MASTER DE TPH.

Universidad de Valencia.

Directores: Dres. Miguel A. Sanz y Carlos Solano.

MÓDULO Nº V

Manejo del Paciente.

Acceso venoso. Soporte nutricional. Manejo del dolor. Infección bacteriana, fúngica y viral post-TPH. Prevención y tratamiento de la infección.

Coordinación: Dra. Montserrat Rovira.

Servicio de Hematología y TPH. Hospital Clinic, Barcelona.

TEMA 4. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS.

Miguel Salavert.

Unidad de Enfermedades Infecciosas.

Consultor senior de pacientes inmunodeprimidos, oncohematológicos y trasplantados.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

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CASO CLÍNICO

Varón de 53 años de edad diagnosticado de Linfoma No-Hodgkin (LNH) folicular de células pequeñas estadio IVa en el año 1999. Al momento del diagnóstico presentaba afectación parotídea derecha, por lo que requirió parotidectomía seguido de radioterapia local. Posteriormente se administraron 6 ciclos de quimioterapia (QT) con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), alcanzando la primera remisión completa (RC) en julio de 2001. En febrero de 2004 se diagnosticó la primera recaída, por la que recibió dos ciclos de QT con ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina - ara-C y cisplatino) y un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de sangre periférica (TSP). Posteriormente el paciente presentó dos nuevas recaídas, por las que recibió tratamiento (con ibritumomab-tioxetan y rituximab con bendamustina [RB]), alcanzando nueva RC en junio de 2010. Tras nueva progresión en octubre de 2012, se decidió administrar cinco ciclos de RB, presentando como complicaciones infecciosas: Virus varicela-zóster (VVZ) facial que afectó la primera y segunda rama trigémino y absceso ano-rectal que se drenó quirúrgicamente. Tras la buena respuesta a la QT se decidió realizar un trasplante alogénico de sangre de cordón umbilical (TSCU) en abril de 2013.

Las pruebas complementarias pre-TPH, el régimen y tipo de acondicionamiento, las profilaxis anti-infecciosas y la profilaxis de la enfermedad del injerto contra huésped (EICH) se exponen en la Figura 1.

Como complicaciones asociadas al régimen de acondicionamiento, se destacan epistaxis asociada a plaquetopenia y mucositis en grado I (escala de Baermann). Además presentó fiebre, vómitos y diarrea, en el día -4 pre-TSCU, por la que se solicitaron hemocultivos, urinocultivo, coprocultivo, estudio parasitológico en heces, toxina de Clostridium difficile, detección de virus respiratorios, antígeno (Ag) de adenovirus (ADV) y Ag de rotavirus en heces (que fueron negativos) y se inició tratamiento antibiótico empírico con meropenem y vancomicina. El paciente tuvo buena respuesta clínica al tratamiento instaurado.

En el Día +9 post-TSCU, presentó un episodio de neutropenia febril. Se realizó una tomografía computarizada (TC) torácica y de senos paranasales, sin hallazgos de importancia. Las cargas virales (CV) de CMV y VEB en plasma, así como el antígeno galactomanano (AgGM) de Aspergillus, fueron negativos. Se asoció caspofungina al tratamiento con meropenem-vancomicina, obteniendo buena respuesta clínica. A partir de ese momento el paciente evolucionó hacia estabilidad clínica, en el día +14 post-TSCU se observó inicio de prendimiento mieloide (400 leucocitos/µL – 300 neutrófilos/µL) y en el día +24 fue dado de alta.

En el Día +29 post-TSCU, presentó diarrea que fue atribuida a un posible inicio de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) intestinal. Se decidió por ello mantener prednisona (30 mg/día) con una reducción progresiva hasta su retirada el día +39 post-TPH. Simultáneamente presentó cistitis hemorrágica, atribuida a virus BK, que se resolvió espontáneamente, y unas lesiones eritematosas descamativas interdigitales debidas a EICH cutánea.

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Figura 1. Pruebas complementarias pre-TPH, régimen de acondicionamiento, esquemas de profilaxis de enfermedades infecciosas y esquemas de profilaxis de enfermedad injerto contra huésped (EICH).

