No. 17

Glicotecnologías en Dermatología Veterinaria

Edición deAniversario

MVZ. Luis Carlos Lorenzana CastroAsesor técnicoDivisión Animales de Compañía Laboratorios Virbac México S.A. de C.V.

Paciente con Dermodicosis Canina.Cortesía MVZ Carlos Lorenzana® Virbac.

Introducción

En un alto porcentaje de las patologías cutáneas aparecen como parte importante del cuadro clínico la proliferación microbiana (bacteriana o por Malassezia) y la inflamación. El tratamiento de estas entidades requiere el uso de antibióticos, antiinflamatorios (principalmente corticosteroides) y baños medicados, estos tratamientos son bastante eficaces sin embargo no están exentos de ciertos riesgos, en el caso de los antibióticos la aparición de resistencia, referente a los antiinflamatorios la posibilidad siempre latente de efectos secundarios o inmunodepresión y en los baños medicados la alteración innecesaria del microambiente cutáneo. Por esta razón es que la tendencia actual consiste en limitar el uso de antibióticos a la vía oral y de forma muy controlada, utilizar corticosteroides de forma local, que actúen solo en la zona afectada; por lo que toca a los baños medicados, en donde se aplican shampoos terapéuticos en forma prolongada se buscan alternativas cada vez más ecológicas que respeten la biología cutánea.

En Medicina Veterinaria actualmente disponemos de antibióticos como la cefalosporina(Rilexine® Virbac) con un porcentaje mínimo de desarrollo de resistencia, de dermo-esteroides como el aceponato de hidrocortisona (Cortavance® Virbac) que carecen de acción sistémica y por lo tanto de efectos adversos así como de toda una gama de shampoos (Línea Dermatológica Virbac®) con ingredientes como la Quitosanida que protege la piel, las Esferulitas® un sistema de microencapsulación exclusivo que asegura la presencia de los principios activos en la zona afectada y otros compuestos que aseguran el respeto por la integridad cutánea.

Siguiendo esta tendencia, Virbac® incorpora a sus productos la Glicotecnología que representa una opción de vanguardia que busca incrementar la efectividad y seguridad de sus productos.

Glúcidos o azúcares cutáneos

Los glúcidos pueden ser clasificados en dos subfamilias principales: los glúcidos simples (monosacáridos) y los azúcares compuestos (los oligosacáridos, compuestos por 2 a 10 monosacáridos, y los polisacáridos formados por más de 10 moléculas de monosacáridos). Los azúcares complejos se unen con proteínas o con lípidos para formar glicoproteínas o glicolípídos, compuestos que tienen un amplio rango de propiedades.

Tradicionalmente se ha considerado a los azúcares como substratos para la producción de energía. También se les conoce por su papel estructural, sobretodo en el cartílago y por ser uno de los componentes del ADN y el ARN. Sin embargo, se comenzó a reconocer su papel dentro de la estructura de la superficie celular, dejando al descubierto su valor funcional para el reconocimiento, interacción y comunicación entre las células. También juegan un papel importante en la transmisión de señales del sistema inmunitario y ayudan al organismo a luchar contra los microorganismos patógenos. Estas moléculas de azúcar de la superficie celular son tan ubicuas que las células suelen parecer recubiertas por azúcar. Los receptores para azúcares tienen una gran importancia en la epidermis, donde se denominan receptores azúcares cutáneos.

En la epidermis la modulación de la expresión de los carbohidratos ocurre durante la diferenciación de los queratinocitos y los carbohidratos epidérmicos están involucrados en la maduración de los lípidos y el desarrollo de la barrera epidérmica cutánea. Los azúcares también están involucrados en la protección del estrato córneo de la degradación proteolítica y la modificación de parte de los azúcares puede ser importante en la homeostasis epidérmica, en la dinámica de la barrera epidérmica y la descamación.

Las glicoproteínas de la superficie celular están también involucradas en la interacción intercelular entre queratinocitos y células dendríticas.

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Publicación Trimestral de Actualización Científica y TecnológicaNo.17 Realizado por VIRBAC MÉXICO S.A. de C.V. División Animales de Compañía

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En realidad, los azúcares son las moléculas más comúnmente involucradas en el reconocimiento y comunicación celular. Esto lo realizan mediante las lectinas, glicoproteínas que son capaces de reconocer en forma específica y reversible carbohidratos como la D-galactosa, D-manosa, D-fucosa, Ácido siálico y N acetil galactosamina que están expuestos sobre las membranas celulares, en la forma de glicoproteínas, glicolípidos o polisacáridos. Las lectinas pueden ser expresadas tanto por las células del hospedador (lectinas endógenas) y patógenos (lectinas exógenas) y su expresión varía de acuerdo a la actividad, madurez y diferenciación de las células y sobre el estatus de las glicoproteínas de la superficie celular.

