Embed Size (px)
Citation preview
VON WILLEBRAND HASTALIĞI
TUumlRKİZ GUumlRSEL
GUumlTF-Pediatrik Hematoloji BD
Dr Eric von Willebrand Finlandiya1926
Aaland Adaları
Orijinal vWh ailesi 11 ccedilocuk 7 hasta 4 oumlluumlm (t )
vWh klinik oumlzellikleri
bull Aşırı mukokuumltanoumlz kanamalar
bull Deride kolay ekimoz oluşması
bull Tekrarlayıcı uzun suumlreli epistaksis
bull Menoraji
bull Yuumlzeyel kesilerden uzun kanama
bull Girişim sonrası kanama
bull Kas iskelet kanamalarının nadir olması
1980 li yıllar
Von Willebrand hastalığı von willebrand faktoumlruumlnuumln (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geccedilişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Dr Eric von Willebrand Finlandiya1926
Aaland Adaları
Orijinal vWh ailesi 11 ccedilocuk 7 hasta 4 oumlluumlm (t )
vWh klinik oumlzellikleri
bull Aşırı mukokuumltanoumlz kanamalar
bull Deride kolay ekimoz oluşması
bull Tekrarlayıcı uzun suumlreli epistaksis
bull Menoraji
bull Yuumlzeyel kesilerden uzun kanama
bull Girişim sonrası kanama
bull Kas iskelet kanamalarının nadir olması
1980 li yıllar
Von Willebrand hastalığı von willebrand faktoumlruumlnuumln (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geccedilişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Orijinal vWh ailesi 11 ccedilocuk 7 hasta 4 oumlluumlm (t )
vWh klinik oumlzellikleri
bull Aşırı mukokuumltanoumlz kanamalar
bull Deride kolay ekimoz oluşması
bull Tekrarlayıcı uzun suumlreli epistaksis
bull Menoraji
bull Yuumlzeyel kesilerden uzun kanama
bull Girişim sonrası kanama
bull Kas iskelet kanamalarının nadir olması
1980 li yıllar
Von Willebrand hastalığı von willebrand faktoumlruumlnuumln (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geccedilişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh klinik oumlzellikleri
bull Aşırı mukokuumltanoumlz kanamalar
bull Deride kolay ekimoz oluşması
bull Tekrarlayıcı uzun suumlreli epistaksis
bull Menoraji
bull Yuumlzeyel kesilerden uzun kanama
bull Girişim sonrası kanama
bull Kas iskelet kanamalarının nadir olması
1980 li yıllar
Von Willebrand hastalığı von willebrand faktoumlruumlnuumln (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geccedilişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
1980 li yıllar
Von Willebrand hastalığı von willebrand faktoumlruumlnuumln (vWf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geccedilişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf nin hemostazda 2 oumlnemli roluuml vardır
1 Platelet adezyon ve agregasyonu vWF yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder ve kanamayı durduran bir platelet oumlrtuumlsuuml (platelet plug) oluşmasını sağlar Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder
2 Vwf FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir inaktive edilmesini engellervWf yoksa FVIII
yarı oumlmruuml 1-2 saate kadar iner
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Kan akımı
platelet
v
GPIIbIIIa
GPIb
collajen reseptoumlrleri
subendotelyal kollajen
vWf aracılığı ile trombosit adezyonu
vWf
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Kan akımı
platelet
Subendotelia kollajen
fibrinojen
GPIIbIIIa
vWf
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Yara yerinde trombosit agregasyonu
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FII FIIa
FVIII-vWf kompleksi
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf
Weibel Palade cis
VWF SENTEZ VE DEPO
SENEZ DEPOendotel huumlcresi SENTEZ megakaryosit DEPOplatelet alfa granuumll
Subendote l yara yeri
Konstituumlsyonel uyarımla uyarımla
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
D4 A1 A2 A3 B C1 C2
vWF proteini 2813 aa
FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen
RGDS GpIIbIIIa
1-272 449-728 911-1114 1744-47 2050 aa
sp D1 D2 Drsquo D3
Ekzon No
1 2 3 4 5helliphelliphelliphelliphelliphellip23-27helliphellip28helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 45-52
28
Matur vWf
GEN
Pre-pro vWf
pro-peptid
763 aa
ADAMTS13
CK
Dimerizasyon 2N 2B2M 2A
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
5rsquo
3
3rsquo
N C
-S-
C
C
-S- -S- S S
C
Pro-peptid kopması
N N N N
S S
S S S
C
N N
C C
S S C
