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VÍRUS HERPÉTICOSVÍRUS HERPÉTICOS
MIP 5213 – Virologia Básica e ClínicaProfa. Cláudia Maria Oliveira SimõesDepartamento de Ciências Farmacêuticas/CCS
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA
IntroduçãoIntrodução
Infecções virais Problema de saúde mundial Morbidade e mortalidade Família Herpesviridae + de 100 tipos de vírus Caracterizados com base na estrutura do vírion Latim herpes, grego herpein = to creep
( = rastejar, réptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)
HistóricoHistórico
460/377 a.C. médico grego Hipócrates, herpes 484/425 a.C. historiador grego Heródoto,
herpes febrilis129/204 a.C. farmacêutico e médico grego
Galeno, excretinas herpéticas 1919, Lowenstein – natureza infecciosa das
lesões: humanos – coelhos1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV
Vírus herpéticos Vírus herpéticos humanoshumanos
NOME COMUM DESIGNAÇÃO SIGLA
SUBFAMÍLIA
Herpes Simplex Vírus tipo 1 Herpesvírus humano 1 HSV-1 α
Herpes Simplex Vírus tipo 2 Herpesvírus humano 2 HSV-2 α
Vírus da Varicela-Zoster Herpesvírus humano 3 VZV α
Vírus Epstein-Barr Herpesvírus humano 4 EBV γ
Citomegalovírus Herpesvírus humano 5 CMV β
Vírus Herpes Humano tipo 6 Herpesvírus humano 6 HHV-6 β
Vírus Herpes Humano tipo 7 Herpesvírus humano 7 HHV-7 β
Vírus Herpes Humano tipo 8 Herpesvírus humano 8 HHV-8 γ
Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JÚNIOR (2000)
ClassificaçãoClassificação
Alfa-herpesvírus
citolítico (lise das células infectadas)
crescimento lento
infecções latentes em células neurais (nervos sensoriais)
HSV-1, HSV-2 e VZV
ClassificaçãoClassificação
Beta-herpesvírus
citomegálicos (aumento das células infectadas)
crescimento lento
infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins
CMV, HHV-6 e HHV-7
ClassificaçãoClassificação
Gama-herpesvírus
infectam células linfóides
infecções latentes em células linfóides
VEB e HHV-8
EstruturaEstrutura120 a 300 nm
Genoma DNA de fita dupla
Capsídeo - simetria icosaédrica
Tegumento com proteínas e enzimas virais
Envelope lipoproteíco com espículas de glicoproteínas
Herpes virusesHerpes viruses
EnvelopeEnvelope
NucleocapsidNucleocapsid
GENOMA
HSV-1 - REPLICAÇÃOHSV-1 - REPLICAÇÃO
FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)
FASE IMEDIATA
2-4h PÓS-INFECÇÃO
ICP0 – ICP4 – ICP22
ICP27 – ICP47
FASE PRECOCE
5-7h PÓS-INFECÇÃO
DNA POLIMERASE VIRAL
REPLICAÇÃO DNA VIRAL
FASE TARDIA
PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO
VÍRUS
gD
Mecanismo de Latência dos Mecanismo de Latência dos HSV- 1 e HSV-2HSV- 1 e HSV-2
Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial
HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio
HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna
Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial
HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio
HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna
Mecanismo de Latência Mecanismo de Latência
Unlike love, herpes is forever!!!!
HSV-1 e HSV-2: HSV-1 e HSV-2: PATOGENIA E PATOLOGIASPATOGENIA E PATOLOGIAS
PORTA DE ENTRADA
REPLICAÇÃO LOCAL
Disseminação hematogênica ou neurogênica
mucosas, órgãos genitais e escoriações da pele
propagação
INFECÇÃO PRIMÁRIA
Manifestações Clínicas (alguns exemplos)
Recuperação da infecção primária
Gengivoestomatite herpética
Ceratoconjutivite herpética
Meningoencefalite herpética
Herpes neonatal
O vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado Infecção secundária
INFECÇÃO PRIMÁRIA IP pode tb. ser assintomática!
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1. Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética
A doença sintomática ocorre mais frequentemente em crianças (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival
A doença clínica tem duração de 2-3 sem. - HSV-1 Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e
ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc.
A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em ± 4-5 dias, com recidivas.
HERPES ORO-FARÍNGEO
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
2. Ceratoconjuntivite
A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer
nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave.
