EVROPSKA KOMISIJA GENERALNA DIREKCIJA ZA PREDUZETNITVO I INDUSTRIJU

Roba iroke potronje Lekovi

NAPOMENE ZA PODNOSIOCE ZAHTEVA

VODI ZA IZRADU

SAETKA KARAKTERISTIKA LEKA oktobar 2005.

Ovaj vodi bie ukljuen u Propise koji se odnose na medicinske proizvode u Evropskoj Uniji, Volumen 2C, Notice to Applicants

MODUL 1.3 SAETAK KARAKTERISTIKA LEKA

lan 8(3)(j) Direktive 2001/83/EC i lan 6(1) Uredbe (EC) 726/2004 zahtevaju da, u cilju dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet, u zahtevu mora biti ukljuen i Saetak karakteristika leka (Summary of Product Characteristics - SPC) u skladu sa lanom 11 Direktive 2001/83/EC1. U skladu sa lanom 21 Direktive 2001/83/EC, kada se izda dozvola za stavljanje leka u promet, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet bie obaveten, od strane nadlenih organa zemalja lanica na koje se to odnosi, da one odobravaju taj SPC. Za odluke koje se odnose na centralizovanu proceduru stavljanja leka u promet, u skladu sa lanom 10 Uredbe (EC) 726/2004, konana odluka Komisije i odobreni SPC upuuju se Nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet. Prema tome, SPC predstavlja neodvojivi i integralni deo Dozvole za stavljanje leka u promet.

SPC sadri prihvaene stavove o konkretnom leku do kojih se dolo u toku procesa procene. Tako prihvaen sadraj SPC-a, ne sme se menjati, osim uz odobrenje nadlene institucije koja ga je i odobrila. SPC predstavlja osnovne informacije za zdravstvene strunjake o tome kako se konkretni lek koristi bezbedno i delotvorno. Informacije za pacijenta, sastavljaju se u skladu sa sadrajem SPC-a. Guideline on excipients in the label and Package leaflet of medicinal products for human use, odnosi se i na SPC. SPC nema za cilj da daje opte savete o leenju odreenih medicinskih stanja. S druge strane, u SPC-u treba pomenuti specifine aspekte terapije koji su povezani sa upotrebom konkretnog leka, ili sa njegovim dejstvima. Ovaj vodi daje savete o principima iznoenja informacija u SPC-u. Podnosioci zahteva treba da zadre integritet svakog dela ovog dokumenta tako to e u svaki pojedini odeljak ukljuiti samo informacije koje su relevantne za odeljak pod tim naslovom. Meutim, moe postojati potreba da se neka pitanja pomenu u vie odeljaka SPC-a, i u takvoj situaciji pojedinane tvrdnje se mogu povezivati upuivanjem na druge odeljke u kojima se nalaze relevantne dodatne informacije. Kada postoji vodi za izradu SPC za konkretnu terapijsku grupu (npr. antibiotici), farmakoloku grupu (npr. benzodiazepini), ili vrstu proizvoda (npr. vakcine), taj vodi treba uzeti u obzir. Evropska Komisija i neke zemlje lanice nalau poseban SPC za svaki farmaceutski oblik i jainu leka. Ako se reim doziranja leka zasniva na upotrebi nekoliko jaina ili farmaceutskih oblika, u SPC-u mogu biti neophodna ograniena pozivanja na druge jaine ili farmaceutske oblike istog leka. U svrhu davanja informacija onima koji e lek propisivati, razliiti SPC za razliite farmaceutske oblike i jaine leka mogu se kod odreenih lekova kombinovati (u okviru istog spektra).

SAETAK KARAKTERISTIKA LEKA: NAPOMENE U VEZI ODELJAKA

1. IME LEKA

(Zatieno) ime leka, jaina i farmaceutski oblik U odeljcima SPC-a u kojima se konkretno trai puna informacija o imenu leka, posle ovog imena treba navesti i jainu i farmaceutski oblik. Meutim, kada se u tekstu inae poziva na dati lek, jaina i farmaceutski oblik se ne moraju ponovo pominjati uz ime leka. Kada se pominju farmakodinamska i farmakokinetika svojstva aktivne supstance, treba koristiti Internacionalno nezatieno ime (INN) ili drugo uobiajeno ime aktivne supstance, a ne ime proizvoda/leka.

Kad god je to mogue, podstie se upotreba zamenica (npr. on/ovaj lek).

1 Modul 1.3 sadri SPC.

Jaina Jaina leka treba da oznai koliinu aktivnih supstanci, koja je znaajna za identifikaciju i upotrebu proizvoda i treba da bude u skladu sa koliinom navedenom u kvantitativnom sastavu i doziranju leka. Na isti nain treba navesti razliite jaine leka, npr. 250 mg, 500 mg, 750 mg. Upotrebu decimalnog zareza treba izbegavati tamo gde se on moe lako ukloniti (npr. 250 mikrograma, a ne 0,25 mg). Meutim, tamo gde spektar razliitih jaina istog farmaceutskog oblika leka ukljuuje jaine koje su vee od jedne jedinice (npr. 250 mikrograma, 1 mg i 6 mg), u nekim sluajevima moe biti primerenije da se jaine izraze u istim jedinicama u cilju poreenja (npr. 0,25 mg, 1 mg i 6 mg). Iz razloga bezbednosti, mikrograme i milione (kao jedinice) treba uvek navoditi kao celu re, a ne kao skraenice. Farmaceutski oblik Farmaceutski oblik leka treba da bude definisan punim standardnim terminima Evropske farmakopeje, koristei mnoinu tamo gde je to primereno (npr. tablete). Ako odgovarajui standardni termin ne postoji, moe se koristiti odobreni kombinovani standardni termin. Ako ni na ovaj nain nije mogue definisati farmaceutski oblik leka, nadlena institucija (Agencija) treba da kontaktira Evropsko odeljenje za kvalitet lekova (European Department for the Quality of the Medicines - EDQM) Saveta Evrope. Ne treba navoditi ni nain davanja, niti oblik primarnog pakovanja (kontaktne ambalae), osim ako nisu deo standardnog naziva ili tamo gde postoje identini proizvodi koji se mogu razlikovati samo pozivanjem na oblik primarnog pakovanja. Za izraavanje imena i jaine (tradicionalnih) biljnih lekova, deklaracija treba da bude u skladu sa Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Moraju se navesti svi detalji o kvalitativnom i kvantitativnom sastavu leka, u smislu sadraja aktivnih i pomonih supstanci ije je poznavanje neophodno za pravilnu primenu leka i ako je primereno, na kraju odeljaka 4.3 ili 4.4 treba uneti standardnu reenicu, npr. Za pomone supstance, videti odeljak 6.1. Isto tako, treba pogledati i Guideline on the excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use, koji je objavljen na vebsajtu Evropske komisije u Notice to Applicants Volume 3B [http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/home.htm]. Ako je i rastvara deo leka, potrebne informacije treba navesti u odgovarajuim delovima (najee u odeljcima 3, 6.1, 6.5 i 6.6). Prikaz kvalitativnog sastava Aktivna supstanca treba da bude oznaena njenim preporuenim Internacionalnim nezatienim imenom (INN) i uz to da li je u obliku soli ili hidrata (ako je znaajno) ili imenom iz Evropske farmakopeje ukoliko je to ime leka usvojeno u Evropi. Ako aktivna supstanca nema preporueni INN, treba uzeti ime iz Evropske farmakopeje. Ako aktivna supstanca ne postoji u farmakopeji, treba koristiti uobiajeno ime. Ukoliko supstanca nema ni uobiajeno ime, treba koristiti njen nauni naziv. Supstance koje nemaju taan nauni naziv, treba opisati navodei kako i od ega su pripremljene. Reference za farmakopejski kvalitet ne treba navoditi. Za (tradicionalni) biljni lek, deklaracija kvalitativnog sastava treba da bude u saglasnosti sa Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products. Za radiofarmaceutski kit, deklaracija kvalitativnog sastava treba jasno da navede da radioizotop nije deo tog kompleta.

Prikaz kvantitativnog sastava Koliina aktivne supstance treba da bude izraena na jedinicu doziranja (za inhalacione proizvode sa dozimetrom - na unetu dozu i/ili na izmerenu dozu), na jedinicu zapremine ili na jedinicu mase leka i ovo se mora odnositi na oznaavanje jaine leka u odeljku 1.

Soli i hidrati Kada je aktivna supstanca prikazana u obliku soli ili hidrata, kvantitativni sastav treba izraziti u jedinicama mase (ili bioloku aktivnost u internacionalinim ili drugim jedinicama) aktivnog entiteta (baza, kiselina ili anhidrovani deo), npr. 60 mg toremifena (u obliku tormifen - citrata), ili toremifen-citrata (odgovara 60 mg toremifena).

Kada je so formirana in situ u toku procesa proizvodnje gotovog leka, u kvantitativnom sastavu leka treba navesti koliinu aktivnog entiteta od koga je so i formirana in situ.

Kada je dobro poznata aktivna supstanca sastojak leka ija je jaina tradicionalno izraavana u odnosu na so ili hidrat, tada i kvantitativni sastav leka moe biti deklarisan u odnosu na so ili hidrat, npr. 60 mg diltiazem-hidrohlorida. Ovo pravilo se moe primeniti i za so formiranu in situ.

Estri i pro-lekovi Kada je aktivna supstanca u obliku estra ili pro-leka, kvantitativni sastav leka treba izraziti u odnosu na koliinu estra ili pro-leka. Kada je aktivni entitet - aktivna supstanca ve odobrenog leka, kvantitativni sastav leka treba izraziti i u odnosu na koliinu tog aktivnog entiteta.

Oralni prakovi za rastvore i suspenzije Za jednodozne proizvode, koliina aktivne supstance treba da bude izraena na jedinicu doziranja ili na jedinicu zapremine koja se dozira posle rekonstitucije; u nekim sluajevima je potrebno navesti i molarnu koncentraciju.

Parenteralni oblici izuzev prakova za rekonstituisanje Za jednodozne parenteralne preparate, gde je ukupni sadraj kontejnera (kontaktne ambalae) dat kao pojedinana doza (koristi se ceo sadraj), koliinu aktivne supstance treba navesti onako kako je data (npr. 20 mg, itd.), ne ukljuujui prepunjavanje ili viak leka. Na kontaktnoj ambalai treba oznaiti koliinu aktivne supstance u 1 ml preparata, kao i u ukupnoj zapremini.