C C
vWf m-RNA
Pro-vWf
Pro-vWf dimer
Pro-vWf multimer
N N
Pre-pro vWf
ER
Go
lgi
Tran
s G
olg
i
Sinyal peptidaz glikozilasyon
N N
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf multimer analizi
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf terminolojisi
vWF Proteini vWFAg
GPIb ye bağlanma fonksiyonu
o ristosetin kofaktoumlr aktivitesi vWFRco
o Ristosetinle tr agregasyonu RİPA
kollajene bağlanma fonksiyonu vWFCBA
FVIII bağlama fonksiyonunu FVIIIC
multimer dağılımı multimer analizi
vWF propeptidi vWf Ag-II
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh sınıflandırma
I-vWf nin kantitatif eksiklikleri
Tip-1 vWh vWf de yapısal bozukluk yok
plazma duumlzeyi azalmıştır
Tip-3 vWh vWf proteini yok oumllccediluumllebilir duumlzeyin
altında (lt 1)
II-vWf nin kalitatif eksiklikleri
Tip-2-vWh vWf proteininde yapısal defeklere bağlı
bağlanma fonksiyonları bozulmuştur
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf nın yapı-fonksiyon bozuklukları
Tip-2A GPIb ye bağlama azalmış sebep buumlyuumlk multimerlerin eksik olması Tip-2M GPIb kollagene bağlanma azalmış buumlyuumlk multimerler var multimerlerin 3 luuml yapısı anormal olabilir Tip-2B GPIb bağlama artmış buumlyuumlk multimerler eksik trombositopeni Tip-2N FVIII e bağlanma azalmış
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip 2 vWh
1 Platelet bağlama FVIII bağlama
artmış azalmış azalmış
2 buumlyuumlk multimerler
az yok normal normal
2B 2A 2M 2N
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-3
OR geccediler homozigot veya birleşik heterozigotlarda vWf lt 1 ağır kanama eğilimi vardır
vWf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır delesyonlar nonsense mutation insersiyon splicing defektleri bazı missense mutasyonlar
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh nın molekuumller genetiği
Tip-1 OD geccediler
Olguların 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var
mutasyon ccediloğunlukla vWf lt 30 olan hastalarda saptanıyor
vWf gt 30 olan hafif olgularda mutasyon oranı duumlşuumlk
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh genetik
Tip2A 2B and 2M
Ccediloğunlukla OD geccediler nadiren OR geccediliş
Olguların ccediloğunda A1 ve A2 boumllgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var
Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu Propeptid D3 ve A2 boumllgeleri veya C
terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein duumlğuumlmuumlnde mutasyonlar nedeni ile yuumlksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor
Grup-2) Proteoliz artması vWf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme
yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip 2A- vWh proteolitik tip amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor multimerler hemen parccedilalanıyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip2B ve 2M
Tip -2B de fonksiyon kazanma
tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vWf nuumln GPIb ye bağlanma boumllgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip 2N
OR geccediler hemofili fenotipi verir
Molekuumlluumln N-terminalinde FVIII bağlanma boumllgesi olan Drsquo ve D3 boumllgelerinde (1-272 aa arası) vWf monomerlerine FVIII bağlanmasını oumlnleyen missense mutasyonlar var
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
013 Jul 29110(2)264-74 doi 101160TH13-02-0135 Epub 2013 May 23
Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort Hampshire DJ Abuzenadah AM Cartwright A Al-Shammari NS Coyle RE Eckert M Al-Buhairan AM Messenger SL Budde U Guumlrsel TIngerslev J Peake IR Goodeve AC Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD) however these have mostly focused on European and North American populations This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types the majority (73) with parents who were knowingly related IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exonintron boundaries Selected missense mutations were expressed in vitro
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
GUumlTF hastaları
Tip-1 5 proband
4 uumlnde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu 2 ağır tip-1 olgusun (vWf5 ve 7) pR273W