Lesões oculares recorrentes são comuns (úlcera de córnea e vesículas nas pálpebras) podem levar à cegueira
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
3. Herpes Genital (HG)
Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1
Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas
Lesões vesículo-ulcerativas no pênis ou no colo uterino, vulva, vagina e períneo
HG pode estar associado à febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal
HERPES GENITAL
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
4. Infecções Cutâneas
A pele intacta é resistente aos HSVContaminação ocorre via escoriações São quase sempre graves e potencialmente
fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus.
HERPES CUTÂNEAHERPES CUTÂNEA
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
5. Encefalites
Lesão do lobo temporalPresença de pleiocitose (>>>>>linfócitos no
líquido cefalorraquidiano)Diagnóstico definitivo - isolamento do vírus por
biópsia ou post-mortemAlta taxa de mortalidade ou deixa sequelas
neurológicas residuais
MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
6. Herpes Neonatal A infecção por HSV pode ser adquirida in utero, durante
o parto normal ou após o nascimento
1 em 5.000 partos por ano Recém-nascidos: baixa imunidade - doença grave Taxa de mortalidade da doença não tratada = 50% Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; e doença
disseminada em múltiplos órgãos.
+ comum (75%), opção pela cesariana
HERPES NEONATALHERPES NEONATAL
Infecções em indivíduos imunocomprometidos
Alto risco de infecções graves
Pacientes HIV+/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrição Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico
Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.
Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital.
Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida!
Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial!
Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, ceratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)
• Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato genital, garganta, olhos, reto, pele, mucosas, lavados do trato respiratório, etc.
• Isolamento em cultura de células – gold standard - método de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório
• Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV
• Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva
• Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência
• Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiológicos
• Uso de anticorpos monoclonais específicos, kits disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos
• Rapidez é crucial em situações onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento
• Por ex., teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente, por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células.
• A biópsia cerebral é muito invasiva e não é mais usada!
• Diagnósticos mais rápidos: detecção dos antígenos de HSV em células de lesões – detecção por imunofluorescência ou por detecção colorimétrica com imunoperoxidase
• Ensaios imunoenzimáticos ou radioimunoensaios também podem ser usados para detectar IgM anti-HSV em fluido cerebroespinhal
• Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos - Kits específicos para diferenciar os 2 tipos
EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA Homem: único hospedeiro Distribuição mundial Transmissão por contato com secreções infectadas 90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas) SBD (2011): 94% população infectada pelo HSV-1
HSV-1 É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da
população +) HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos Estabelece um estado de portador por toda a vida !
HSV-2 Contato sexual, ou quando a mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária DST: 500.000 novos casos por ano Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação
HHV-3
Vírus da Varicela-Zoster
(VZV)
Vírus da Varicela-ZosterVírus da Varicela-Zoster
• Família Herpesviridae• Subfamília: Alphaherpesvirinae• Gênero: Varicellovirus• Latência - neurônios
• Causa: varicela ou catapora &
herpes zoster ou cobreiro
PatogênesePatogênese
Porta de entrada: vias respiratórias, raramente - conjuntiva ou pele
Multiplicação do vírus no local de contaminação Disseminação hematogênica e linfática - fígado
e baço Viremia secundária (após 11-13 dias)
disseminando-se por todo o corpo e pele - exantema vesículo-pustular dérmico, febre e sintomas sistêmicos – Varicela (= CATAPORA)
Varicela ou catapora
PatogênesePatogênese
Após infecção primária - permanece latente
Pode haver reativação em adultos (traumas físicos ou psíquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida
O vírus migra das vias neurais para a pele - erupção vesicular - Herpes zoster (= cobreiro)
Podem causar lesão nervosa, diminuição da visão, paralisia, e dor intensa.