TPH-ALO: trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico; DNE: Donante no emparentado; TSCU: trasplante de sangre de cordón umbilical; EICH: enfermedad del injerto frente al huésped; ECG: electrocardiograma; CMV: citomegalovirus; VVZ: virus varicela-zoster; HTLV: virus linfotrópico de células T humano; VEB: virus de Epstein-Barr; HBsAG: Antigeno de superficie de virus de la hepatitis B; HBcAc: Anticuerpos anti-core del virus de hepatitis B; HBsAc: Anticuerpos anti-superficie del virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; IV: por vía intravenosa; VO: por vía oral.

En el día +54 post-TSCU consultó por diarrea, de hasta 10 deposiciones por día, asociando dolor abdominal y fiebre de 38,4ºC. Por este motivo se decidió su re-ingreso hospitalario. En la analítica se observaba elevación de creatinina (2,14 mg/dL), PCR de 51,4 mg/L, leucocitos 4.270 cel/µL (2.600 neutrófilos/µL), hemoglobina 10,4 g/dL, y plaquetas 80.000/µL. Se solicitaron hemocultivos, cultivos de sangre trans-catéter venoso central, coprocultivo, toxina de C. difficile, antígeno de ADV y rotavirus. Se suspendió la ciclosporina A (CsA) por el deterioro de la función renal, se inició tratamiento con corticoides y antibioterapia empírica con meropenem y amikacina. Adicionalmente, y con el propósito de establecer la etiología de la diarrea, se solicitó una colonoscopia en la que solo se observaron divertículos en colon sigmoideo; se tomaron biopsias en las que no se observaron signos histopatológicos de EICH ni de infección vírica. La prueba de antígeno (Ag) de adenovirus (ADV) en heces fue positiva pero con estudio para ADN de ADV en plasma y orina negativos, por lo que se decidió mantener actitud expectante. El enfermo presentó mejoría progresiva de su estado general,

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con normalización de función renal (tras retirada de CsA) y sin diarrea (con el tratamiento corticoideo y la antibioterapia), por lo que tras 9 días de estancia se decide el alta hospitalaria, reintroduciendo la CsA, prescribiendo ciprofloxacino oral como terapia secuencial, valganciclovir y voriconazol.

En el día +74 post-TSCU, en el contexto de una visita de seguimiento por consultas externas, se detectó un aumento de la LDH, con cifras de haptoglobina baja y trombopenia por lo que se suspendió nuevamente el tratamiento con CsA y se solicitó estudio de microangiopatía trombótica. Por el antecedente de VVZ y la pancitopenia grave, se decidió modificar la profilaxis antiviral con valganciclovir, sustituyéndola por aciclovir (800 mg/8h). En este momento destacaba el resultado positivo de la prueba de AgGM en 4 muestras consecutivas de las últimas dos semanas, hallazgos por los que se solicitó TC torácico y de senos paranasales; y se mantuvo tratamiento con voriconazol a dosis de 250 mg/12h (incrementándola desde el último ingreso).

En el día + 78 post-TSCU, el paciente acudió al servicio de urgencias por fiebre de 24 horas de evolución, acompañada de rinorrea y tos nocturna. En la exploración física presentaba buen estado general, sin hallazgos patológicos. En la analítica destacaba una elevación de reactantes de fase aguda (PCR 33,6 mg/L), LDH (1464 UI/L) y GGT (169 UI/L), hipoalbuminemia (3,4 g/dL), y pancitopenia (400 leucocitos/µL – 300 neutrófilos/µL, hemoglobina 10,9 g/dL, 17.000 plaquetas/µL). Por su parte, en la TC se observaban áreas de neumonitis inespecífica en lóbulo inferior izquierdo. Ante estos resultados se decidió ingreso hospitalario, solicitud de hemocultivos, CV CMV, CV VEB, AgGM y cultivos de esputos; y se inició tratamiento con meropenem y vancomicina.

Progresuvamente el paciente presentó deterioro clínico, sin cambios en la exploración física, pero con aparición de diarrea líquida de aproximadamente 600 mL, sin productos patológicos, junto con fiebre alta y tos irritativa. Se solicitaron nuevas pruebas microbiológicas en heces (coprocultivo, toxina de C. difficile, detección de parásitos, antígeno de ADV y rotavirus en heces).