Za jednodozne parenteralne preparate, gde je koliina koju treba primeniti izraunata na osnovu telesne mase ili povrine tela pacijenta ili neke druge promenljive (koristi se deo sadraja), treba navesti koliinu aktivne supstance u 1 ml preparata. Na kontaktnoj ambalai treba oznaiti i koliinu aktivne supstance u ukupnom volumenu, ne ukljuujui prepunjavanje ili viak leka.

Za viedozne i parenteralne preparate velikih zapremina, treba navesti koliinu aktivne supstance u 1 ml preparata, 100 ml, 1000 ml itd., kako je ve primereno, osim za viedozne vakcine koje sadre n pojedinanih doza vakcine. U ovom sluaju, jainu (bioloku aktivnost) treba izraziti u zapremini pojedinane doze. Prepunjavanje ili viak leka ne treba ukljuivati.

Tamo gde je to primereno, npr. kontrastna sredstva za rentgenska snimanja i parenteralni proizvodi koji sadre neorganske soli, koliinu aktivne supstance (ili supstanci) treba izraziti u milimolima. Za kontrastna sredstva za rentgenska snimanja koja sadre aktivnu supstancu sa jodom, uz koliinu aktivne supstance treba da bude navedena i koliina joda koja se nalazi u 1 ml preparata.

Prakovi za rekonstituciju neposredno pred parenteralnu upotrebu Kada je proizvod praak namenjen za rekonstituciju neposredno pred primenu, treba navesti ukupnu koliinu aktivne supstance u kontejneru, ne ukljuujui prepunjavanje ili viak leka, kao i koliinu aktivne supstance u 1 ml posle rekonstitucije, osim ako ne postoje razliiti naini rekonstitucije ili se koriste razliite koliine koje e rezultovati u razliitim finalnim koncentracijama.

Koncentrati Koliinu treba izraziti kao sadraj aktivne supstance u 1 ml koncentrata, kao na ukupnu zapreminu koncentrata. Treba da bude naveden i sadraj aktivne supstance u 1 ml preparata posle njegovog razblaivanja na preporueni nain, osim ako se koncentrat razblauje u okviru niza razliitih finalnih koncentracija.

Transdermalni flasteri Treba navesti sledee kvantitativne podatke: koliinu aktivne supstance u pojedinanom flasteru, srednju dozu koja se oslobaa u jedinici vremena kao i povrinu flastera u okviru koje dolazi do oslobaanja aktivne supstance, npr. svaki transdermalni flaster povrine 10 cm2 sadri 750 mikrograma estradiola i oslobaa 25 mikrograma estradiola za 24 sata.

Viedozni vrsti ili poluvrsti preparati Koliinu aktivne supstance treba izraziti, kada je to mogue, u jedinici doziranja, ili u gramima, ili u 100 g ili u procentima, kako je ve primereno.

Bioloki lekovi Ako se radi o normalnim imunoglobulinima, treba navesti i procentualnu zastupljenost potklasa IgG.

Ako se radi o vakcinama, za aktivne supstance treba navesti sadraj (bioloku aktivnost) u zapremini pojedinane doze (npr. u 0,5 ml). Za pomone materije koje su prisutne, treba navesti kvalitativni i kvantitativni sadraj.

Prirodu svakog elijskog sistema koji je korien u proizvodnji vakcine, i ako je to relevantno, upotrebu rekombinantne DNK tehnologije, ukljuujui i izraze proizvedeno u elijama XXX, rekombinantnom DNK tehnologijom treba pomenuti u SPC-u, na nain koji je naveden u sledeim primerima:

proizvedeno u humanim diploidnim (MRC-5) elijama proizvedeno u elijama Escherichia coli, rekombinantnom DNK tehnologijom proizvedeno u elijama pileeg embriona dobijeno iz humane plazme donora.

Biljni lekovi Deklaracija kvantitativnog sastava biljnih lekova treba da bude u saglasnosti sa Napomenama uz Vodi za kvalitet biljnih lekova.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Farmaceutski oblik mora biti definisan prema Evropskoj farmakopeji, korienjem punog standardnog termina (videti odeljak 1). Termin koji se koristi u ovom odeljku treba da bude isti kao i termin koji je korien u odeljku 1. Meutim, kada se na malom primarnom pakovanju koristi skraenica za standardni termin iz Evropske farmakopeje, u ovom odeljku treba dodati i taj skraeni termin u zagradi.

Preporuuje se da se vizuelni opis izgleda proizvoda (boja, oznake, itd.) daju u posebnom pasusu ili redu, posle standardnog naziva farmaceutskog oblika, ukljuujui i informacije o pH i osmolarnosti, kako je ve potrebno, npr.

Tablete. Bele, okrugle, ravne, sa kosim ivicama i oznakom '100' sa jedne strane.

Ako su tablete proizvedene sa podeonom crtom, treba dati i informaciju o tome da li se na tableti vidi podeona crta, npr. podeona crta slui samo da olaka gutanje, a ne za podelu na jednake doze ili tableta se moe podeliti na jednake delove. U sluaju da se proizvod pre upotrebe mora rekonstituisati, u ovom odeljku treba navesti kako on izgleda pre rekonstituisanja. Izgled proizvoda posle rekonstituisanja, treba navesti u odeljku 4.2.

4. KLINIKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije Indikacije treba navesti jasno i koncizno i treba definisati ciljnu bolest ili stanje, pravei razliku izmeu terapijske primene (simptomatska, kurativna ili koja modifikuje evoluciju ili progresiju bolesti), preventivne primene (primarna ili sekundarna) i dijagnostike primene. Kada je to primereno, treba definisati i ciljnu populaciju, posebno kada se primenjuju ogranienja za odreene populacije pacijenata. Parametre efikasnosti praene u klinikim ispitivanjima normalno ne treba ukljuivati, osim ako je njihovo pominjanje posebno primereno za indikacije, prema dokumentima u vezi efikasnosti pojedinih terapijskih grupa lekova tipa Notes for Guidance ili Points to Consider Documents, koje je donela Komitet za lekove za upotrebu u humanoj medicini (CHMP). Svrha preventivnih indikacija moe se navesti u optim crtama. Ovo treba uraditi i za ciljnu populaciju.

Kada rezultati studija koje su sprovedene kasnije daju dodatnu definiciju ili dopunske informacije o odobrenim indikacijama, takve informacije mogu se uzeti u obzir za ukljuivanje u odeljak 5.1, pod uslovom da same po sebi ne predstavljaju novu indikaciju.

Obavezni uslovi za upotrebu proizvoda koji nisu primerenije obuhvaeni drugim delovima SPC-a mogu se ukljuiti i ovde, ako je to znaajno, npr. pratee mere koje se odnose na ishranu, promene u stilu ivota ili druge terapije. Tamo gde je lek indikovan u konkretnoj starosnoj grupi, kao to su deca/adolescenti, indikacije treba da navedu i starosnu granicu, npr. X je indikovan kod starije od X .

4.2 Doziranje i nain primene U sluaju ogranienog propisivanja leka, ovaj odeljak treba da pone konkretnim navoenjem tih uslova. Doza treba da bude jasno definisana za svaki nain primene i za svaku indikaciju. Tamo gde je to primereno, treba navesti i kakve su zvanine preporuke (npr. za primarnu vakcinaciju i antibiotike, kao i za buster dozu). Navesti konkretne preporuke za doziranje prema intervalu doziranja na odgovarajui nain (npr. mg, mg/kg, mg/m2) za svaku starosnu kategoriju, tamo gde je to primereno (navesti raspone uzrasta), t.j. za decu onako kako je navedeno (videti i Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in Children (CPMP/EWP/462/95), odraslih i starijih pacijenta. Ovde treba dati i kratke instrukcije znaajne za pravilnu primenu leka. Detaljne informacije i uputstvo za pripremu i/ili rekonstituciju preparata, treba navesti u odeljku 6.6 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) sa upuivanjem na ovaj odeljak, ili u ovom odeljku (4.2). Tamo gde je to primereno, treba obuhvatiti i sledee aspekte: maksimalna preporuena doza (pojedinana, dnevna i/ili ukupna), potreba za titracijom doze, normalno trajanje terapije i sva ogranienja duine primene leka i, ako je primereno, potreba za

postepenim smanjivanjem doze do ukidanja, ili saveti u vezi prekida terapije, savet o tome ta treba uraditi ako se propusti jedna ili vie doza, savet o preventivnim merama koje treba preduzeti da bi se neke neeljene reakcije na lek izbegle

(npr. davanje antiemetika), sa upuivanjem na odeljak 4.4, uzimanje leka u odnosu na uzimanje hrane, savet koji se odnosi na ponovljenu primenu, sa informacijama o intervalima koje treba potovati

izmeu pojedinih tretmanskih ciklusa, kako je ve primereno i interakcije koje zahtevaju specifino prilagoavanje doziranja, sa upuivanjem na druge

odgovarajue odeljke SPC-a (npr. 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2). Tamo gde je to primereno za konkretni lek, treba uneti i napomene poput ove Jaina ovog leka izraena je u jedinicama . Ove jedinice ne odgovaraju jedinicama koje se koriste za izraavanje jaine drugih preparata . Dodatne informacije o posebnim populacijama Ovde treba dati raspoloive relevantne informacije o posebnim populacijama pacijenata kao to su osobe sa oteenjem funkcije bubrega/jetre, gerijatrijski ili pedijatrijski pacijenti. Oteenje funkcije bubrega/jetre Ovde treba navesti potrebna podeavanja doze za specifine grupe bolesnika, npr. koje se odnose na: bubrenu insuficijenciju; preporuke za doziranje treba to je mogue preciznije povezati sa

graninim vrednostima (za razlikovanje stepena oteenja), koje su potvrene praenjem odgovarajuih biomarkera u klinikim studijama sprovedenim kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, kao i rezultatima tih ispitivanja.

insuficijenciju jetre; doziranje se navodi u skladu sa karakteristikama pacijenata ukljuenih u klinika ispitivanja, npr. ciroza povezana sa upotrebom alkohola, kao i sa definicijama korienim u tim studijama, npr. Child-Pugh skor/status pacijenata.

druge pratee bolesti.

Tamo gde je to primereno, treba navesti i savete znaajne za podeavanje doze, npr. na osnovu praenja klinikih znakova i simptoma, i/ili laboratorijskih ispitivanja, ukljuujui i koncentracije leka. Pedijatrijska populacija Tamo gde se lek koristiti i kod dece, treba uvesti i poseban podnaslov pedijatrijski pacijenti. Informacije treba dati za specifine podgrupe pedijatrijskih pacijenata, t.j. u skladu sa smernicama ICH E11.