Herpes zoster
Epidemiologia e prevençãoEpidemiologia e prevenção
A transmissão é por via respiratória ou pelo contato com vesículas cutâneas
Os pacientes são contagiosos antes e durante os sintomas
Lesões são fonte de vírus para indivíduos não imunizados
Varicela - surtos epidêmicos - inverno e início primavera
Varicela - gestante – feto (1 a 4 semanas antes nascimento) - catapora grave ou fatal
HHV-4
Vírus Epstein-Barr
- VEB -
Vírus Epstein - BarrVírus Epstein - Barr
• Família Herpesviridae• Subfamília: Gamaherpesvirinae• Gênero: Lymphocriptovirus• Latência - linfócitos B• Vírus oncogênico• Causa:
• Mononucleose infecciosa • Neoplasia de origem linfóide: linfoma de Burkitt
(carcinoma nasofaríngeo)• Quadros cutâneos• Pacientes HIV+ /AIDS - leucoplasia oral pilosa
EpidemiologiaEpidemiologia
+ de 90% dos indivíduos infectados - eliminam o vírus durante toda a vida
Populações carentes, infância Transmissão: saliva sobre dedos ou fômites Populações economicamente diferenciadas:
início da idade adulta, rota usual : beijo Ocorre no outono, inverno e primavera Não existe tratamento nem formas de
controle da doença. Infecção produz imunidade por toda vida
Patogênese – MononucleosePatogênese – Mononucleoseinfecciosainfecciosa
Porta de entrada: orofaringe - saliva Infecção das células epiteliais da orofaringe
e das glândulas salivares Disseminação para sistema linfático - cél. B Disseminação por viremia ou pelos
linfócitos infectados - fígado e baço Produção de Ac IgM contra Ag do capsídeo
viral (poucos meses) e AC IgC (toda a vida)
Rash cutâneo e alterações hematológicas
(infecção aguda)
Faringite
Fadiga
Febre
Edema linfonodos
Mononucleose causa:
HHV-5
Citomegalovírus
- CMV -
• Vírus espécie-específico, homem, 1 único tipo antigênico
• Genoma 50% >> HSV, ECP característico: grandes células com inclusões citoplasmáticas e nucleares
• Inativação: calor (56° C, 30min), pH ácido, éter, luz UV, cong/descong
• Infecção por CMV (isolamento, detecção de presença) – COMUM!!
• Doença por CMV (evidência histológica, síndrome característica, exclusão de outras etiologias, presença da infecção por CMV) – MENOS FREQUENTE!!!
CMV causa: • Infecção congênita e perinatal (IC menos comum, mas +++ grave que a IP)• Infecção em adultos imunocompetentes• Infecção em indivíduos imunodeprimidos
Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Citomegalovirus
Infecção congênita (IC)
• Infecção na gravidez: principal causa de anormalidades congênitas em recém-nascidos• IC: morte do embrião ou do feto, criança pode nascer com SCDCC (Síndrome Clássica da Doença Citomegálica Congênita = Doença de Inclusão Citomegálica Típica)• SCDCC: bebê prematuro, icterícia, hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica, pneumonite, lesão do SNC, retinite, atrofia ótica, microcefalia, retardo mental ou motor• 2-4 anos : surdez, QI abaixo do normal, epilepsia e problemas comportamentais e motores
Infecção perinatal (IP)
• Mulheres infectadas antes da gravidez – excretam CMV em secreções do colo uterino (último trimestre) – parto infectam bebês• IP comum e frequentemente inaparente!
Infecção em adolescentes e adultos jovens imunocompetentes
• Infecção assintomática ou causa síndrome semelhante à da mononucleose causada pelo VEB (febre, mal-estar generalizado, mialgia, adeno- e esplenomegalia, erupções cutâneas)
• Contaminação: beijo, contato sexual e transfusão sangue
• Sintomas + brandos
Infecção em indivíduos imunodeprimidos
• HIV+/AIDS, transplantados, bebês prematuros
• Maioria dos órgãos são afetados – DOENÇA GRAVE
Manifestações: pneumonia, hepatite, retinite, artrite,
miocardite, infecção GI, e doenças SNC (encefalite,
Síndrome Guillain Barré - transtorno neurológico, no qual o sistema
inmunológico ataca o sistema nervoso periférico, que pode aparecer depois de uma infecção viral,
uma cirugía ou um traumatismo, tal como reação a uma vacina).
