concentratie zich boven deze waarde bevindt,

hangt af van de TAFI-concentratie en van de mate van

TAFI- inactivatie; dit laatste is de belangrijkste factor.

Dit inzicht is van belang voor het ontwikkelen van TAFI-

modulerende geneesmiddelen, aangezien het veranderen

van de stabiliteit van het enzym mogelijk meer eff ect zal

hebben dan het simpelweg verhogen of verlagen van de

concentratie.

HEMOFILIEDe bloedingsziekten hemofi lie A (factor VIII-defi ciëntie),

hemofi lie B (factor IX-defi ciëntie) en hemofi lie C (factor

XI-defi ciëntie) manifesteren zich voornamelijk met laat

optredende bloedingen (uren tot dagen na de verwon-

ding) in weefsels met hoge lokale fi brinolytische activiteit

(urinewegen, neus- en mondholte) bij niet-afwijkende

f ibrinolyse

factorXII

factorXII

plasminogeen plasmine

prekallikreïne

kallikreïne kininogeen

bradykinine

complementactivatie

factorXI

factorIXa

factorXIa

factorXIIa

factorIX

in vitro

FIGUUR 4 Schematische weergave van de functies van factor XII. In aanwezigheid van negatief geladen moleculen wordt deze factor geactiveerd (factor XIIa). Factor XIIa activeert factor XI en dit leidt tot de vorming van trombine (intrinsieke stolling). Dit gebeurt echter alleen in vitro en is in vivo niet relevant. Factor XIIa beïnvloedt ten tweede de vaatpermeabiliteit via activatie van prekallikreïne tot kallikreïne, waarna bradykinine wordt gevormd uit hoogmoleculair kininogeen. Ten derde activeert factor XIIa de fibrinolyse door generatie van plasmine. Factor XIIa is in staat tot activatie van complement, zowel rechtstreeks als indirect via plasmine en kininogeen.


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

plasmaconcentraties van factor VII en factor X. Deze

kenmerken maken het aannemelijk dat er niet alleen

sprake is van een defect in fi brinevorming, maar ook van

een defect in TAFIa-gemedieerde remming van de fi bri-

nolyse. Het antifi brinolytische middel tranexaminezuur

verhindert de binding van plasminogeen aan fi brine.

Toediening van tranexaminezuur aan hemofi liepatiënten

die een tandextractie ondergaan, blijkt de bloedingen,

die typisch tot dagen na de ingreep optreden, volledig

te voorkomen.26

Doordat hemofi liepatiënten geen grote hoeveelheden

trombine kunnen vormen, ontstaat er niet alleen een

defect in de stolselvorming, maar ook in de activatie van

TAFI. Hierdoor is het eenmaal gevormde stolsel minder

goed beschermd tegen fi brinolytische afbraak. Beide

omstandigheden dragen bij aan een verhoogde bloe-

dingsneiging. Omgekeerd lijkt een toename in TAFIa

ook de kans op trombose te vergroten.27-29

CONCLUSIE

Ons denken over de ‘klassieke’ systemen van stolling,

fi brinolyse en ontsteking in vivo is veranderd door

recente inzichten in de functie van de factoren die

betrokken zijn bij deze processen. Er is een grote verwe-

venheid, op verschillende niveaus, tussen stolling, fi bri-

nolyse en ontsteking. Veel van de betrokken eiwitten zijn

in staat meer, en op het oog soms tegenstrijdige, eff ecten

uit te oefenen.

Stollingsfactor XII, ten onrechte lange tijd beschouwd

als initiator van de ‘intrinsieke stolling’, blijkt in vivo met

name een rol te spelen bij de stolselstabilisatie, de fi bri-

nolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en ontste-

king. Trombine speelt op veel manieren en via verschil-

lende routes een sleutelrol in de regulatie van stolling,

fi brinolyse en ontsteking. Trombine bezit anticoagulante,

procoagulante, pro-infl ammatoire en fi brinolyserem-

mende eigenschappen.