mutasyonu vardıresesif geccedilişli olup probandlar homzigot idi
diğer 2 proband hafif tip-1 vWd li olup dominant geccedilişli missense mut iccedilin heterozigot idiler
1 proband stop kodon iccedilin heterozigot
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
GUumlTF hastaları Tip 2N 2 proband
Biri Drsquo diğeri D3 te 2 farklı resesif missesne mutasyon iccedilin homozigot idiler
Tip 2A 4 probanddan 3 uumlnde OD mutasyon bulundu
2 proband A2 de OD missense mutasyon
1 proband A2 de missense mut A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol accedilmıştı
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip 3vWh 15 proband 13 uuml tek nokta mutasyonu iccedilin homozigot 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı anlamsız kodon (n=6) kalıp
kayması (n=4) yapışma yeri (n=3) ekzon 17-18 arası delesyon (n=1) 13 mutasyon yeni 3uuml daha oumlnce tanımlanmış idi
2 olgu propeptidde yeni missense mut iccedilin homozigot idi
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
prevalens
bull Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık goumlruumllenidir
bull Epidemiyolojik taramalarda 05- 16
bull Kayıtlı hastalara goumlre tahmin 4-10 100000
bull Tip -3 vWh 05 -3 milyon bull Tip dağılımı Tip Tip 1 70-75 Tip-2 15-20 Tip-3 6-10
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Klinik belirtiler
bull Hafif - orta şiddette mukokuumltanoumlz kanamalarla karakterizedir
bull Kanamanın şiddeti molekuumller bozukluğun tipine goumlre değişirsemptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir
bull Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkccedila
(ccedilocukluk ccedilağında ) teşhis edilemeden kalırlar
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı ()
semptom vWh Normal
Epistaksis 62 5-23 Menoraji 60 25 Diş ccedilekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom 49 12 Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama 23 19 GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematuumlri 7 1 Intrakranial kanama 0 03 - 8
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWh ciddi bir kadın hastalığı
Hematoloji kliniklerine kayıtlı vWh olgularının
65-70 i kadın
vWh da menoraji sıklığı 70-90
Menorajili kadınlarda vWh sıklıği 13
Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık o Yaşam kalitesini iş ve okul performansını duumlşuumlruumlr
o Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir
o Histerektominin en sık nedenlerinden biri
vWh da post partum kanama 20-40
Hemorajik over kisti yaşamı tehdit eden kanama
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Adolesan kızlarda menoraji vWh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında
olmayabilir Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol goumlsterici olamaz
Menoaji nasıl sorgulanır oMens kanamalarının gt7 guumln suumlrmesi o İlk 1-2 guumlnde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi
gerektirmesi oPıhtılı kanama oDemir eksikliği varlığı
Adolesan kızlarda karın ağrısı over kanaması youmlnuumlnden
incelenmeli Menorajili kadınlarda vWhTFB ve FXI eksikliği araştırılmalı
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
KANAMA OumlYKUumlSUuml VAR
İLK TARAMA Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal plusmn aile oumlykuumlsuuml OD geccedilişle uyumlu ise vWh tarama testleri
vWh testleri dışındakiler anormal
Uygun testlerle sebebi aydınlatma
PTZ uzun veya Anormallik yok
vWfAg vWfRco FVIIIC
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWfAg vWfRco FVIIIC
Paralel azalmış vWf lt 1 vWf N RcovWf gt07 Rcolt1 Rco N FVIII lt10 FVIII FVIIIvWf lt05 TİP-1 TİP-3 Tip 2N
vWf N FVIII N Rco RcovWf lt 05-07 Tip 2A2M
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWfAg vWfRco FVIIIC
NORMAL
FXI FXIII PFA-100 Trombosit agregasyonu Duumlşuumlk doz (04-02 mgml ) ristosetinle agregasyon
ANORMAL
Sonuccedillar şuumlpheli ise tekrarla RcovWf gt06 tip 2A veya 2M RcovWf gt06 Tip 12B FVIIIvWf gt05 Tip 2N vWf lt001 Tip 3
vWf N
Rco N
FVIII N
Tip 2B veya
Platelet tip vWh
Duumlşuumlk doz RİPA
04 ve 02 mgml
ile yanıt var
Tromb N veya duumlşuumlk
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Tip-1 vWh klasik hafif ve şuumlpheli