Papel de los azúcares cutáneos en la interacción entre los microorganismos

y el hospedador

Las infecciones cutáneas dependen de la capacidad de los microorganismos para adherirse a las células cutáneas del hospedador, colonizarlas, proliferar y producir factores de virulencia. Esto lo consiguen gracias a las lectinas (anteriormente descritas), la interacción entre los agentes microbianos y las células del animal hospedador es multivalente. La abundancia de glúcidos en diversas formas sobre la superficie celular es una de las razones por las que están involucradas con la capacidad de adherirse a los receptores en una forma órgano específica para la colonización e infección.

Las lectinas microbianas son importantes factores de virulencialocalizados sobre la superficie de levaduras y bacterias (ubicadas bien sobre la pared celular o sobre prolongaciones de la membrana, vellosidades). La interacción entre los agentes microbianos y las células del animal hospedador es multivalente. La abundancia de glúcidos en varias formas sobre la superficie celular de los animales es una de las razones por las que, en gran parte, los microbios han seleccionado a los receptores de azúcares para la colonización y la infección.

En la piel sana, la disposición integrada de mecanismos de defensa relacionados con las propiedades físicas y químicas del tegumento, permiten el control de la proliferación microbiana. La descamación continuada, las secreciones de las glándulas cutáneas y la liberación de péptidos y metabolitos lipídicos de las células de la epidermis tienen un papel antimicrobiano y puede que también inhiban la adherencia microbiana. La microflora cutánea, además, ayuda a prevenir la proliferación microbiana por crecimiento competitivo y estimulación crónica de las superficies epiteliales.

Así, aunque la piel se encuentra constantemente expuesta a patógenos potenciales tales como bacterias (Staphylococcus intermedius, Pseudomonas aeruginosa) y levaduras (Malassezia pachydermatis), sólo se produce infección cuando se alteran las funciones protectoras epidérmicas normales. Sobre la epidermis, la adherencia de hongos y bacterias patógenos se expresa sobre queratinocitos completamente diferenciados (corneocitos), de ahí que cualquier alteración en el proceso de diferenciación de

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las células cutáneas (herida, inflamación, seborrea, etc.) pueda favorecer la adherencia microbiana y desencadenar la infección.

También se describe un “proceso a la inversa” en el que son los propios microorganismos los que albergan glúcidos en su superficie que van a ser reconocidos por las lectinas de las superficies celulares del hospedador.

Los glúcidos de la superficie celular de los microorganismos favorecen la adhesión intercelular entre los propios micro-organismos, produciéndose un “biofilm”. La agregación de estos microorganismos incrementa su virulencia y resistencia a los agentes antimicrobianos. La formación de “biofilms” depende de la adherencia al sustrato, ya sean las células del hospedador o material inerte, como los catéteres.

Presentación de las Glicotecnologías

Puesto que los azúcares expuestos sobre las membranas celulares de la piel están implicados en la adherencia microbiana y las reacciones inflamatorias del hospedador, el uso de hidratos de carbono exógenos semejantes para ayudar a controlar lasinfecciones y enfermedades inflamatorias cutáneas es un caminoprometedor en Dermatología Veterinaria.

La expresión utilizada para la exploración y explotación de este concepto es ‘Glicotecnologías’.

Principios de la acción antiadhesiva de los hidratos de carbono exógenos:

Las lectinas microbianas interactúan con los azúcares correspondientes de la superficie celular epidérmica. De modo parecido, y sobre la superficie epidérmica, las lectinas microbianas se unirán a los hidratos de carbono exógenos administrados tópicamente que actúan como “trampas”.

Los azúcares exógenos saturan los puntos de unión de las lectinas de la superficie del microorganismo, lo que imposibilita la adherencia del patógeno a los hidratos de carbono del hospedador (efecto antiadhesivo).

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Presentación de las glicotecnologías

Adherencia de StaphylococcusCortesía: Dr NA McEwan ®Virbac

Adherencia de PseudomonasCortesía: Dr NA McEwan ®Virbac

Inhibición de la adherencia de Pseudomonas a corneocitos caninos.

La Pseudomonas aeruginosa es, posiblemente, el patógeno más importante de los implicados en la otitis canina, la incidencia y propagación de varias resistencias antibióticas es motivo de gran preocupación.