Starosna granica treba da odraava procenu raspoloive dokumentacije i da se odnosi na starosne intervale u kojima se preporuuje razliito doziranje. Date informacije treba da se odnose samo na uzraste za koje je pokazana zadovoljavajua efikasnost i bezbednost leka. Ako je neophodno, kod novoroenadi (prevremeno i na vreme roenih) informacije treba prikazati uzimajui u obzir gestacijsku starost ili starost po zaeu. U ovom odeljku treba navesti reim doziranja koji je ispitivan i koji se pokazao zadovoljavajuim. Uzimajui u obzir raspoloive pedijatrijske formulacije, doza se moe izraziti na telesnu masu ili na povrinu tela, zavisno od toga to se pokazalo optimalnim, npr. deca uzrasta 2-4 godine: 1 mg/kg telesne mase, dva puta na dan tokom nedelju dana (do doze za odrasle). Ako pedijatrijska formulacija nije odobrena, predlae se sledei tekst ispod podnaslova pedijatrijski pacijenti: a. Ne preporuuje se primena leka X kod dece od Y godina, usled

podataka o njegovoj bezbednosti i/ili efikasnosti u navedenom uzrastu (i eventualno se pozvati na tekst sadran u odeljcima 5.1 i/ili 5.2)

b. Iskustvo u primeni ovog leka kod dece je ogranieno ili Nedostaje iskustvo u primeni ovog leka kod dece (videti odeljke 4.4 i 5.2) .

c. Primena leka kod dece: Nema relevantnih indikacija za primenu kod dece (kada indikacija nije relevantna za ovu populaciju).

d. Primena leka X kod dece je kontraindikovana (upuivanje na tekst sadran u odeljku 4.3) Ako odreeni lek nije ispitivan u pedijatrijskoj populaciji, ili ako nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogla odobriti njegova upotreba kod dece, treba navesti da se lek ne preporuuje za upotrebu u specifinoj podgrupi pedijatrijskih pacijenata dok se ne dobiju dodatni podaci. Ako oni postoje, dodatne informacije o razlozima za ovakav savet, kao i o upotrebi u pojedinim starosnim podgrupama pedijatrijskih pacijenata, mogu da se ukljue u odeljke 4.4, 5.1 ili 5.3, kako je ve primereno, sa upuivanjem na tekst sadran u ovom odeljku. Sve ovakve informacije koje se odnose na pedijatrijske starosne grupe treba da budu transparente i da oslikavaju raspoloive podatke. U izuzetnim sluajevima, kada formulacija za odrasle ukljuuje i indikaciju i doziranje kod dece, ili ukljuuje samo preporuku za doziranje kod dece, i kada se iz sasvim opravdanih naunih razloga ne mogu razviti odgovarajue pedijatrijske formulacije (t.j. kada je neophodno pedijatrijsku formulaciju pripremati ex tempore iz formulacije za odrasle), u odeljak 6.6 treba ukljuiti i relevantna uputstva za ovu pripremu sa upuivanjem na odeljak 4.2. Ovakve informacije obezbeuje Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, u cilju unapreenja kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti takvih ex tempore preparata za upotrebu kod dece.

4.3 Kontraindikacije Predmet ovog odeljka su situacije u kojima lek ne sme da se primenjuje iz bezbednosnih razloga, t.j. zbog kontraindikacija. U ovakve situacije spadaju odreene klinike dijagnoze, konkomitantne bolesti, demografski faktori (npr. pol, uzrast) ili predispozicije (npr. metaboliki ili imunoloki faktori, prethodne neeljene reakcije na lek ili grupu lekova). Ove situacije moraju da se iznesu nedvosmisleno, sveobuhvatno i sasvim jasno. Moraju se navesti i drugi lekovi ili grupe lekova koji se ne smeju koristiti istovremeno ili jedan za drugim, bilo na bazi podataka ili uverljivih teorijskih razloga. Ako je primereno, treba se pozvati i na odeljak 4.5.

Po pravilu, populaciju pacijenata koja nije ispitivana u klinikim studijama treba pomenuti u odeljku 4.4, a ne u ovom odeljku, osim ako ne postoji neko bezbednosno pitanje koje se moe predvideti (npr. upotreba supstanci koje se izluuju preko bubrega sa uskom terapijskom irinom kod pacijenata sa bubrenom insuficijencijom). Meutim, ako su pacijenti iskljueni iz klinikog ispitivanja zbog kontraindikacija usled ozbiljnih bezbednosnih problema, to treba pomenuti u ovom odeljku. Ako je to relevantno, treba se pozvati i na odeljak 4.5. Samo ako je trudnoa strogo kontraindikovana, to treba pomenuti ovde. U odeljku 4.6 treba uputiti na sadraj ovog odeljka, i dati dodatne informacije o razlozima. Ovde treba ukljuiti i preosetljivost na bilo koju od pomonih materija ili rezidualnih materija iz procesa proizvodnje, kao i sve kontraindikacije koje nastaju usled prisustva odreenih pomonih materija leka (videti Guideline on excipients in the label and Package leaflet of medicinal products for human use). Kada se radi o biljnim lekovima, preosetljivost koja je proirena i na druge biljke iz iste porodice ili druge delove iste biljke, treba da se oznai kao kontraindikacija tamo gde je to primereno.

4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri primeni leka Redosled upozorenja i mera predostonosti treba da bude odreen znaajem navedenih informacija o bezbednosti. Taan sadraj ovog odeljka razlikovae se za svaki pojedini proizvod i terapeutska stanja za koje je namenjen. Meutim, predlae se da se sledee stavke ukljue kada su znaajne za specifian proizvod. Grupe pacijenata kod kojih je upotreba ovog leka kontraindikovana, treba pomenuti samo u odeljku 4.3 i to ovde ne treba ponavljati. U ovom odeljku treba da se prikau dole navedene pojedinosti: Uslovi pod kojima bi upotreba leka mogla biti prihvatljiva, ako su posebni uslovi za njegovu

upotrebu ispunjeni. Posebne grupe pacijenata, kao to su starije osobe i deca, kod kojih e se verovatno ispoljiti

neeljene reakcije na odreeni lek ili grupu lekova (pod normalnim uslovima upotrebe), npr. konkretne starosne grupe, pacijenti sa insuficijencijom bubrega, jetre (ukljuujui i stepen oteenja, kao to je blag, umeren ili teak), ili srca (ukljuujui NYHA klasifikaciju).

Okolnosti pod kojima su svi pacijenti izloeni riziku od ispoljavanja navedenih neeljenih reakcija, ali se incidencija ili teina ovih reakcija razlikuju kod odreenih populacija.

Ozbiljne neeljene reakcije na koje se mora upozoriti lekar koji propisuje lek, situacije u kojima se to moe desiti, kao i mere koje mogu biti neophodne, npr. urgentna reanimacija

Kada je ishod neke neeljene reakcije posebno ozbiljan i/ili se ona ispoljava esto, to se moe naglasiti tako to se takve informacije stavljaju na sam poetak ovog odeljka.

Ako postoje posebni rizici koji su povezani sa uvoenjem nekog leka u terapiju (npr. efekat prve doze) ili sa njegovim prekidanjem (npr. rebound fenomen, withdrawal sindrom), i to treba pomenuti u ovom odeljku, zajedno sa merama koje treba preduzeti da bi se to spreilo.

Sve mere koje se mogu preduzeti da se identifikuju rizini pacijenti i sprei pojava neeljenih reakcija ili rano otkrije poetak ili pogoranje tetnih stanja. Kada postoji potreba za paljivim praenjem simptoma ili znakova koji predstavljaju rane znakove upozorenja na razvoj ozbiljnih neeljenih reakcija na lek, u odeljak treba uneti i ovu informaciju. Svaku potrebu za konkretnim klinikim ili laboratorijskim praenjem, takoe treba navesti. Ako se u takvim okolnostima ili stanjima preporuuje smanjenje doze, to treba uneti u odeljak 4.2, a u ovom odeljku naznaiti upuivanje na taj odeljak.

Ovde treba navesti kliniki znaajne interakcije kada po pravilu upotrebu kombinacija treba izbegavati, sa pozivanjem na odeljak 4.5.

Sva upozorenja koja su neophodna za pomone ili rezidualne materije iz proizvodnog procesa. U izuzetnim sluajevima, posebno vane informacije o bezbednosti leka mogu se ukljuiti masnim slovima i uokviriti.

Sve neeljene reakcije koje su opisane u ovom odeljku ili za koje je poznato da su posledica stanja koja su ovde pomenuta, moraju se ukljuiti i u odeljak 4.8. U sluaju imunolokih preparata, navode se sve posebne mere predostronosti koje treba da preduzima lice koje rukuje takvim proizvodima i koje ih daje pacijentima, zajedno sa merama predostronosti koje treba da preduzima sam pacijent. Tamo gde je to primereno, treba pomenuti i specifine interakcije sa biolokim testovima, kao npr. Coombs-ov test i Beta-laktamski test. Opisi upozorenja i mera predostronosti koji se odnose na trudnou i dojenje, na sposobnost za upravljanje vozilima i mainama, kao i drugi aspekti interakcija treba da se obrade u odeljcima 4.6, 4.7 i 4.5, istim redosledom.