TAFI remt behalve de fi brinolytische activiteit ook de

ontstekingsactiviteit via de inactivatie van complement-

factor Ca. Net als trombine en TAFI heeft ook proteïne

C in geactiveerde toestand verschillende functies. Prote-

ine C kan de processen van stolling, fi brinolyse en ont-

steking beïnvloeden. Verder onderzoek naar de samen-

hang van de fysiologie en pathofysiologie van stolling,

fi brinolyse en ontsteking en de betrokken eiwitten is van

belang voor de ontwikkeling van trombose- en ontste-

kingsmodulerende therapieën.

Belangenconfl ict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 11 juni 2008

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B5

●> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk

▼ LEERPUNTEN ▼• Stolling, fibrinolyse en ontsteking zijn in vivo nauw met elkaar

verbonden. Veel van de betrokken eiwitten hebben meerdere effecten.

• Ontstekingsmediatoren kunnen de stolling activeren en de functie van belangrijke fysiologische stollingsremmers verminderen. Andersom kunnen stollingsfactoren ook het ontstekingsproces beïnvloeden.

• Trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) vormt een belangrijke schakel tussen stolling en fibrinolyse. Een defect in de werking van TAFI kan leiden tot een bloedingsneiging. Een toe-name in geactiveerd TAFI verhoogt de kans op trombose.

• Stollingsfactor XII speelt in vivo een rol bij de stolselstabilisatie, de fibrinolyse, de regulatie van de vaatpermeabiliteit en ontsteking.

1 Ten Cate H, Levi M, Hack CE. Nieuwe inzichten en hypothesen ten

aanzien van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd.

1993;137:282-7.

2 Levi M, van der Poll T. Two-way interactions between infl ammation and

coagulation. Trends Cardiovasc Med. 2005;15:254-9.

3 Levi M, ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J

Med. 1999;341:586-92.

4 Taylor FB Jr, Chang A, Ruf W, Morrissey JH, Hinshaw L, Catlett R, et al.

Lethal E. coli septic shock is prevented by blocking tissue factor with

monoclonal antibody. Circ Shock. 1991;33:127-34.

5 Levi M, ten Cate H, Bauer KA, van der Poll T, Edgington TS, Büller HR,

et al. Inhibition of endotoxin-induced activation of coagulation and

fi brinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor

antibody in chimpanzees. J Clin Invest. 1994;93:114-20.

6 Shebuski RJ, Kilgore KS. Role of infl ammatory mediators in

thrombogenesis. J Pharmacol Exp Th er. 2002;300:729-35.

7 Vary TC, Kimball SR. Regulation of hepatic protein synthesis in chronic

infl ammation and sepsis. Am J Physiol. 1992;262(2 Pt 1):C445-52.

8 Seitz R, Wolf M, Egbring R, Havemann K. Th e disturbance of hemostasis

in septic shock: role of neutrophil elastase and thrombin, eff ects of

antithrombin III and plasma substitution. Eur J Haematol. 1989;43:22-8.

9 Adachi T, Yamazaki N, Tasaki H, Toyokawa T, Yamashita K, Hirano K.

Changes in the heparin affi nity of extracellular superoxide dismutase in

patients with coronary artery atherosclerosis. Biol Pharm Bull.

1998;21:1090-3.

LITERATUUR


KLIN

ISCH

E PR

AKTI

JK

10 De Jonge E, Dekkers PE, Creasey AA, Hack CE, Paulson SK, Karim A, et

al. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation

activation without infl uencing the fi brinolytic and cytokine response

during human endotoxemia. Blood. 2000;95:1124-9.

11 Abraham E, Reinhart K, Opal S, Demeyer I, Doig C, Rodriguez AL, et al.

Effi cacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway

inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA.

2003;290:238-47.