Klasik OD Tip -1 vWh
vWf duumlzeyi lt 30
vWfRco ve FVIIIC paralel azalmış
RcovWf gt O7
orta şiddette mukozal kanamalar var
Otdominan geccedilişli ailede ebeveynlerden birinde benzer klnik ve laboratuvar bulgular vardır
Klinik Orta şiddette mukozal kanamalar ovWf lt 30 oRco lt 30 oFVIII 30-40 oRcovWf gt07
vWf geninde mutasyon 75-80 olguda + Aile iccedilinde genetik bağlantı 70 olguda +
Tanıda şuumlphe yok
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Hafif Tip-1 vWh
Kanama semptomları hafif vWf duumlzeyi 30-50 RcovWf gt06 Multimerik yapı normal Mutasyon sıklığı 55-60 Genetik bağlantı 50
Mutasyon + hafif vwh olgularının 50 sinde ailede genetik bağlantı goumlsterilebilir bunlar hafif tip-1 olarak
tanımlanır
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Şuumlpheli tip-1 vWh
bull vWf gt 40 -50
bull Vwf geninde mutasyon yok
bull ailede gen bağlantısı varyok
vWf duumlşuumlkluumlğuuml Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Şuumlpheli vWh
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
bull vWf duumlzeyi egzersiz stress infeksiyon enflamasyon gebelik aşırı venoz staz menstruasyon steroid ve estrogen tedavileri ile artar ndash vWh tanısı iccedilin testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez
yapılmış olmalı ndash Test sırasında vWf duumlzeyini etkileyebilecek
nedenler goumlzden geccedilirilmeli ndash Kan alma oumlncesinde 15-20 dakika istirahat ve
ccedilocuksa sakinleşmesi sağlanmalı ndash Tanı iccedilin kan grubu dikkate alınmalı
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
1 Toplumda normal bireylerin 25 de kanama semptomu vardır Normal dağılım dikkate alındığında toplumda normal bireylerin 25 inin vWf duumlzeyi ndash 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır 25 X 25= toplumda normal bireylerin 06 sında kanama semptomu + vWf duumlzeyi duumlşuumlkluumlğuuml birlikte olabilir
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
ldquoDuumlşuumlk vWf li bireyrdquo
bull Tanım Wf duumlzeyi 40-50 kanama hafif
ailede vWh tanısı yok
bull Oumlneriler
ndash Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli
ndash Kanama riski olan durumlarda vwf duumlzeyi yuumlkseltilmeli
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
CcedilOumlZUumlM OumlNERİLERİ 1 Tanı kriterleri saptamak
ge2 ciddi kanama semptomu + vWf ve veya Rco ge2 kez duumlşuumlk + vWh ailede ge 1 vWh lı yakın akraba +
2 Alternatif goumlruumlş ldquoBleeder is bleeder rdquo aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et
3 Aşırı kanama kanama riski var mı
Kanama anketleri ile kanama skoru saptama
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Pediatrik kanama anketi
Bowman- 2009 Kanama skoru gt2 iken negatif prediktif değeri 99 Normal ile vWh olasılığını ayırdettiriyor
Biss -2010kanama skoru
vWh lı ccedilocuklarda 7 (0-29)
vWh olmayan akrabalarında 0 (-1 ile 2 arası)
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
PFA-100 ile tarama
bull Ağır tip-1 tip-3 ve Tip-2 A 2B 2M vWh iccedilin duyarlılığı yuumlksek
bull Genelde oumlzguumllluumlğuuml daha az
bull Normal değer ciddi bozukluk olmadığını goumlsterir
bull Hafif orta tip-1 vWh ( en sık goumlruumllen tip)
Rco lt 50 duyarlılığı duumlşuumlk
bull Otomatik koagulaometreler vWf ve Rco duumlzeyini yuumlksek guumlvenilirlikte oumllccedilebiliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
VWH tedavisi terapoumltik ajanlar
1 Antifibrinolitik(transamik asit )
2 DDAVP
3 Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK)
4 YMA vWf FVIII konsantreleri
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
2 Antifibrinolitik-transamin- Etki oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur oluşmuş olana etkisi yok Doz 25 mg kg X 3 guumln P 0 10 mgkg X3 guumln IV İndikasyonları Menoraji kanamanın 1 guumlnuuml PO başla 5-6 guumln suumlre ile Oral kanamalar 5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş ccedilekimi 12 saat oumlnce PO başlanır ( işlem oumlnce IV ver) 5-8 guumln
PO devam edilir Burun kanaması lokal spongostan ile GIS kanamaları PO
Kontrindikasyon tromboz oumlykuumlsuuml renal kanama
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