4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Ovaj odeljak treba da prui informacije o potencijalu za kliniki znaajne interakcije na osnovu farmakodinamskih svojstava i in vivo farmakokinetikih ispitivanja leka, sa posebnim naglaskom na interakcije zbog kojih se daju preporuke u vezi sa upotrebom ovog leka. Ovo ukljuuje i rezultate in vivo interakcija, koji su znaajni za ekstrapolaciju efekta sa marker (probne) supstance na druge lekove koji imaju ista farmakokinetika svojstva kao i sam marker. Prvo treba navesti interakcije koje utiu na upotrebu ovog leka, a posle njih i one interakcije koje dovode do kliniki znaajnih promena u upotrebi drugih lekova. Interakcije koje su pomenute u drugim delovima SPC-a treba da budu opisane ovde, sa upuivanjem na te druge odeljke. Redosled izlaganja treba da bude takav da se prvo navode kontraindikovane kombinacije, potom one ija se istovremena upotreba ne preporuuje, a posle toga ostale. Sledee informacije treba dati za svaku kliniki znaajnu interakciju: a. Preporuke: koje mogu biti

istovremena upotreba je kontraindikovana (sa upuivanjem na odeljak 4.3), istovremena upotreba se ne preporuuje (sa upuivanjem na odeljak 4.4) mere predostronosti koje ukljuuju podeavanje doze (sa upuivanjem na odeljke 4.2 i 4.4),

navodei konkretne situacije kada one mogu biti potrebne; za preporuene doze treba uputiti na odeljak 4.2.

b. Sve klinike manifestacije i efekte na koncentracije u plazmi i povrinu ispod krive (PIK) osnovnog jedinjenja ili aktivnih metabolita i/ili na laboratorijske parametare.

c. Mehanizam interakcije, ako je poznat. Treba opisati i interakcije koje nisu ispitivane in vivo, ali se mogu predvideti na osnovu in vitro ispitivanja ili na osnovu drugih situacija i studija, ukoliko zbog njih dolazi do promene u upotrebi leka, sa upuivanjem na odeljke 4.2 ili 4.4. Ovaj odeljak treba da pomene trajanje interakcija kada se prekida primena nekog leka sa kliniki znaajnim interakcijama (npr. inhibitor ili induktor enzima). Zbog toga moe biti potrebno da se podesi doza. Treba pomenuti i potrebu za washout periodom (bez lekova), kada se posle prekida primene jednog leka, u terapiju uvodi drugi lek.

Treba navesti i informacije o drugim znaajnim interakcijama, kao to su interakcije sa biljnim preparatima, hranom ili drugim farmakoloki aktivnim supstancama koje se ne koriste u medicinske svrhe.

Ovde treba navesti i farmakodinamske interakcije, kada postoji mogunost kliniki znaajnog potenciranja efekata ili pojave tetnih aditivnih efekata.

Rezultati koji pokazuju odsustvo interakcija ovde treba da budu pomenuti samo ako je to od veeg interesa za lekare koji propisuju lek, ili ako bi to moglo da im bude znaajno. Ako nisu sprovedena nikakva ispitivanja interakcija, to treba jasno navesti.

Dodatne informacije o specijalnim populacijama

Ako postoji grupa pacijenata kod kojih je interakcija ozbiljnija, ili se oekuje da interakcija bude jae izraena npr. kod pacijenata sa oslabljenom bubrenom funkcijom (u sluaju da je paralelni put eliminacije leka izluivanje preko bubrega), pedijatrijski pacijenti, stariji bolesnici, itd., takve informacije treba uneti ovde. Ako je lek indikovan kod dece, a ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih, tu informaciju treba navesti uz preporuke o istovremenoj upotrebi.

Pedijatrijska populacija Ovde treba dati informacije koje su specifine za konkretnu starosnu grupu. Ako postoje interakcije koje su specifine za decu, ta informacija moe se dati u okviru podnaslova pedijatrijski pacijenti. Opti efekti leka na enzime verovatno su isti kod odraslih i dece. Meutim, rezultujua izloenost leku i klinike konsekvence farmakokinetikih interakcija kod odraslih i dece, mogu da se razlikuju. Prema tome, ako su ispitivanja interakcija raena kod odraslih, treba ukljuiti i reenicu Ispitivanja interakcija raena su samo kod odraslih, ako se smatra da je to znaajno za lekara koji propisuje lek. Ovo je posebno vano ako se daju i konkretne preporuke za doziranje. Isto se odnosi i na farmakodinamske interakcije lekova. U sluajevima u kojima interakcije sa hranom dovode do preporuka o istovremenom davanju uz obrok ili sa specifinom vrstom hrane, ako je mogue treba napomenuti i da li je ta informacija znaajna za decu (posebno novoroenad i odojad) ija ishrana moe biti potpuno drugaija (100 % mleka kod novoroenadi prema moda 0 % kod odraslih) u poreenju sa uslovima u kojima je raeno ispitivanje. Ako ispitivanja interakcija nisu raena, to treba jasno navesti.

4.6 Primena leka u periodu trudnoe i dojenja

Opte preporuke Stav Kontraindikovano u trudnoi treba da bude podran podacima dobijenim kod ljudi (teratogenost ili fetotoksinost) ili uverljivim pretklinikim podacima. Kada se navodi da je primena u trudnoi ili u periodu dojenja kontraindikovana, to treba ukljuiti i u odeljak 4.3. Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet treba da uini napor da obezbedi prihvatljive razloge za preporuku upotrebe leka u periodu trudnoe i dojenja, kao i kod ena koje mogu da raaju. Treba pomenuti sledee:

ene koje mogu da raaju/kontracepcija Preporuke za upotrebu ovog leka kod ena koje mogu da raaju treba dati kada je to primereno, ukljuujui i testove na trudnou, kontracepciju. Kada je potrebna delotvorna kontracepcija za pacijentkinje i njihove partnere u toku terapije i definisanog perioda po okonanju terapije, u ovaj odeljak treba ukljuiti i razloge za to (videti Prilog 1). Trudnoa Prema pretklinikim podacima, u ovaj odeljak treba ukljuiti samo zakljuke reproduktivnih studija. Moe se navesti i vrsta na

kojoj je lek ispitivan, ako se ona razlikuje od vrste koju preporuuje odgovarajue uputstvo. Dodatne detalje treba navesti u odeljku 5.3.

zakljuci pretklinikih studija toksinosti nisu neophodni i ne moraju se pominjati, ako je poznato da je lek teratogen kod ljudi ili ako se zna da je bezbedan kod ljudi.

Prema klinikim podacima,

u ovaj odeljak treba ukljuiti sveobuhvatne informacije o znaajnim neeljenim pojavama zabeleenim kod embriona, fetusa, novoroeneta i trudnice, gde je to primereno. Kada postoje podaci, treba navesti i uestalost takvih dogaaja (na primer uestalost defekata pri roenju).

u ovaj odeljak treba navesti i obim postojeeg iskustva u primeni leka kod ljudi, ako nisu zabeleeni nikakvi neeljeni dogaaji u trudnoi (nema iskustva, ogranieno iskustvo).

Prema tome, ovaj paragraf treba da ukljui i sledee: a) Podatke o klinikom iskustvu u primeni leka u periodu trudnoe, uz uestalost kada je to primereno.

b) Zakljuke iz razvojnih studija koje su znaajne za procenu rizika, u vezi sa izlaganjem leku u periodu trudnoe. U ovom paragrafu treba pomenuti samo malformativne, fetotoksine i neonatalne efekte. Dodatni detalji, kada je to primereno, treba da se ukljue u odeljak 5.3.

c) Preporuke o upotrebi konkretnog leka tokom razliitih perioda gestacije. Jednom reenicom treba navesti i razloge za davanje konkretnih preporuka.

d) Preporuke za praenje izloenosti leku u toku trudnoe, kada je to primereno (ukljuujui i relevantni specifini monitoring, kao to je ultrazvuni pregled fetusa, specifino bioloko ili kliniko praenje novoroeneta).

U odeljcima 4.3, 4.4 i 4.8, moe se ukljuiti i upuivanje na ovaj odeljak, kako je ve primereno. U Prilogu 1, dati su primeri moguih reeninih formulacija za ovaj odeljak.

Period dojenja Ako su na raspolaganju, treba pomenuti i klinike podatke ukljuujui i zakljuke studija o prelasku aktivne supstance i/ili njenih metabolita u majino mleko (pozitivna/negativna ekskrecija, odnos mleko/serum). Dodatne detalje treba uneti u odeljak 5.2. Ako postoje, treba ukljuiti i informacije o neeljenim dejstvima kod odojeta. Treba dati i informaciju o prekidu ili nastavku dojenja i/ili prekidu ili nastavku terapije u sluaju kada se preporuuje prekid terapije ili prekid dojenja i treba navesti razloge za to. Zakljuak o prelasku aktivne supstance i/ili njenih metabolita u mleko iz ispitivanja na ivotinjama, treba davati samo ako takvi podaci iz ispitivanja na ljudima nisu dostupni. U Prilogu 3, dati su primeri moguih reeninih formulacija za ovaj odeljak.

Fertilnost Nije potrebno pominjati fertilnost ako nema podataka o uticaju leka na fertilnost (u klinikim ili pretklinikim studijama). Glavne informacije o moguim efektima leka na fertilnost mukaraca i ena moraju se ukljuiti u ovaj odeljak. Ovaj paragraf treba da ukljui: a) Klinike podatke ako su dostupni. b) Znaajne zakljuke iz pretklinikih ispitivanja toksinosti ako ih ima (to je za diskusiju sa

toksikolozima, posebno sa aspekta prediktivnog znaaja za ljude). Dodatne detalje treba ukljuiti u odeljak 5.3.

c) Preporuke za upotrebu leka kada se planira trudnoa, a fertilnost moe biti ugroena terapijom. Ako je neophodno i kako je ve primereno, moe se ukljuiti i upuivanje na odeljak 4.3.

4.7 Uticaj leka na psihofizike sposobnosti pri upravljanju motornim vozilima i rukovanju mainama

Na osnovu farmakodinamskog profila, zabeleenih neeljenih reakcija i/ili specifinih studija sa ciljnom populacijom usmerenih na procenu sposobnosti upravljanja vozilom i rukovanja mainama, treba precizirati da li lek: a) nema ili ima zanemarljiv uticaj, b) ima slab ili umeren uticaj, c) ima znaajan uticaj na ove sposobnosti. Uticaj same bolesti na ove sposobnosti ne treba navoditi.

Za sluajeve b i c, treba navesti posebna upozorenja/mere opreza pri upotrebi leka.

4.8 Neeljena dejstva Ovaj odeljak treba da obezbedi sveobuhvatne informacije na osnovu svih neeljenih reakcija (adverse drug reactions ADRs) koje potiu iz klinikih studija, postmarketinkih ispitivanja ili spontanog prijavljivanja i koje su sa lekom povezane barem osnovanom sumnjom, kao i na osnovu best-evidence procene svih zabeleenih neeljenih dogaaja i svih injenica znaajnih za procenu kauzalnosti, ozbiljnosti i uestalosti. U ovom kontekstu, sve neeljene reakcije moraju se ukljuiti u SPC, ako su barem mogue uzrono povezane sa lekom, na osnovu primera o njihovoj komparativnoj incidenciji u klinikim ispitivanjima, ili nalaza epidemiolokih studija i/ili procene uzrono-posledine veze u pojedinanim prijavama. Neeljene dogaaje bez barem suspektne uzrono-posledine povezanosti sa lekom, ne treba ni navoditi u SPC.