12 Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, van der Poll T. Infl ammation,

endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol. 2008;83:536-45.

13 Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S,

et al. Dysfunction of endothelial protein C activation in severe

meningococcal sepsis. N Engl J Med. 2001;345:408-16.

14 Coughlin SR. Th rombin signalling and protease-activated receptors.

Nature. 2000;407:258-64.

15 Campbell W, Okada N, Okada H. Carboxypeptidase R is an inactivator of

complement-derived infl ammatory peptides and an inhibitor of

fi brinolysis. Immunol Rev. 2001;180:162-7.

16 Murakami K, Okajima K, Uchiba M, Johno M, Nakagaki T, Okabe H, et

al. Activated protein C prevents LPS-induced pulmonary vascular injury

by inhibiting cytokine production. Am J Physiol. 1997;272(2 Pt

1):L197-202.

17 Esmon CT. New mechanisms for vascular control of infl ammation

mediated by natural anticoagulant proteins. J Exp Med. 2002;196:561-4.

18 Szaba FM, Smiley ST. Roles for thrombin and fi brin(ogen) in cytokine/

chemokine production and macrophage adhesion in vivo. Blood.

2002;99:1053-9.

19 Colman RW, Schmaier AH. Contact system: a vascular biology modulator

with anticoagulant, profi brinolytic, antiadhesive, and proinfl ammatory

attributes. Blood. 1997;90:3819-43.

20 Dielis AW, Smid M, Spronk HM, Hamulyák K, Kroon AA, ten Cate H, et

al. Th e prothrombotic paradox of hypertension: role of the renin-

angiotensin and kallikrein-kinin systems. Hypertension. 2005;46:1236-42.

21 Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, et

al. Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological

thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis. J

Exp Med. 2006;203:513-8.

22 Govers-Riemslag JW, Smid M, Cooper JA, Bauer KA, Rosenberg RD,

Hack CE, et al. Th e plasma kallikrein-kinin system and risk of

cardiovascular disease in men. J Th romb Haemost. 2007;5:1896-903.

23 Girolami A, Morello M, Girolami B, Lombardi AM, Bertolo C.

Myocardial infarction and arterial thrombosis in severe (homozygous)

FXII defi ciency: no apparent causative relation. Clin Appl Th romb

Hemost. 2005;11:49-53.

24 Marx PF, Hackeng TM, Dawson PE, Griffi n JH, Meijers JC, Bouma BN.

Inactivation of active thrombin-activable fi brinolysis inhibitor takes place

by a process that involves conformational instability rather than

proteolytic cleavage. J Biol Chem. 2000;275:12410-5.

25 Leurs J, Nerme V, Sim Y, Hendriks D. Carboxypeptidase U (TAFIa)

prevents lysis from proceeding into the propagation phase through a

threshold-dependent mechanism. J Th romb Haemost. 2004;2:416-23.

26 Walsh PN, Rizza CR, Matthews JM, Eipe J, Kernoff PB, Coles MD, et al.

Epsilon-Aminocaproic acid therapy for dental extractions in haemophilia

and Christmas disease: a double blind controlled trial. Br J Haematol.

1971;20:463-75.

27 Van Tilburg NH, Rosendaal FR, Bertina RM. Th rombin activatable

fi brinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis. Blood.

2000;95:2855-9.

28 Eichinger S, Schönauer V, Weltermann A, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl

M, et al. Th rombin-activatable fi brinolysis inhibitor and the risk for

recurrent venous thromboembolism. Blood. 2004;103:3773-6.

29 Silveira A, Schatteman KA, Goossens F, Moor E, Scharpé SS, Strömqvist

M, et al. Plasma procarboxypeptidase U in men with symptomatic

coronary artery disease. J Th romb Haemost. 2000;84:364-8.

Documents

Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling ... · daar, anders dan bij de directe activatie door het TF-factor VIIa-complex, langs een indirecte route gevormd wordt