1 DDAVP Tip-1 vWh olgularının ccediloğunda vWf ve FVIII duumlzeyini 3-5
kat artırır 2- 3dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur Tip 3 te etkisiz Tip 2 A yanıt + - (salgılanan defektif vWf etkin mi ) Tip 2N yanıt kısa suumlreli Tip-3 vWh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği IV sıvı takıp 15 lsquo istirahatten sonra Vwf ve FVIII iccedilin kan alınır 03 ugkg (max15 ug) ıv 50-100 ml SF iccedilinde yavaş
infuumlzyonla 30 lsquo da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vWf ve FVIII duumlzeyi iccedilin kan
alınır
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Yerine koyma tedavisi
1-Yuumlksek molekuumll ağırlıklı (YMA) vWf iccedileren plazma uumlruumlnleri
1 vWfFVIII konsanreleri
2Saf YMA vWf (wilfactin )
3- Kryopresipitat TDP
2 ndash Trombosit ( platelet vWf duumlşuumlk) tedaviye
yanıtsız olgularda
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
HANGİ FAKTOumlR KONSANTRESİ
Piyasadaki uumlruumlnlerin iccedilerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır Prospektuumlsuumlnde vWf Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı Uumlruumln seccediliminde vWh nın tipi ve kanama ndash cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı Mukozal girişimlerde kanamalarda YMA- vWK kullanılmalı ABD Haemate-P Alphanate ve Wilate vWh iccedilin ruhsatlı Tuumlrkiyersquode vWh iccedilin ruhsatlı olanlar Haemate-P
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Ccedileşitli vWf konsantrelerinin farmakokinetik oumlzellikleri
Urun adı Kurtarım Rco ()
Kurtarım FVIII ()
RcoFVIII Yarı oumlmuumlr Rco (st)
Yarı oumlmuumlr FVIII (st)
Haemate-P 21 27 251 99
Immunate 18 19 16 10 -
BPL-8Y 15-2 24-5 21 12 12
Fandhi Veri yok Veri yok 161 14
Wilfactin 21 58 101 12 58
Alpha 29 21 161 75 21
Biostate 085 11 211 116 -
Wilate 15 - 11 175 175
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Menoraji 1 Kombine oral kontrasptif (KOK) 50 mg ethyniyl estradial +
progestin iccedilermeli ndash Siklik veya devamlı ( gt28 guumln) ndash Transamin ilk guumlnden başlanarak 3-7 guumln suumlre ile ndash DDAVP 12- 24 saatte bir 3-4 doz ndash Oral demir desteği devamlı
2 vWf konsantresiKOK ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda 30-40 uumlkg 1 2 veya 3 guumln (hastaya goumlre değişir)
3 Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena) Endometriumu atrofiye ederkan kaybını 75-97 azaltır hafif olgularda etkin ağır olgulardaki etkinlik )
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf konsantreleri ile tedaviTip 1 2
Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 60-80 uumlkg 40 uumlkg 12 st2-3 guumln Rco gt 060 Ağır kanama 30 uumlkg 24 st 2-4 guumln 6-8 guumln Minor cer kanama 40-60 uumlkg 40uumlkg 1-2 doz Rco gt030 - 040 transamin 2 guumln Diş ccedilekimi 40-60uumlkg transamin Rcogt040 6-8 guumln 12-24 st Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt030- 040 kanamalar 12-24 saat
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
vWf konsantreleri ile tedavi-Tip-3 Girişim kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer 80-100 uumlkg 30- 40 uumlkg 12 st Rcogt060 Ağır kanama 2-4 guumln 7-10 guumln 30-40 uumlkg24 saat 3 -4 guumln Minor cer kanama 60 uumlkg 40-60 uumlkg 24 st Rco gt 040 eklem kanaması 3 guumln 2-3 guumln Diş ccedilekimi 60uumlkg 40 uumlkg24 st Rcogt040 gt12 saat Mukokuumltanoumlz 40-60 uumlkg transamin Rcogt040 Hemartroz Profilaksisi 60uumlkg haftada 2-3 kez
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
Hemophilia (2008)14171-232
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
ABDNHLBI Ulusal Kalp Akciğer Kan Enstituumlsuuml vWh Tanı Tedavi Rehberi
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
bull Rekombinan vWf Faz-3 te
bull Uyuyan Guumlzel transpozon aracılı gen nakli
ndash Non-viral transgen karaciğere yerleştiriliyor
![cerrahitarihiders Sadullah Girgin.ppt [Uyumluluk Modu]€¢Antisepsi •Asepsi •Hemostaz •Antibiyotikler • Joseph Pristley 1772-nitröz oksit • Humprey Davy kendi üzerinde](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5c7e9e9e09d3f2af3f8b742d/cerrahitarihiders-sadullah-uyumluluk-modu-antisepsi-asepsi-hemostaz-antibiyotikler.jpg)