El segundo día de ingreso se recibió el resultado de la prueba de toxina de Clostridium difficile que fue positiva (toxina a+b de C. difficile positiva más detección mediante PCR [técnica de GeneXpert®] del Gen de la toxina B) y del antígeno de ADV en heces, también positiva, por lo que se inició, respectivamente, tratamiento con vancomicina por vía oral y cidofovir intravenoso, además de comenzar nutrición parenteral.

En la Tabla 1 se presentan los tratamientos antibióticos e inmunosupresores recibidos por el paciente en el periodo peri-TPH (que pudieron constituir factores de riesgo de infección por Clostridium difficile (ICD).

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Tabla 1. Antibióticos e inmunosupresores recibidos en el periodo peri-TPH

Tabla 1. Antibióticos e inmunosupresores recibidos en el periodo peri-TPH.

Día -4 +9 +24 +29 +42 +49 +54 +64 +77

CsA - - 217 352 288 167 - 50/50 -

GC 70 30 - - 150 150 75

Abcos Mer/Vanco Mer - Cef Cipro - Mer/Ak Cipro Levo

CsA: ciclosporina A, GC: glucocorticoides, Abcos: antibióticos, Mer: meropenem, Vanco: vancomicina, Cef: cefuroxima, Cipro: ciprofloxacino, Ak: amikacina, Levo: levofloxacino.

A las 48 horas desde el inicio de estos tratamientos desapareció la diarrea, pero persistió la fiebre y la elevación progresiva de transaminasas. Se recibió una PCR de ADV positiva en sangre y los resultados del índice de AgGM mostraron un incremento progresivo (Tabla 2), por lo que se aumentó la dosis de voriconazol, se asoció anfotericina B liposomal iv. y se añadió amikacina (tras retirar la vancomicina).

Tabla 2. Evolución secuencial del antígeno galactomanano (AgGM) de Aspergillus en muestras del paciente

Tabla 2. Evolución del antígeno galactomanano (AgGM) de Aspergillus

Fecha determinación Días post-TPH Índice galactomanano

15/5/2013 +43 0,177

22/5/2013 +50 0,316

31/5/2013 +59 2,994

3/6/2013 +62 1,424

6/6/2013 +65 0,897

10/6/2013 +69 0,630

14/6/2013 +73 0,492

19/6/2013 +78 0,654

20/6/2013 +79 2,501

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21/6/2013 +80 1,571

24/6/2013 +83 1,971

26/6/2013 +85 1,718

28/6/2013 +87 2,139

1/7/2013 +90 2,394

3/7/2013 +92 3,428

5/7/2013 +94 2,852

5/7/2013 (LBA) +94 0,224

LBA: Lavado broncolaveolar; AgGM: Antígeno galactomanano de Aspergillus

En el día +87 post-TSCU reapareció la diarrea con más de 5 deposiciones por día, dolor, distensión abdominal, persistencia de la fiebre de 39ºC, tos seca y crepitantes bibasales en la auscultación pulmonar. En la analítica se observó hemoglobina de 7,6 g/dL, leucocitos de 5.080 cel/µL, neutrófilos de 3.300 cel/µL, sin otras alteraciones no presentes en analíticas previas. Ante este deterioro del estado general con fiebre permanente de probable origen respiratorio y/o abdominal, se solicitaron nuevamente estudio de virus respiratorios y TC de senos paranasales, tórax y abdomen, cuyo informe fue el siguiente:

Senos: Signos de ocupación del seno esfenoidal izquierdo, con discreto engrosamiento mucoso del seno maxilar izquierdo, no observándose ocupación significativa del resto de senos paranasales.

Tórax: Pequeños focos de consolidación de distribución perihiliar derecha y perimediastínica en lóbulo medio y segmentos mediales de lóbulos inferiores, evidenciando imágenes de opacidades nodulares de distribución periférica y subpleurales, de predominio en segmento posterior de LSD, lóbulo medio y segmentos apicales de lóbulos inferiores, de naturaleza infecciosa con mayor probabilidad.