La adherencia es un prerrequisito establecido para la colonización microbiana, y sabemos que Pseudomonas aeruginosa se adhiere a una gran variedad de superficies epiteliales usando lectinas que la unen a azúcares diana.

Se realizó un estudio en el Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias de la Universidad de Liverpool para evaluar las propiedades antiadhesivas de 3 monosacáridos (D-galactosa, D-manosa y L-ramnosa) frente a 3 cepas de Pseudomonas aeruginosa cultivadas a partir de casos clínicos de otitis canina (6 perros). En un principio se hicieron pruebas con cada monosacárido de forma individual, luego con la combinación de los 3.

ResultadosTanto la D-galactosa como la D-manosa y la L-ramnosa disminuyeron la adherencia de

Pseudomonas spp. a corneocitos caninos. Además, cuando se usaron los 3 azúcares en combinación, la adherencia se redujo aún más del 50%. Los monosacáridos estudiados ejercieron un efecto antiadhesivo notable. Es de esperar que el uso de la combinación de los azúcares probados tenga un papel importante en el control de las infecciones por Pseudomonas spp. en perros.

Inhibición de la adherencia de Staphylococcusa corneocitos caninos

Los Staphylococcus intermedius son bacterias de la flora cutánea normal del perro, pero pueden proliferar en circunstancias favorables y causar infección en la piel, en concreto pioderma secundaria a varias dermatosis subyacentes. La pioderma es una de las enfermedades cutáneas más frecuentes en el perro.

La adherencia es un prerrequisito establecido para la colonización microbiana, y sabemos que Staphylococcus intermedius se adhiere a los corneocitos usando lectinas que se unen a azúcares diana. Se realizó un estudio preliminar en el Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias de la Universidad de Liverpool para evaluar las propiedades antiadhesivas de 3 monosacáridos (D-galactosa, D-manosa y L-ramnosa) frente a 3 cepas

Pruebas de la acción antiadhesiva de los hidratos de carbono exógenos:

Estudios in vitro

Los estudios in vitro confirmaron que determinados sacáridos, los que imitan a las unidades de azúcar epidérmicos naturales, pueden inhibir la adhesión de microbios patógenos de forma efectiva.

Estas propiedades antiadhesivas tienen un potencial terapéutico en el control de las infecciones respectivas.

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de Staphylococcus intermedius cultivadas a partir de casos clínicos de pioderma canina. El protocolo empleado en este estudio fue similar al descrito anteriormente para Pseudomonas. Se hicieron pruebas con cada monosacárido de forma individual, luego con la combinación de los 3. Desgraciadamente, los resultados no fueron los esperados. El nivel de adherencia de Staphylococcus intermedius permaneció invariable tras la incubación con los azúcares probados.

Posteriormente se hicieron pruebas con más azúcares complejos. Se probaron los polisacáridos fructooligosacárido (FOS) y el alquilpoliglucósido (APG) al 1% siguiendo el mismo protocolo.

ResultadosLos resultados revelaron que, mientras que el fructooligosacárido

(FOS) era incapaz de bloquear la adherencia de cocos, el alquilpoliglucósido (APG) exhibió propiedades antiadhesivas significativas. La solución de APG fue capaz de reducir la adheren-cia de Staphylococcus intermedius a corneocitos caninos en un 50%.

En conclusión, este estudio sugirió que el APG puede tener un potencial terapéutico en el tratamiento de las infecciones estafilocócicas en perros.

Inhibición de la adherencia de Malassezia a corneocitos caninos

La Malassezia pachydermatis es una levadura de la flora cutánea normal del perro. Sigue sin saberse qué factor predispone a la proliferación de levaduras, pero están implicadas en muchos problemas dermatológicos, tales como la dermatitis y la otitis

por Malassezia en perros, complicaciones frecuentes de la dermatitis atópica canina. Se trata de trastornos inflamatorios incómodos y pruriginosos para el perro afectado.

Las infecciones por Malassezia también se han visto asociadas al desarrollo de signos lesionales crónicos de dermatitis atópica, y pueden actuar como alergenos perpetuantes. Los fármacos antifúngicos tópicos se usan para controlar las infecciones por Malassezia. Malassezia es, no obstante, un organismo comensal, y es frecuente la recolonización a partir de las reservas de las mucosas. Por lo tanto, una meta importante para el control a largo plazo de las complicaciones por levaduras consiste en prevenir la colonización.