Vano je da ceo ovaj deo bude formulisan konciznim i konkretnim, specifinim jezikom i da ne sme da ukljui informacije kao to su tvrdnje koje se odnose na odsustvo specifinih neeljenih reakcija, druge navode o komparativnoj uestalosti, osim onih koji su dole navedeni, ili izjave o optoj dobroj podnoljivosti. Tvrdnje kojima se navodi odsustvo dokaza o uzronoj povezanosti, nisu od pomoi i ne treba ih unositi. Da bi se pruile jasne i lako dostupne informacije, treba da su strukturisane u skladu sa sledeim preporukama:

a) Za veinu lekova neophodan je opti opis, koji treba da navede koje se neeljene reakcije ispoljavaju kao najozbiljnije i/ili najee. On treba da se nalazi pre detaljnih i specifinih podataka prikazanih tabelarno (videti pod b). Ovaj opis treba da bude to krai i da pone davanjem procene procentualne zastupljenosti pacijenata na terapiji lekom kod kojih se moe oekivati pojava neeljenih reakcija. Ovi podaci treba da budu u skladu sa prikazanim ciframa i ne bi smeli da sadre opte izjave kao to je podnoljivost leka je dobra. Dole su dati primeri prihvatljivih izjava (koji se odnose na optu uestalost i specifinu uestalost na nivou pojedinih organa u ciljnoj populaciji):

Pojava neeljenih dejstava moe se oekivati kod oko 15% pacijenata. Ona su uglavnom dozno-zavisna i posledica su farmakolokih dejstava samog leka ili Neeljena dejstva su retka (

veoma esta (>1/10); esta (>1/100 i 1/1.000 i 1/10.000 i

Incidencija suspektnih neeljenih reakcija dobijena je u opservacionoj postmarketinkoj studiji sa X pacijenata.

Ako u ovom odeljku postoji ukupno samo nekoliko neeljenih reakcija, tabelarni prikaz po klasama sistema organa moda nije neophodan.

Tamo gde su dodatni detalji o neeljenim reakcijama opisani u odeljku c), treba naglasiti te reakcije, na primer zvezdicom, a napomenu videti odeljak c) dodati kao fusnotu.

c) Ovaj deo obuhvata podatke koji karakteriu ozbiljne pojedinane i/ili neeljene efekte koji se esto ispoljavaju ili one koji se odnose na veoma teke sluajeve. Ti podaci mogu da sadre na primer reverzibilnost ili vreme poetka teke manifestacije, trajanje reakcije, mehanizam reakcije (ako je to od klinikog znaaja), ili doznu zavisnost. Treba navesti i da li postoji razlika u ispoljavanju neeljenih dejstava izmeu razliitih oblika doziranja leka. Ako se radi o kombinovanom preparatu, u ovom odeljku treba navesti koja pojedinana neeljena dejstva su najee povezana sa odreenom komponentom kombinovanog preparata, ako je to poznato.

Mere koje treba preduzeti da se izbegnu odreene neeljene reakcije, ili aktivnosti koje treba preduzeti u sluaju pojave specifinih neeljenih dejstava (ako je to od posebnog znaaja) treba navesti u poglavlju 4.4 i uputiti na ovaj odeljak.

Svako neeljeno dejstvo koje je direktno rezultat interakcije, treba navesti u ovom odeljku i povezati sa odeljkom 4.5.

d) Ovaj odeljak treba da sadri podatke o neeljenim dejstvima koja se pripisuju terapijskoj supstanci ili o neeljenim dejstvima farmakoloke grupe veoma niske uestalosti ispoljavanja ili sa odloenom pojavom simptoma, koji jo nisu primeeni pri upotrebi leka i za koje je opte prihvaeno da pripadaju drugim jedinjenjima u istoj grupi. Treba napomenuti injenicu da su to klasna neeljena dejstava. Treba ukljuiti i sva neophodna upozorenja o neeljenim dejstvima pomonih supstanci leka ili rezidualnih materija iz procesa proizvodnje. Dodatne informacije o posebnim populacijama Specifine informacije koje su zabeleene u drugim posebnim populacijama, kao to su stariji pacijenti, pacijenti sa renalnom ili hepatikom insuficijencijom, drugim konkomitantnim bolestima, itd. Pedijatrijska populacija Ako su neka neeljena dejstva zabeleena specifino kod dece ili ako su u ovoj populaciji zabeleene drugaije uestalosti neeljenih dejstava, takvu informaciju treba dati u delu sa podnaslovom pedijatrijski pacijenti. Ako je mogue, ovu informaciju treba podeliti po starosnim grupama u skladu sa preporukom ICH E11. Ako se kod dece oekuje slian bezbednosni profil leka kao kod odraslih, to moe da se navede. Za postojee proizvode, mogue je da se ovaj zahtev ne moe ispuniti jer ne postoje neophodne informacije. U drugim sluajevima, ovu preporuku treba potovati.

4.9 Predoziranje Ovde treba opisati akutne simptome i znake kao i potencijalne posledice razliitih nivoa primenjenih doza leka, na osnovu sluajnih greaka i pokuaja samoubistva od strane pacijenata. Ovde treba opisati nain zbrinjavanja sluajeva predoziranja kod ljudi, npr. u vezi sa specifinim agonistima/antagonistima ili metodama za eliminaciju samog leka, npr. dijalizom.

Dodatne informacije o posebnim populacijama Specifine informacije koje su zabeleene u drugim posebnim populacijama, kao to su stariji pacijenti, pacijenti sa renalnom ili hepatikom insuficijencijom, drugim konkomitantnim bolestima, itd.

Pedijatrijska populacija Ako postoje posebno znaajni pedijatrijski aspekti, treba dodati i podnaslov pedijatrijski pacijenti.

Moe biti od koristi i da se posebno pomenu oni lekovi koji mogu da dovedu do fatalnog trovanja u posebno rizinoj grupi male dece (recimo, telesna masa ispod 10 kg moe se uzeti kao granina vrednost) ili kada se uzme samo jedna tableta. Ovo je ogranieno na posebnu grupu lekova, koji se moraju uvati s posebnom panjom.

5. FARMAKOLOKI PODACI U odeljcima 5.1 5.3, potrebno je navesti informacije koje su znaajne za lekare koji propisuju lek kao i za druge zdravstvene strunjake, uzimajui u obzir odobrene terapijske indikacije i potencijalne neeljene efekte leka. Navedene izjave treba da budu kratke i jasne.

5.1 Farmakodinamski podaci Ovde treba navesti:

farmakoterapijsku grupu (ATC ifru). Ako lek nema ATC ifru, to treba pomenuti na sledei nain: jo nije dodeljena.

Mehanizam delovanja (ako je poznat) Farmakodinamske efekte Kliniku efikasnost i bezbednost

Moe biti primereno i da se prue ograniene informacije, znaajne za lekare koji propisuju lek, kao to su glavni rezultati (statistiki uverljivi i kliniki znaajni) koji se odnose na prethodno definisane parametre efikasnosti ili klinike ishode u pivotalnim studijama, navodei i glavne karakteristike ispitivane populacije pacijenata. Ovakve informacije o klinikim ispitivanjima treba da budu saete, jasne, znaajne i odmerene, kao i da rezimiraju nalaze znaajnih klinikih studija koji podravaju navedenu indikaciju. Ako se prikau informacije iz podgrupe ili post hoc analize koji se smatraju kliniki znaajnim i ako se definiu kao takve, to treba uraditi na odmeren nain, koji oslikava ogranienu robustnost i pozitivnih i negativnih sekundarnih razmatranja. Veliinu pokazanih efekata, treba prikazati korienjem relativnih i apsolutnih vrednosti.

[Za proizvode koji su odobreni pod odreenim uslovima (conditional approval) centralizovanom procedurom, treba ukljuiti sledee izjave:]

[Za proizvode koji su odobreni pod izuzetnim okolnostima (exceptional circumstances), treba ukljuiti sledee izjave:]

< Ovaj lek odobren je prema postupku odobravanja pod izuzetnim okolnostima .

To znai da zbog nije bilo mogue dobiti potpune informacije o ovom leku. {Ime Agencije} pregledae svake godine sve nove informacije o ovom leku ako budu dostupne i aurirati SPC, ukoliko bude potrebno.>

5.2 Farmakokinetiki podaci Ovaj deo treba da sadri farmakokinetike osobine aktivne supstance relevantne za preporuenu dozu, jainu i farmaceutski oblik. Ukoliko ovi podaci nisu dostupni, kao alternativa mogu se dati rezultati dobijeni za drugi nain primene, drugi farmaceutski oblik ili drugu dozu (jainu) leka.

Osnovni primarni farmakokinetiki parametri, na primer bioloka raspoloivost, klirens i poluvreme eliminacije, treba da budu navedeni kao prosene vrednosti sa merom varijabilnosti. Farmakokinetiki podaci, koji mogu biti ukljueni u ovaj odeljak, kada je to relevantno su:

a. Opti uvod, informacije o tome da li je lek u obliku prekurzora (pro-drug) ili da li ima aktivnih metabolita, podaci o hiralnosti, rastvorljivosti, itd.

b. Opta farmakokinetika svojstva aktivne supstance (ili supstanci) nakon primene one formulacije leka koja se stavlja u promet.

Resorpcija: potpuna ili nepotpuna resorpcija; apsolutna i/ili relativna bioraspoloivost; efekat prvog prolaza; Tmax; uticaj hrane; u sluaju leka koji se primenjuje lokalno -sistemska bioraspoloivost.

Distribucija: vezivanje za proteine plazme; volumen distribucije; koncentracije u tkivima i/ili plazmi; da li se kinetika leka u organizmu opisuje vieprostornim modelom.

Biotransformacija: stepen (obim) metabolizma; koji su metaboliti; aktivnost metabolita; enzimi ukljueni u metabolizam; mesto metabolizma; rezultati in vitro ispitivanja interakcija koji ukazuju na to da li lek moe da indukuje/inhibira metabolike enzime.

Eliminacija: poluvreme eliminacije; ukupni klirens; inter i/ili intra-individualna varijabilnost ukupnog klirensa; putevi izluivanja nepromenjenog leka i metabolita.

Linearnost/nelinearnost: linearnost/nelinearnost farmakokinetike leka u pogledu doze i/ili vremena; ako farmakokinetika nije linearna, treba navesti razloge za odsustvo linearnosti.