Abdomen: Signos de enteritis difusa, con posible paniculitis mesentérica y pequeñas adenopatías de aspecto necrótico; lesiones hipodensas hepáticas de distribución difusa sugestivas de microabscesos.

En este momento, a causa de la reaparición de la diarrea y persistencia de la fiebre, se decidió modificar el tratamiento antibiótico de la ICD sustituyendo el tratamiento con vancomicina oral por fidaxomicina. A partir de esta modificación el paciente mejoró llamativamente, la diarrea desapareció y los reactantes de fase aguda disminuyeron.

Ante el síndrome respiratorio no filiado en etiología, la presencia en sangre de genomas de ADV, el incremento del valor del AgGM y los hallazgos de la última TC en este paciente inmunodeprimido, se decidió realizar una fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA),

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además de nuevas pruebas microbiológicas para evaluar el estado de la infección por ADV . La determinación del AgGM realizada en el LBA mostró un valor índice de galactomanano de 0,224 y el cultivo en medio de hongos fue negativo para Aspergillus y otros hongos.

En el día +95 post-TSCU, el paciente comenzó nuevamente con fiebre, aunque los hemocultivos y la toxina de C. difficile fueron negativos; no obstante, se observó persistencia del Ag de ADV en heces y del ADN de ADV en dos muestras seriadas de sangre. Considerando la fiebre, la elevación de transaminasas y las imágenes de la TC sugestivas de micro-abscesos hepáticos, se solicitó una biopsia hepática guiada por ecografía.

En el día +100 post-TSCU el paciente permanecía con fiebre y dolor abdominal, pero sin diarrea. Se retiró la amikacina y se añadió metronidazol y linezolid. Los cultivos de la punción-biopsia hepática fueron negativos. Ante la elevación persistente de transaminasas y la ausencia de documentación de aspergilosis pulmonar invasiva, se decidió suspender el voriconazol y añadir anidulafungina, asociada a la anfotericina B liposomal.

En el día +103 post-TSCU el paciente presentó criterios clínicos de sepsis grave por lo que fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Finalmente, el paciente falleció en situación de fracaso de múltiples órganos. No se obtuvieron nuevos hallazgos microbiológicos peri-mortem y no se concedió la autopsia del paciente por sus familiares.

Se aceptaron como diagnósticos infecciosos finales la existencia de una adenoviriasis diseminada y una infección fúngica invasiva (IFI) probable, no controladas y sin respuesta pese a los tratamientos antivíricos y antifúngicos respectivos y las modificaciones de la inmunosupresión oportunas, así como un episodio de ICD que mostró escasa o nula respuesta al tratamiento inicial convencional con vancomicina oral pero sí una resolución eficaz y completa con fidaxomicina oral, llegando a conseguir la negativización en heces de la determinación de toxina de C. difficile.

ABREVIATURAS PRINCIPALES

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ADN: Ácido desoxirribonucleico ADV: Adenovirus Ag: Antígeno AgGM: Antígeno galactomanano de Aspergillus CMI: Concentración mínima inhibitoria CMV: Citomegalovirus CsA: Ciclosporina A CV: Carga viral EICH: Enfermedad del injerto frente al huésped ESHAP: Etoposido, metilprednisolona, citarabina - ara-C y cisplatino EVR: Enterococos resistentes a vancomicina GC: Glucocorticoides G-CSF: Factor estimulante de colonias granulopoyéticas IBP: Inhibidores de la bomba de protones ICD: Infección por Clostridium difficile IFI: Infección fúngica invasiva LBA: Lavado broncoalveolar LDH: Lactodeshidrogenasa LNH: Linfoma no Hodgkin MMF: Micofenolato mofetilo PAAF: Punción aspirativa con aguja fina PCr: Proteína C reactiva PCR: Reacción en cadena de la polimerasa PCT: Procalcitonina QT: Quimioterapia RB: Rituximab y bendamustina RC: Remisión completa R-CHOP: Rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona SIRS: Síndrome inflamatorio de respuesta sistémica TC: Tomografía computarizada TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos TSCU: Trasplante alogénico de sangre de cordón umbilical VEB: virus de Epstein-Barr VHH-6: Virus del herpes humano 6 VHS: Virus del herpes simple VVZ: Virus de la varicela-zóster