La colonización requiere la adherencia a los corneocitos del estrato córneo superfi-cial, y se sabe que Malassezia pachydermatis se adhiere a varias superficies epiteliales usando lectinas que se unen a azúcares diana. Recientemente se realizó un estudioen el Departamento de Ciencias Clínicas Veterinarias de la Universidad de Liverpool para evaluar el potencial de 3 monosacá-ridos (D-galactosa, D-manosa y L-ramnosa)y un polisacárido (el alquilpoliglucósido APG al 0,5%) para inhibir la adherencia de Malassezia pachydermatis a corneocitos caninos. El protocolo empleado fue similar al de estudios previos con bacterias.

Resultados

Citología: Malassezia pachydermatis Cortesía: MVZ Carlos Lorenzana ®Virbac

Los resultados revelaron un efectoinhibidor moderado de la D-galactosa,D-manosa y L-ramnosa en combina-ción sobre la adherencia de Malassezia (reducción del 25% respecto al control)La mayor eficacia se consiguió con el polisacárido APG, que redujo la adherencia de Malasssezia a corneocitos caninos en un 42%.

En conclusión, este estudio sugiere que el APG combinado con los 3 monosacáridos probados puede tener interés terapéutico en las infecciones por Malassezia en perros.

La combinación de los monosacáridos D-Manosa, L-Ramnosa y D-Galactosa y

el polisacáridos APG ha demostradoser eficaz al reducir la adhesión de

Pseudomonas, Staphylococcus y Malassezia a

los corneocitos caninos.

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Papel de los azúcares Edición deAniversario

Papel de los azúcares cutáneos en la inmunidad superficial

La piel, y concretamente su capa externa (epidermis), es la interfase entre el medio interno y el exterior, y suele proporcionar una barrera protectora efectiva. Los queratinocitos, la población celular más abundante en la epidermis, pueden, sin embargo, convertirse en células clave para la iniciación y mantenimiento de la inflamación en la piel.

En una epidermis sana, los queratinocitos no están activados.

Pero muchos factores exógenos (exposición de la piel a radia-ciones ultravioletas, infecciones, irritantes, alergenos, etc.) y/o estímulos endógenos (citoquinas producidas por células del sistema inmunitario, etc.) pueden conducir su activación.

Los queratinocitos activados liberan un amplio abanico de citoquinas (factores solubles que median en la comunicación entre células), como IL1, TNF, quimioquinas y Factores de Crecimiento. Estas citoquinas actúan a modo de “señales de alerta”, indicando que algo va mal en la piel o que hay una agresión externa en curso. Las citoquinas alertan a fibroblastos, células endoteliales, melanocitos, células de Langerhans y ayudan al reclutamiento de linfocitos. Los queratinocitos activados también expresan receptores para citoquinas sobre su superficie, lo que les permite responder a su propia secreción de citoquinas. Éste es el origen de la respuesta inflamatoria en cascada.

La respuesta biológica a las citoquinas incluye a receptores celulares específicos asociados a otras moléculas de transducción que transmiten la señal biológica en la célula, hacia el núcleo. Actualmente se sabe que las citoquinas son moléculas bifuncionales, es decir, que albergan dos dominios de unión en su superficie. Un dominio se denomina dominio de unión a receptores (RBD) y se une a una proteína receptora sobre la membrana de la célula diana.

El segundo es el dominio de unión a hidratos de carbono (CBD), que se une específicamente a epítopos de hidratos de carbono sobre la superficie de la célula diana. Por lo tanto, este CBD confiere a las citoquinas una actividad parecida a la de las lectinas. Una vez que el CBD ha reconocido e interactuado con el hidrato de carbono diana, se activa la señal inmunitaria y se perpetúa la cascada inflamatoria. Cualquier cambio sutil en la superficie de los hidratos de carbono anula la actividad de las citoquinas. Varios autores han descrito ya la actividad parecida a la de las lectinas de varias citoquinas, incluyendo IL1-α, IL1-β, IL2, TNF-α y TNF-β.

Principios de la acción inmunomoduladora de los azúcares exógenos

Cuando los queratinocitos se activan por acción de factores exógenos o endógenos, liberan citoquinas tales como IL1 o TNF-α. Estas citoquinas son factores solubles que inician la cascada inflamatoria. La respuesta biológica a estas citoquinas comprende dos receptores celulares específicos asociados a las moléculas de transducción. Las citoquinas poseen un dominio de unión a receptor (RBD) y un dominio de unión a hidratos de carbono (CBD), siendo este último una lectina. El CBD reconoce a azúcares específicos, y esta interacción es fundamental para que se produzca la señal inmunitaria. Los azúcares exógenos pueden interferir de forma competitiva en la interacción CBD-hidrato de carbono y, en consecuencia, reducir la estimulación por citoquinas. (Ilustración inferior)

Pruebas de la acción inmunomoduladora de los azúcares exógenos: estudios in vitro.