Ovde treba ukljuiti i dodatne znaajne informacije. c. Farmakokinetika svojstva kod posebnih kategorija pacijenata

Varijabilnosti prouzrokovane faktorima kao to su uzrast (starost), pol, puaki status, polimorfni metabolizam i pratea patoloka stanja, kao to su renalna i hepatika insuficijencija, ukljuujui i stepen oteenja. Ako se smatra da je uticaj ovih faktora na farmakokinetiku leka kliniki relevantan, treba ga ovde opisati u kvantitativnom smislu (sa upuivanjem na odeljak 4.2, gde je to primenjivo).

d. Odnos izmeu farmakokinetikih i farmakodinamikih parametara Odnos izmeu parametara doza/koncentracija/farmakokinetiki parametar i efekta (bilo

stvarnog parametra efikasnosti, validiranog surogatnog parametara efikasnosti ili neeljenog dejstva).

Doprinos metabolita delovanju leka (ako takvog doprinosa ima)

5.3 Pretkliniki podaci o bezbednosti leka

Treba dati informacije o svim nalazima u pretklinikim ispitivanjima koji bi mogli biti od znaaja za lekare koji propisuju lek i prepoznavanje bezbednosnog profila leka pri primeni u odobrenim indikacijama i koje nisu ve ukljuene u druge relevantne odeljke SPC-a. Tokom razvoja novog leka, sproveden je iroki spektar razliitih pretklinikih ispitivanja. Njih procenjuje nadlena institucija, u proceduri evaluacije podnete dokumentacije. Ako rezultati ovih ispitivanja nisu dopunske informacije potrebne lekarima koji propisuju lek, onda ove rezultate (bilo da su pozitivni ili negativni) ne treba ponavljati u SPC-u. Nalaze pretklinikih ispitivanja treba opisati kratkim i kvalitativnim izjavama, kako je ilustrovano u sledeim primerima: Pretkliniki podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakolokih ispitivanja bezbednosti,

toksinosti ponovljenih doza, genotoksinosti, karcinogenog potencijala, i reproduktivne toksinosti, ne ukazuju na posebne opasnosti pri primeni leka kod ljudi.

Opisani neeljeni efekti primeeni su u pretklinikim ispitivanjima samo pri dozama koje se smatraju dovoljno puta veim od maksimalne doze koja se primenjuje kod ljudi i stoga, imaju mali znaaj za kliniku primenu leka.

Opisane neeljene reakcije nisu zabeleene u klinikim studijama, ali su u ispitivanjima na ivotinjama primeene pri dozama koje su sline onima koje se primenjuju kod ljudi i stoga, mogu biti znaajne za kliniku primenu leka.

Zakljuci o proceni rizika za ivotnu sredinu, treba da budu ukljueni tamo gde je to relevantno, sa pozivanjem na odeljak 6.6.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomonih supstanci

Ovaj deo treba da sadri listu pomonih supstanci, izraenu samo kvalitativno. Treba ukljuiti sve pomone supstance koje su prisutne u leku, ak i one koje su prisutne u malim koliinama, kao to su boje za mastilo. Sve potrebne informacije, definicije i primeri mogu se nai u i u Guideline on the Excipients in the Label and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use. Kada se radi o transdermalnim flasterima, moraju se navesti svi sastojci flastera (ukljuujui i lepak, materijal iz koga se oslobaa aktivna supstanca i zatitni film). Ne treba navoditi samu aktivnu supstancu, rezidualne supstance koriene u procesu proizvodnje gotovog proizvoda (na primer, rastvarai, gasovi ili antibiotici kod proizvodnje vakcina), ni lubrikanse za napunjene injekcione priceve, niti sastojke tela kapsule koji se ne unose u organizam ( za inhalacione prakove). Meutim, neke rezidualne supstance, kao to su zaostale koliine antibiotika ili drugih antimikrobnih supstanci, koje su koriene u procesu proizvodnje i za koje je poznato da su alergeni sa potencijalom za izazivanje neeljenih efekata, treba da budu pomenute u odeljku 4.3. Ekscipijense treba navoditi po njihovom preporuenom INN, ako postoji, dodajui formu soli ili hidrata ako je to znaajno ili po imenu u Evropskoj farmakopeji. Ako pomona materija (ekscipijens) nema ni INN, niti farmakopejsko ime, treba je nazvati uobiajenim imenom. Ne treba ukljuivati informacije o farmakopejskom kvalitetu. Treba navesti E broj, kada on postoji i kada je pomona materija navedena u Guideline on excipients in the label and Package leaflet of medicinal products for human use (ako ima prepoznatu aktivnost ili dejstvo), uz uobiajeno ime pomone supstance. Sastojke u meavinama pomonih supstanci (miksture) treba navesti pojedinano. U sluajevima kada potpuni sastav arome ili mirisa nije poznat podnosiocu zahteva, on se moe oznaiti optim izrazima (npr. aroma pomorande, miris limuna). Meutim, moraju se ukljuiti sve komponente koje su poznate, ili koje imaju poznatu aktivnost ili dejstvo. Sastojci koji mogu, ali ne moraju da se dodaju zbog podeavanja pH, navode se tako to se posle njih u zagradi navodi (za podeavanje pH). Fabrika imena ili opta opisna imena kao to su boja za mastilo ne treba koristiti umesto uobiajenog imena sastojka ili meavine sastojaka, ali se mogu koristiti u vezi sa imenom (imenima) sastojaka, treba da bude jasno koji se sastojak opisuje kojim imenom. Hemijski modifikovane pomone supstance treba navoditi tako da se izbegne svaka zabuna i omogui razlikovanje od nemodifikovane pomone supstance, npr. elatinizirani skrob. U cilju jasnoe, preporuuje se da se svaka pomona supstanca navodi u novom redu. Moe biti korisno da se pomone supstance navode po razliitim delovima proizvoda, npr. jezgro tablete/film, sastav kapsule/telo, kapa kapsule, itd. Kada se radi o proizvodima ije se pakovanje sastoji od veeg broja kontejnera ili iji se kontejner sastoji iz dve komore, pomone supstance treba navoditi po kontejneru ili po komori. Za pomone supstance ne treba koristiti skraenice. Meutim, kada je to opravdano u cilju tednje prostora, skraenice za pomone supstance se mogu koristiti za oznaavanje, pod uslovom da se znaenje tih skraenica objasni u odeljku 6.1.

6.2 Inkompatibilije Ovaj deo treba da sadri informacije o fizikim i hemijskim inkompatibilijama leka sa drugim proizvodima sa kojima e se verovatno rastvarati ili davati istovremeno. Ovo je posebno vano za lekove koji treba da se rekonstituiu i/ili razblauju pre parenteralne primene. Treba navesti sve znaajnije interakcijske probleme, npr. sorpcija proizvoda ili komponenti proizvoda u pric, kontejnere za parenteralne preparate velike zapremine, cevice, sisteme za parenteralnu primenu, itd.

Informacije o kompatibilnosti proizvoda sa drugim lekovima ili sredstvima ne treba ukljuivati ovde, ve u odeljak 6.6. Sve informacije koje se odnose na farmakoloke inkompatibilije sa hranom treba ukljuiti u odeljak 4.5. Ako je primereno, moe se koristiti i standardni izraz nije primenljivo. Za odreene farmaceutske oblike, npr. parenteralne, tamo gde je to primereno, treba ukljuiti neke od sledeih standardnih izjava: Budui da ispitivanja kompatibilnosti nisu raena, ovaj lek se ne sme meati sa drugim

lekovima Ovaj lek se ne sme meati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

6.3 Rok upotrebe Treba da se navede rok upotrebe proizvoda upakovanog za prodaju, kao i nakon razblaivanja ili rekonstitucije ili posle prvog otvaranja, kada je to primereno. Treba dati jasnu naznaku roka upotrebe, u odgovarajuim vremenskim jedinicama. Za podatke koje treba ukljuiti u vezi sa rokom upotrebe otvorenih sterilnih proizvoda, treba videti Note for Guidance on maximum shelf life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution. Rok upotrebe otvorenih proizvoda moe se navoditi i za druge lekove, ako razvojne studije pokau da je to neophodno. Ne treba pominjati kontejner osim ako se rokovi upotrebe ne razlikuju za razliite vrste kontejnera. Ovde ne treba navoditi uslove uvanja, osim uslova uvanja po otvaranju (videti odgovarajue smernice). Ne treba navoditi ni reenice kao to je Ne koristiti po isteku roka upotrebe. 6.4 Posebne mere i upozorenja pri uvanju leka U posebna upozorenja treba uneti jednu ili vie standardnih reenica iz Note for Guidance on declaration of storage conditions in the product information of medicinal products. Za uvanje sterilnih proizvoda koji su otvoreni, razblaeni ili rekonstituisani, treba napraviti vezu sa odeljkom 6.3. U izuzetnim okolnostima, mogu se dati i informacije o uslovima uvanja koji se razlikuju od uslova oznaenih na spoljanjem pakovanju i u uputstvu za pacijenta, kao i o kratkom roku upotrebe koji se primenjuje pod tim uslovima, ako je odobren. Kada je potrebno navesti specifino upozorenje za uvanje leka, treba obratiti panju na usklaenost takvog upozorenja izmeu SPC-a, Uputstva za lek i spoljanjeg pakovanja.

Ovde ne treba ukljuivati upozorenje da lek treba uvati van domaaja i vidokruga dece.