AIDS:Retinite por CMV
HHV-6:HHV-6: Herpes vírus humano 6 Herpes vírus humano 6 HHV-6:HHV-6: Herpes vírus humano 6 Herpes vírus humano 6 1986 – descoberta 1992 - 2 variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiquitário, IP antes de 2 anos – persistência
viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode
causar o exantema súbito (roséola infantil): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais)
1986 – descoberta 1992 - 2 variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiquitário, IP antes de 2 anos – persistência
viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode
causar o exantema súbito (roséola infantil): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais)
Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Roseolovirus
HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6• Adultos: infecção primária - síndrome mononucleose like, linfadenopatia persistente, hepatite fulminante, desordens auto-imunes, esclerose múltipla, síndrome da fadiga crônica, infecção generalizada
• Imunodeprimidos: (1) por HIV+/AIDS ou (2) por indução de
fármacos imunossupressores: infecção ou reativação provocam manifestações severas, tais como:
(1) aumento abrupto da carga viral HIV e HHV-6 nos linfonodos e sangue – infecção ativa SNC, pneumonia, retinite – mau prognóstico
(2) pneumonia, encefalite, hepatite, febre e erupções pele, supressão da medula – rejeição total enxerto e morte.
HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6ESCLEROSE MULTIPLA E NEUROTROPISMO
• Período curto de recorrência e de remissão da doença, deterioração progressiva e crônica do cérebro – paralisia e morte
• Característica neuropatológica: perda de mielina e gliose na massa branca do cérebro
• Doença tipo auto-imune
• Estudos epidemiológicos: Fator desencadeante é um agente infeccioso!
• Vírus desmielinizantes: sarampo, HIV-1
• HHV-6 (bastante provável)
HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6
SÍNDROME DA FADIGA CRÔNICA (SFC)
• CDC: fadiga inexplicada, não ligada ao esforço contínuo, que não é aliviada pelo descanso, e resulta em redução significativa dos níveis de atividade física e mental
• Presença de replicação ativa do HHV-6 no SNC de pacientes com SFC – potencial agente causador !!
HHV-7:HHV-7: Herpes vírus humano 7Herpes vírus humano 7 HHV-7:HHV-7: Herpes vírus humano 7Herpes vírus humano 7
• 1990, causa infecção produtiva em células T CD4+
• Não está ainda bem claro o envolvimento do HHV-7 em doenças humanas
• IP: exantema súbito (HHV-6 / HHV-7)
• Reativação: pitiríase rósea
• HHV-7+: crianças até 3 anos
• Crianças mais velhas: causa exantema súbito (HHV-6)
•EUA: adultos soropositividade 95%
Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Roseolovirus
HHV-8
Herpes vírus humano 8
Família HerpesviridaeSubfamília: GamaherpesvirinaeGênero: Rhadinovirus
ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOSDISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS
- Oncovírus -- Oncovírus -
Sarcoma Kaposi (SK): médico grego 1871- SK: homens homo-/bi HIV+- SK africano: 10% tumores , agressivo após
infecção HIV- SK clássico: pacientes idosos do oeste
mediterrâneo, brando- SK pós-transplante: terapia imunossupressora
Lesão: múltiplas manchas, nodulares ou planares, extremidades, mucosa e vísceras
EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A INFECÇÃO POR HHV-8 E INFECÇÃO POR HHV-8 E
SARCOMA DE KAPOSISARCOMA DE KAPOSI
HHV-8 pode ser encontrado em todas as formas epidemiológicas do SK
HHV-8 + : 50–60 % pacientes AIDS/SKPresença de Ac para HHV-8 em pacientes
com SK em áreas endêmicas e não endêmicas
BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA
SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 254p.
LUPI, O.; DA SILVA, A.G.; PEREIRA JR., A.C. (Org.) Herpes: clínica, diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI, 2000. 278p.
http://virus.stanford.edu/vweb.html
HSV-1 - REPLICAÇÃOHSV-1 - REPLICAÇÃO
FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)
FASE IMEDIATA
2-4h PÓS-INFECÇÃO
ICP0 – ICP4 – ICP22
ICP27 – ICP47
FASE PRECOCE
5-7h PÓS-INFECÇÃO
DNA POLIMERASE VIRAL
REPLICAÇÃO DNA VIRAL
FASE TARDIA
PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO
VÍRUS
gD
Linfócitos T atípicos - células de atípicos - células de DowneyDowney
Há, em geral mais de 50% de linfócitos, entre os quais 10% ou + são descritos como "atípicos”. Estas células correspondem a linfócitos T CD8+ supressores/citotóxicos ativados e surgem não só na mononucleose, como também em outras infecções virais (rubéola, caxumba, hepatite) e nas outras causas da síndrome adenomegálica, como toxoplasmose aguda, citomegalovirose, primo-infecção pelo HIV, doença de Chagas aguda, e alergia a fármacos. O que chama a atenção na mononucleose pelo VEB é o seu grande número.