En medicina humana hay informes del efecto inhibidor de deter-minados monosacáridos sobre la actividad de las citoquinas in vitro, y de su eficacia en la supresión de manifestaciones in vivo de la inmunidad celular.

En perros, los queratinocitos pueden activarse in vitro mediante una citoquina producida por linfocitos T (interferón-γ). Esta estimulación se pone de manifiesto por la liberación de la citoquina proinflamatoria TNF-α por parte del queratinocito activado.

Se realizó un estudio para evaluar la modulación de la activación de queratinocitos con la L-ramnosa. Se registró la cantidad de TNF-α producido por los queratinocitos activados e incubados en 3 soluciones distintas: una solución control sin azúcares, una solución de ramnosa (10 mg/mL) y una solución de dexametasona (2 x 10-5 mol/L). La incubación de los queratinocitos activados con L-ramnosa, o con dexametasona redujo la liberación de TNF-α en un 75% y 56%, respectivamente.

En consecuencia, un monosacárido específico demostró tener propiedades inhibitorias sobre las señales de

citoquinas que median en la inflamación de la epidermis canina. Estos efectos tienen su base en el papel de la cobertura de la superficie celular epitelial con azúcares en las señales y comunicación entre células.

Aplicación de las glicotecnologías en el campo de la Dermatología Veterinaria

Beneficios en la terapia dermatológica

En muchas enfermedades cutáneas es obligatorio controlar tantola proliferación microbiana como la inflamación. Un método clásico para controlar la proliferación microbiana consiste en el uso de antibióticos o antisépticos, mientras que la inflamación suele encauzarse con glucocorticoides sistémicos (orales, inyectables). Pero el uso prolongado de estos fármacos no está exento de riesgos. El uso de una terapia esteroide a largo plazo puede afectar al modo en que el sistema inmunitario afronta los desafíos microbianos, y las resistencias a los antibióticos son cada vez mayor motivo de preocupación. Las nuevas opciones terapéuticas, las que no dependen de antibióticos, son una nueva adquisición bienvenida en el arsenal para el tratamiento de las infecciones cutáneas.

En este contexto, los efectos antiadhesivo e inmunomodulador de las glicotecnologías representan un nuevo camino de alta tecnología que abre perspectivas prometedoras.

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% de reducción de la secreción de una citoquina proinflamatoria (TNF-α ) en queratocitos caninos activados in vitro*

Glicotecnologías en productos tópicos veterinarios

Inspirados por los avances conseguidos en la investigación dermatológica humana, y tras indagaciones en los pacientes caninos, Virbac® vuelve a ser sinónimo de innovación al presentar los azúcares cutáneos de alta tecnología en la terapia tópica veterinaria. Éste nuevo concepto, el de las Glicotecnologías, está de acuerdo con el compromiso a largo plazo de Virbac® de proporcionar los productos dermatológicos más efectivos y actualizados a los veterinarios.

La elección de los azúcares recién introducidos en los productos tópicos Virbac® se ha basado en los resultados probados de los estudios anteriormente explicados. Los azúcares seleccionados son los siguientes:

Éstos son, precisamente, los azúcares que demostraron ser efectivos contra los 3 patógenos hallados con más frecuencia en casos de infección dermatológica: Staphylococcus intermedius, Pseudomonas aeruginosa y Malassezia pachydermatis. Virbac® , por consiguiente, ha presentado una patente internacional de propiedad de las aplicaciones dermatológicas veterinarias de estos compuestos.

Las glicotecnologías son una innovación revolucionaria en la terapia tópica veterinaria, pero su objetivo no es el de sustituir a las moléculas efectivas ya existentes. Más bien dicho, han sido desarrolladas para complementar y optimizar las fórmulas actuales, con la intención de mejorar su eficacia. En consecuencia, y a partir de ahora, los principales shampoos y limpiadores auriculares de Virbac® incluyen esta tecnología además de los componentes anteriores que consiguieron el éxito de esta gama.

Epi-Otic Advanced Edición deAniversario

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ADVERTENCIAS: Manténgase fuera del alcance de los niños. Para aplicación ótica solamente. Evite el contacto con los ojos; si esto ocurre enjuague abundantemente con agua. Mantenga el producto en un lugar fresco y seco, protegido de la luz solar directa.

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