6.5 Priroda i sadraj kontaktne ambalae

Vrstu kontaktne ambalae treba navesti korienjem standardnih termina iz Evropske farmakopeje; treba pomenuti i materijal od koga je kontaktna ambalaa napravljena (Boice od stakla tipa I,PVC/Aluminijum blisteri ili HDPE boice); i treba navesti sve druge komponente proizvoda, npr. igle, tupfere, kaiice za doziranje, ureaj za inhalaciju, sredstvo za suenje. Treba opisati i kontejner u kome se nalazi rastvara koji se daje uz sam lek. Prekomerne detalje, npr. u vezi boje epa, prirode toplotom spojenog laka, ne treba unositi. Evo primera podataka koje treba uneti u ovaj odeljak:

ml suspenzije u napunjenom pricu (staklo tipa I) sa epom u vidu klipa (hlorobutilna guma) sa ili bez igle, u pakovanjima od 5 ili 10 napunjenih priceva . HDPE boice sa sigurnosnim zatvaraem i desikantom (silika gel). Veliina pakovanja: 30, 60 ili 90 film tableta Treba navesti sve veliine pakovanja, koje se stavljaju u promet. Pomenute veliine pakovanja treba da ukljue broj jedinica, broj doza (npr. multidozne vakcine, inhalatori, itd.), ukupnu masu ili zapreminu kontaktne ambalae (kontejnera) kako je ve primereno, kao i broj kontejnera u svakoj jedinici spoljanjeg pakovanja. Ako je primereno, treba ukljuiti i standardni tekst, Ne moraju sve veliine pakovanja biti u prometu, da bi se zdravstveni strunjaci bili upozoreni na injenicu da postoji mogunost da sve navedene veliine pakovanja ne budu dostupne za propisivanje i izdavanje. Zbirna pakovanja samo za svrhe distribucije, ne predstavljaju nove veliine pakovanja za stavljanje leka u promet i stoga, ne treba da budu ukljuena u ovaj odeljak.

6.6 Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)2

Ovde treba ukljuiti i uputstvo za odlaganje, ako je za odreeni lek to prikladno. Tamo gde se savetuje korienje posebnih mera predostronosti za odlaganje ostatka proizvoda kao to su citotoksini i neki bioloki proizvodi ili otpadnog materijala koji je preostao nakon upotrebe proizvoda kao npr. kada se radi o proizvodima koji sadre ive organizme, to treba navesti u ovom odeljku i kada je to znaajno, treba ukljuiti i uputstvo za odlaganje materijala koji je bio u kontaktu sa lekom, kao to su upotrebljene kaiice za davanje oralnih vakcina. Ako je prikladno, npr. za citotoksine lekove, treba ukljuiti i sledei standardni tekst: Svu neiskorienu koliinu proizvoda ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa vaeim propisima.. Ako nema posebnih uputstava za rukovanje lekom namenjenih farmaceutima ili drugim zdravstvenim strunjacima, treba uneti standardnu izjavu da: Nema posebnih zahteva. Sva uputstva koja su neophodna za preciznu pripremu nekih proizvoda kao to su citotoksini i neki bioloki lekovi i/ili koja su neophodna za zatitu lica koja pripremaju lek ili rukuju njime, moraju se ovde navesti.

U odeljku 4.2 treba uneti instrukcije za rukovanje proizvodom, za lekare, drugo zdravstveno osoblje i samog pacijenta, kao i opte informacije koje se odnose na primenu leka (bilo da ga primenjuje sam pacijent ili ga zdravstveni radnik daje pacijentu). Ako su potrebne instrukcije za upotrebu/rukovanje i kada lek mora da se pripremi pre upotrebe, npr. kada prethodno mora da se napravi suspenzija ili razblaenje, ta uputstva treba uneti ovde. U cilju jasnoe, u odeljku 4.2 treba ukljuiti upuivanje na relevantne informacije koje su date u odeljku 6.6, npr. Za detaljne instrukcije o razblaivanju leka pre upotrebe, videti odeljak 6.6. Preporuuje se da u ovaj odeljak budu uneta samo uputstva koja su neophodna farmaceutu ili drugom zdravstenom osoblju, radi pripreme leka za davanje pacijentu. Informacije o pripremi leka (npr. suspendovanje praka za injekcije, ili priprema razblaenja) treba da budu ukljuene u odeljak 6.6, nezavisno od toga ko priprema lek (npr. farmaceut, lekar, drugo zdravstveno osoblje, pacijent). U sluaju proizvoda koji se rekonstituiu, treba navesti i kako lek izgleda kada se rekonstituie. Ovde treba uneti i podatke u vezi kompatibilnosti proizvoda sa drugim lekovima ili sredstvima, pod uslovom da dosije (dokumentacija) leka sadri odgovarajue podatke. Treba obezbediti i detaljne instrukcije za pripremu i kontrolu kvaliteta formulacija koje su pripremljene ex tempore iz odgovarajuih oblika doziranja za odrasle, kao i sve dodatne informacije za ex tempore formulacije koje se primenjuju kod dece i tamo gde je to primereno, maksimalno vreme uvanja tokom koga e takav preparat odgovarati navedenim specifikacijama.

2 Ovaj odeljak prikazan je u modelu za SPC, u okviru odeljka 6.6

7 NOSILAC DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET Ime i stalna adresa, odnosno adresa registrovanog sedita poslovanja Nosioca dozvole za stavljanje leka u promet. Mogu se uneti i broj telefona, faksa ili elektronska adresa (e-mail), ali ne i vebsajt, niti e-mail adrese sa linkom za vebsajt.

8 BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET Ovu stavku popunjava nadlena institucija ili Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, kada pomenuta dozvola za stavljanje leka u promet bude izdata. Za lekove za koje je nadlena institucija Evropska komisija, broj koji se unosi u ovaj odeljak jeste broj u Registru zajednice.

9 DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET Ovu stavku popunjava nadlena institucija ili Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, kada pomenuta dozvola za stavljanje leka u promet bude izdata, odnosno obnovljena. Ovde treba navesti oba datuma izdavanja dozvola: i datum prve dozvole i datum poslednje obnove dozvole za stavljanje leka u promet, i to ovako kako je prikazano u sledeem primeru: Datum prve dozvole: 3. april 1985. Datum poslednje obnove: 3. april 2000.

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA Ako se radi o prvoj dozvoli za stavljanje leka u promet, ovaj odeljak treba ostaviti prazan. Za lekove za koje je Evropska komisija nadlena institucija, treba navesti datum odobrenja poslednje varijacije ili transfera (prenosa prava), npr. datum poslednje Odluke Komisije za poboljanje SPC (izmene i dopune), datum primene Hitnih bezbednosnih restrikcija ili datum Obavetenja (EMEA) za poboljanje priloga uz Dozvolu za stavljanje leka u promet (SPC). Za lekove za koje su Zemlje lanice nadlene institucije, treba navesti datum odobrenja poslednje varijacije ili datum primene Hitnih bezbednosnih restrikcija zbog kojih se vri revizija SPC-a. Ove podatke popunjava nadlena institucija ili Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, u trenutku tampanja poslednje verzije SPC-a.

11 DOZIMETRIJA (AKO JE PRIMENLJIVO) Za radiofarmaceutske preparate, svi detalji o internoj radijacionoj dozimetriji treba da budu ukljueni u ovaj odeljak. Za sve ostale lekove, ovaj odeljak treba iskljuiti.

12 INSTRUKCIJE ZA PRIPREMU RADIOFARMACEUTSKOG PREPARATA (AKO JE PRIMENLJIVO)

Za radiofarmaceutske preparate, treba uneti i dodatne detaljne instrukcije o pripremi i kontroli kvaliteta ex tempore preparata i, tamo gde je to primereno, maksimalno vreme uvanja tokom koga e svaki intermedijerni proizvod kao to je eluat ili gotov radiofarmaceutski proizvod spreman za upotrebu, odgovarati navedenim specifikacijama.

Treba ukljuiti i posebne instrukcije koje se odnose na bezbedno odlaganje kontejnera (kontaktne ambalae) i neiskorienog sadraja.

PRILOG 1. Ovaj prilog trenutno je u fazi preispitivanja. U meuvremenu, primenjuju se dole navedene tekstovi.

1. {Nezatieno ime} uzrokuje/sumnja se da uzrokuje ozbiljne kongenitalne poremeaje, kada se upotrebljava u toku trudnoe. Lek {Zatieno ime} je kontraindikovan u trudnoi (samo u sluaju apsolutne kontraindikacije, videti odeljak 4.3.). i ako je neophodno, ene koje mogu da raaju moraju da koriste efikasnu kontracepciju u toku terapije ovim lekom (i jo X nedelja posle zavretka terapije).

2. {Nezatieno ime} ispoljava tetne farmakoloke efekte na trudnou i/ili fetus/novoroene. Lek {Zatieno ime} ne treba koristiti u periodu trudnoe, osim kada je to stvarno neophodno (treba navesti koje su to okolnosti).

3. Nema odgovarajuih podataka o upotrebi {Nezatieno ime} kod trudnica. Ispitivanja na ivotinjama pokazala su reproduktivnu toksinost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik pri primeni ovog leka kod ljudi, nije poznat. ili Ispitivanja na ivotinjama, u vezi efekata leka na trudnou i/ili embriofetalni razvoj i/ili poroaj i/ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3), nedovoljna su. Potencijalni rizik pri primeni ovog leka kod ljudi, nije poznat. Lek {Zatieno ime} ne treba koristiti u periodu trudnoe, osim kada je to stvarno neophodno (treba navesti koje su to okolnosti, kad god je to mogue).

4. Nema klinikih podataka o primeni {Nezatieno ime}u periodu trudnoe. Ispitivanja na ivotinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne tetne efekte leka na trudnou, embriofetalni razvoj, poroaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Pri propisivanju i primeni ovog leka kod trudnica, potreban je oprez.

5. Podaci dobijeni za ogranien broj (........) trudnica koje su uzimale {Nezatieno ime}, ne ukazuju na neeljene efekte ovog leka na trudnou ili zdravlje fetusa/novoroeneta. Do sada nisu dostupni drugi znaajni epidemioloki podaci. Ispitivanja na ivotinjama pokazala su reproduktivnu toksinost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik pri primeni ovog leka kod ljudi, nije poznat. ili Ispitivanja na ivotinjama, u vezi efekata leka na trudnou i/ili embriofetalni razvoj i/ili poroaj i/ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3), nedovoljna su. Potencijalni rizik pri primeni ovog leka kod ljudi, nije poznat. Pri propisivanju i primeni ovog leka kod trudnica, potreban je oprez.

6. Podaci dobijeni za ogranien broj (........) trudnica koje su uzimale {Nezatieno ime}, ne ukazuju na neeljene efekte ovog leka na trudnou ili zdravlje fetusa/novoroeneta. Do sada nisu dostupni drugi znaajni epidemioloki podaci. Ispitivanja na ivotinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne tetne efekte leka na trudnou, embriofetalni razvoj, poroaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Pri propisivanju i primeni ovog leka kod trudnica, potreban je oprez.

7. Podaci dobijeni za veliki broj (........) trudnica koje su uzimale {Nezatieno ime}, ne ukazuju na neeljene efekte ovog leka na trudnou ili zdravlje fetusa/novoroeneta. Do sada nisu dostupni drugi znaajni epidemioloki podaci. Pri propisivanju i primeni ovog leka kod trudnica, potreban je oprez.

8. Dobro sprovedene epidemioloke studije, ne ukazuju na neeljene efekte {Nezatieno ime} na trudnou ili zdravlje fetusa/novoroeneta. Lek {Zatieno ime} moe da se koristi u periodu trudnoe.

9. U sluaju interakcije sa oralnim kontraceptivima, ovu informacije takoe, treba navesti u odeljku 4.5. {Nezatieno ime} stupa u interakciju sa oralnim kontraceptivima. Stoga, tokom primene ovog leka (i X nedelja posle prestanka njegove primene) treba koristiti alternativni, pouzdan i bezbedan metod zatite od trudnoe. ili Pri istovremenoj primeni {Nezatieno ime} sa oralnim kontraceptivima, dolazi do neeljene interakcije. Stoga, tokom primene ovog leka (i X nedelja posle prestanka njegove primene) treba koristiti alternativni, pouzdan i bezbedan metod zatite od trudnoe.

10. U sluaju efekata leka na ishod trudnoe posredovanih preko mukarca koji ga je koristio, odgovarajue informacije treba navesti u odeljku 4.4.

Tokom primene ovog leka (i X nedelja posle prestanka njegove primene), oba seksualno aktivna partnera, i mukarac i ena, treba da koriste efikasne metode kontracepcije.

PRILOG 2.

MEDICINSKI RENIK ZA TERMINOLOGIJU U REGULATORNIM AKTIVNOSTIMA (MedDRA) Sve neeljene reakcije na lek (ADRs) treba grupisati u skladu sa klasama sistema organa (SOC) prema reniku MedDRA. Po pravilu, izrazi renika MedDRA treba da se klasifikuju u skladu sa najrelevantnijim SOC koji se odnose na ciljni organ. Treba koristiti pragmatini pristup u izboru najprikladnije lokacije (klase) da bi identifikacija neeljenih dejstava bila jednostavnija i kliniki prikladnija za itaoca. Na primer, u nekim prilikama moe da pomogne sledee - ali, samo u kontekstu SPC-a - da se koriste sekundarni sistemi organa (SOC) za neke preferirane termine (PT) renika MedDRA, ili ponekad da se koriste lokacije koje striktno govorei nisu u skladu sa arhitekturom renika MedDRA. Na primer, ako izrazi poremeaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis i hepatika encefalopatija treba da budu ukljueni u SPC, bilo bi primereno da se sve ove reakcije ukljue pod klasom: hepatobilijarni poremeaji, umesto da se raspodele u sledee klase: hepatobilijarni poremeaji, poremeaji nervnog sistema i laboratorijska ispitivanja, kako zapravo nalae njihova primarna lokacija u reniku MedDRA.

SOC LISTA - MEUNARODNO PRIZNAT REDOSLED

Infekcije i infestacije Maligne i benigne neoplazme (ukljuujui ciste i polipe) Poremeaji na nivou krvi i limfnog sistema Imunoloki poremeaji Endokrinoloki poremeaji Poremeaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremeaji Poremeaji nervnog sistema Poremeaji na nivou oka Poremeaji na nivou uha i centra za ravnoteu Kardioloki poremeaji Vaskularni poremeaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremeaji Gastrointestinalni poremeaji Hepatobilijarni poremeaji Poremeaji na nivou koe i potkonog tkiva Poremeaji miino-skeletnog, vezivnog i kotanog tkiva Poremeaji na nivou bubrega i urinarnog sistema Trudnoa, puerperijum i perinatalna stanja Poremeaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Kongenitalni i nasledni/genetski poremeaji Opti poremeaji i reakcije na mestu primene Laboratorijska ispitivanja Povrede i trovanja Hirurke i medicinske procedure Drutvene okolnosti

Opisi ADR treba da se zasnivaju na najprikladnijem prikazu u okviru terminologije MedDRA. To e obino biti na nivou PT, iako moe biti i sluajeva u kojima je primerno korienje izraza na najniem nivou ili grupnih izraza na visokom nivou. Prihvatljivo je da se grupni izrazi renika MedDRA prilagode ako tako njihovo znaenje biva jasnije itaocu SPC-a; npr. poremeaji genitourinarnog sistema NEC (Not Elsewhere Classified: koji nisu klasifikovani na drugom mestu), ako je to inae primereno za SPC o kome se radi, treba da se navedu bez sufiksa NEC. Upotreba sufiksa NEC i NOS (Not Otherwise Specified: koji nisu odreeni na drugi nain) nije primerena za tekst SPC. Izraz koji opisuje neeljene reakcije treba da prati prirodni red rei, npr. intersticijalna pneumonija umesto pneumonija intersticijalna. Moe biti primereno i da se izrazi renika MedDRA izmene i na drugi nain u interesu sveobuhvatnosti. Treba koristiti najire prihvaeni izraz za odreeno stanje, npr. izraz na najniem nivou Churg-Strauss-ov sindrom moe biti primereniji od preferiranog alergijski granulomatozni angiitis.

U okviru svake klase sistema organa (SOC) renika MedDRA, neeljene reakcije na lek (ADRs) treba klasifikovati u skladu sa uestalou njihovog ispoljavanja. Pre procene uestalosti ispoljavanja neeljenih dogaaja iz sistematskih ispitivanja (klinike studije ili drugi referentni izvori), treba koristiti odgovarajue nivoe hijerarhije renika MedDRA da bi se na smisaoni nain grupisala zajedno stanja koja su kliniki povezana. Na primer, ako su posturalna vrtoglavica, vrtoglavica pri naporu i vrtoglavica neodreenog uzroka zabeleene u po 2% pacijenata to se osnovano u SPC-u moe prikazati kao pojava vrtoglavice u 6% bolesnika (pod pretpostavkom da po svakom pacijentu imamo po jedan zabeleeni dogaaj). Moe biti primereno i ad hoc grupisanje izraza, ili prilagoavanje grupnih izraza iz renika MedDRA, ako utvreni grupni izrazi u ovom reniku nisu potpuno pogodni, npr. prijave neeljenih reakcija koje su prikazane preferiranim terminima renika MedDRA: dijareja, teka dijareja, tene stolice, vodene stolice i intestinalni hipermotilitet, u ovom reniku se navode kao tri odvojena termina najnieg nivoa: neinfektivna dijareja, gastrointestinalni spastini poremeaji i hipermotilitet i promene fecesa. Ovi termini mogu da budu nekorisni za predstavljanje nalaza o bezbednosti leka u SPC-u. U interesu izrade SPC-a koji e sadrati znaajne i sveobuhvatne informacije za kliniare, sve ovo se osnovano moe predstaviti samo jednim izrazom dijareja, pa potom navesti ukupan broj sluajeva sa odgovarajuim preferiranim terminom renika MedDRA objedinjeno, da bi se procenila uestalost ispoljavanja.

PRILOG 3

PRIMERI IZRAZA ZA ODELJAK 4.6, PODNASLOV DOJENJE 1. {Aktivna supstanca} se ne izluuje u majino mleko. Lek {Zatieno ime} se sme koristiti u periodu

dojenja. 2. {Aktivna supstanca} se izluuje u majinom mleku. Meutim, pri primeni terapijskih doza leka

{Zatieno ime} kod majke koja doji, ne oekuju se nikakva neeljena dejstva kod dojeneta. Lek {Zatieno ime} se sme koristiti u periodu dojenja.

3. {Aktivna supstanca} se izluuje u majinom mleku u tolikoj meri da je verovatno da e se, pri primeni terapijskih doza leka {Zatieno ime} kod majke koja doji, neeljeni efekti ispoljiti kod dojeneta. Alternativne preporuke (mogu se koristiti i kombinacije ovih preporuka): Lek {Zatieno ime} ne treba koristiti u periodu dojenja. Lek {Zatieno ime} je kontraindikovan u periodu dojenja (ovo takoe, mora biti i

kontraindikacija u odeljku 4.3) Tokom terapije lekom {Zatieno ime}, mora se prekinuti sa dojenjem. Mora se doneti odluka da li da se prekine dojenje ili terapija lekom {Zatieno ime}. Dodatne preporuke (ako je primereno): Zbog dugog vremena zadravanja {Aktivna supstanca} u organizmu, dojenje se ne sme ponovo zapoinjati u toku x (dana, meseci) nakon zavretka terapije lekom {Zatieno ime}.

4. Nije poznato da li se {Aktivna supstanca} izluuje u majinom mleku. Izluivanje {Aktivna supstanca} u mleku nije ispitivano kod ivotinja. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom {Zatieno ime} treba doneti uzimajui u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom {Zatieno ime} za enu.

5. Nije poznato da li se {Aktivna supstanca} izluuje u majinom mleku. Ispitivanja na ivotinjama su pokazala da se {Aktivna supstanca} izluuje u mleku. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom {Zatieno ime} treba doneti uzimajui u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom {Zatieno ime} za enu.

6. Nije poznato da li se {Aktivna supstanca} izluuje u majinom mleku. Ispitivanja na ivotinjama nisu pokazala da se (aktivna supstanca) izluuje u mleku. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom {Zatieno ime} treba doneti uzimajui u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom {Zatieno ime} za enu.

7. Nema dovoljno pretklinikih i klinikih podataka o izluivanju {Aktivna supstanca} u mleku. Ne moe se iskljuiti rizik po dojene. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom {Zatieno ime} treba doneti uzimajui u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom {Zatieno ime} za enu.

8. Nema dovoljno pretklinikih i klinikih podataka o izluivanju {Aktivna supstanca} u mleku. Fiziko-hemijski i raspoloivi farmakodinamski/toksikoloki podaci o {Aktivna supstanca} ukazuju na izluivanje u majinom mleku, pa se ne moe iskljuiti rizik po dojene. Lek {Zatieno ime} ne treba koristiti u periodu dojenja.

9. Ne oekuju se nikakva dejstva na dojene jer je sistemska izloenost {Aktivna supstanca} ene koja doji zanemarljiva. Lek {Zatieno ime} se sme koristiti tokom perioda dojenja. Npr. kapi za ui ili oi, kao i drugi lekovi za lokalnu primenu za koje je pokazana zanemarljiva sistemska izloenost (zanemarljive koncentracije u krvi).

10. Ne oekuju se nikakva neeljena dejstva leka kod dojeneta. Lek {Zatieno ime} se sme koristiti u periodu dojenja. Npr. veina formulacija vitamina i minerala.