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PREGUNTAS SOBRE EL CASO CLÍNICO

Pregunta Nº 1:

El diagnóstico diferencial de la diarrea puede llegar a ser realmente complejo en el paciente oncohematológico sometido a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Muchas posibles etiologías, de origen infeccioso y no infeccioso, deben tenerse en cuenta como causa de la misma, intentando diferenciar los procesos más agudos, de los subagudos y crónicos, situación no siempre fácil debido a todos los factores influyentes y condicionantes desde el primer momento del trasplante, e incluso antes, desde el mismo acondicionamiento. Además, para hacer aún más complicado el manejo, varios procesos pueden tener lugar al mismo tiempo, interaccionando fisiopatológicamente, y amplificando el grado de lesión intestinal y la semiología derivada de la misma. Unos procesos suelen ser más frecuentes que otros, dependiendo del tipo y fase del trasplante.

De entre las posibilidades enumeradas a continuación, ¿Cuál de las siguientes etiologías le parece menos probable para explicar el síndrome diarreico y cuadro gastrointestinal que presentó nuestro paciente?:

1. Enfermedad del injerto frente al huésped (EICH) o frente al tumor

2. Reactivación de citomegalovirus (CMV)

3. Enfermedad inflamatoria intestinal

4. Adenoviriasis intestinal y diseminada

5. Infección por Clostridium difficile (ICD)

Pregunta Nº 2:

Junto a una serie de especiales circunstancias, en nuestro paciente se han sumado una confluencia de factores de riesgo para desarrollar un episodio de infección por Clostridium difficile (ICD). De entre ellos, ¿Cuál, o cuáles, han sido descritos como un factor neutro, no inductor, e incluso protector para el desarrollo de ICD en enfermos oncohematológicos o con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)?:

1. Estancia prolongada en el hospital

2. Antibioterapia con fluoroquinolonas

3. Administración de inhibidores de la bomba de protones (IBP)

4. Uso de factores de crecimiento o de estimulación de la granulopoyesis (G-CSF)

5. Las últimas dos respuestas son correctas

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Pregunta Nº 3:

En nuestro paciente son varias las causas que entran en el diagnóstico diferencial de la diarrea, las cuales pueden ser tanto de origen infeccioso como no infeccioso, y a su vez interrelacionarse entre ellas y potenciarse. Desde los efectos que la quimioterapia, radioterapia e inmunosupresores pueden ejercer sobre la mucosa digestiva, causando enterocolitis neutropénica, o incluso tiflitis en la fase pre-injerto del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), hasta la aparición de EICH en la fase post-injerto, pasando por diferentes tipos de infecciones de origen nosocomial (como la misma ICD) u oportunistas (especialmente por virus, aunque también bacterias y parásitos).

Sin embargo, de entre las siguientes opciones, ¿Qué proceso asociado al propio TPH parece tener una mayor relación causa-efecto bidireccional con la infección por C. difficile (ICD)?:

1. Reactivación de CMV en forma de colitis

2. Inmunosupresión

3. Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)

4. Primoinfección por adenovirus (enterocolitis y formas diseminadas)

5. Reactivación de VHS o VVZ en territorio esplácnico

Pregunta Nº 4:

Como en el caso de nuestro paciente, se comprueba que es esencial y muy importante, tanto para el manejo apropiado de la diarrea como por motivos de vigilancia epidemiológica intrahospitalaria, hacer un diagnóstico microbiológico de certeza. Para ello, conviene conocer las características y la rentabilidad de los procedimientos microbiológicos disponibles para el diagnóstico de la ICD. No todos ellos son iguales. Por tanto, ¿Cuál, o cuáles, de las siguientes técnicas microbiológicas de diagnóstico no permite confirmar un diagnóstico de ICD?:

1. Estudio de citotoxicidad

2. Detección de anticuerpos IgG frente a toxina A de C. difficile

3. Cultivo en medios específicos selectivos

4. Detección de toxina mediante técnicas inmunoenzimáticas

5. Las opciones 2 y 3 no son confirmatorias

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Pregunta Nº 5:

Ante la complicación acontecida en el paciente expuesto en este caso clínico, y atendiendo a sus características como huésped, ¿Qué tratamiento, de entre los siguientes, le parece más apropiado en este primer episodio de ICD?:

1. Metronidazol, vía iv., 500 mg/8h.

2. Vancomicina, vía oral, 125-250 mg/6h.

3. Vancomicina, vía iv., 1g/12h.

4. Fidaxomicina, vía oral, 200 mg/12h.

5. Las respuestas “2” y “4” son ciertas

Pregunta Nº 6:

Con las vicisitudes acontecidas en nuestro paciente, ¿Cuál de las siguientes pruebas complementarias o técnicas de imagen permitiría confirmar un diagnóstico clínico de alta sospecha de ICD?:

1. Radiografía abdominal

2. Ecografía abdominal

3. TC toraco-abdomino-pélvico

4. Colonoscopia

5. Ninguna de las respuestas es correcta

Pregunta Nº 7:

Pese al tratamiento médico más adecuado y correcto, con la antibioterapia apropiada, las medidas de soporte esenciales con reposición hidroelectrolítica, aporte nutricional especial, control del dolor con analgesia, etc. e incluso llegando a tratamientos antibióticos combinados (por diferentes vías: oral, iv., rectal) o de rescate (inmunoglobulinas), algunos episodios de ICD no evolucionan favorablemente y los equipos asistenciales se plantean medidas terapéuticas mucho más drásticas, como la cirugía, ante determinadas complicaciones. ¿En qué situación cree usted que estaría indicada la realización de una colectomía durante el tratamiento de una ICD?:

1. Observación de pseudomembranas en la colonoscopia

2. Megacolon tóxico

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3. Perforación intestinal

4. Íleo grave

5. Son correctas las respuestas 2, 3 y 4.

Pregunta Nº 8:

Desafortunadamente, algunos pacientes que padecen un episodio de ICD desarrollan formas graves, las cuales además pueden a su vez complicarse con hipotensión, shock, ileo o megacolon tóxico, es decir una forma “grave y complicada”. Algunos pacientes, (ancianos, con varias comorbilidades, o situaciones de inmunodepresión o trasplante), pueden tener mayor predisposición a sufrir estas formas de ICD amenazantes para la vida. En ocasiones, pese a la dificultad en la decisión y la indicación, debe plantearse la práctica de cirugía en forma de colectomía, como ya se ha comentado antes. En relación con el procedimiento de colectomía en casos complicados de ICD, ¿Cuál, o cuáles, de las siguientes afirmaciones son falsas?:

1. La tasa de mortalidad a los 30 días es muy elevada en los pacientes sometidos a esta cirugía, entre el 40 y el 80% según estudios

2. La realización de colectomía supone la curación de la ICD

3. El retraso en la intervención quirúrgica supone un aumento en las tasas de mortalidad

4. La realización de una ileostomía en asa, con irrigación anterógrada de vancomicina, ha demostrado la misma eficacia que una colectomía (total o subtotal) con ileostomía terminal

5. Las respuestas 2 y 4 son falsas

Pregunta Nº 9:

Una de las claves de cualquier enfermedad infecciosa es la prevención, aspecto esencial para evitar un primer episodio (o sucesivos) de cualquier entidad determinada; todo ello cobra mayor importancia en un proceso, como es la ICD, con tanta capacidad de mostrar episodios de recurrencias. Por ello, ¿cuál de las siguientes medidas profilácticas, o terapéuticas, es más adecuada para prevenir y evitar la ICD?:

1. Probióticos administrados en pacientes que reciban antibioterapia con factores de alto riesgo

2. Vancomicina, vía oral, (dosis de 125 mg/6h., durante 7 días) en los pacientes colonizados, en situación de brote epidémico

3. Metronidazol (500 mg/8h.) en los pacientes colonizados, en situación de brote epidémico

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4. Vancomicina o metronidazol, vía oral, en pacientes asintomáticos que reciban antibioterapia

5. Las respuestas 1 y 2 son correctas

Pregunta Nº 10:

Por suerte, después de muchos años, casi décadas, han podido investigarse de forma dirigida y posteriormente ser sintetizadas de manera exclusiva algunas nuevas moléculas que exhiben actividad muy específica frente a C. difficile. Tras los diversos ensayos clínicos en sus diferentes fases, alguna ha podido ser comercializada para el uso clínico en casos de ICD. Una de ellas ha sido la fidaxomicina, un compuesto macrocíclico que se puede administrar por vía oral o enteral, tal como se utilizó en nuestro enfermo con TSCU. En relación con la fidaxomicina, ¿Cuál de las siguientes afirmaciones cree usted que es falsa?:

1. La fidaxomicina tiene un perfil de seguridad comparable al de vancomicina oral, según los ensayos clínicos realizados

2. Es un inhibidor de la ARN-polimerasa, por unión al complejo formado por la ARN-polimerasa y la hebra molde de ADN, antes de que se inicie el proceso de transcripción, y su espectro antibacteriano es similar al de vancomicina, salvo por la mayor actividad de fidaxomicina frente a Bacteroides fragilis

3. Vancomicina y fidaxomicina tienen una efectividad similar en el tratamiento de la primera recidiva de la infección por C. difficile, pero fidaxomicina se asocia con un menor número de recurrencias en los 28 días después del fin del tratamiento

4. Fidaxomicina presenta tasas de curación más elevadas que vancomicina en pacientes con otra antibioterapia concomitante que no puede ser interrumpida

5. Fidaxomicina obtiene mejores tasas de respuesta favorable y sostenida que vancomicina, evitando o atrasando la aparición de recurrencias en pacientes con neoplasias y/o disfunción renal.

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Pregunta Nº 11 (“bola extra” para subir nota –salvo que se sea microbiólogo-):

Es evidente que para que se produzca un episodio de ICD, o de sus recurrencias, es necesaria la existencia de una serie de factores de riesgo y de hechos predisponentes en el propio huésped que favorezcan la ICD, muchos ya comentados en preguntas y respuestas previas. Sin embargo, otros factores dependen del ambiente (en el entorno hospitalario o sociosanitario) y, como no, probablemente también del propio microorganismo y de sus determinantes de virulencia. En este sentido, nos preguntamos: ¿Cuál de estas regiones génicas, que pueden estar presentes en el genoma de las cepas toxigénicas de C. difficile, restringe o atenúa la expresión del locus de patogenicidad (PaLoc)?:

1. tcdE

2. tcdR

3. cdtT

4. cdtA

5. tcdC

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BIBLIOGRAFÍA: LECTURAS ADICIONALES RECOMENDADAS y COMENTADAS sobre ICD

ABREVIATURAS PRINCIPALES

ICD: Infección por Clostridium difficile

DACD: Diarrea asociada a Clostridium difficile

Artículo Nº 1.

European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection.

Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, on behalf of the Committee.

Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26.

Resumen:

Abstract

In 2009 the first European Society of Clinical Microbiology and Infection (ESCMID) treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) was published. The guideline has been applied widely in clinical practice. In this document an update and review on the comparative effectiveness of the currently available treatment modalities of CDI is given, thereby providing evidence-based recommendations on this issue. A computerized literature search was carried out to investigate randomized and non-randomized trials investigating the effect of an intervention on the clinical outcome of CDI. The Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation (GRADE) system was used to grade the strength of our recommendations and the quality of the evidence. The ESCMID and an

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international team of experts from 11 European countries supported the process. To improve clinical guidance in the treatment of CDI, recommendations are specified for various patient groups, e.g. initial non-severe disease, severe CDI, first recurrence or risk for recurrent disease, multiple recurrences and treatment of CDI when oral administration is not possible. Treatment options that are reviewed include: antibiotics, toxin-binding resins and polymers, immunotherapy, probiotics, and faecal or bacterial intestinal transplantation. Except for very mild CDI that is clearly induced by antibiotic usage antibiotic treatment is advised. The main antibiotics that are recommended are metronidazole, vancomycin and fidaxomicin. Faecal transplantation is strongly recommended for multiple recurrent CDI. In case of perforation of the colon and/or systemic inflammation and deteriorating clinical condition despite antibiotic therapy, total abdominal colectomy or diverting loop ileostomy combined with colonic lavage is recommended.

Comentario: ¡¡¡ ES LA GUÍA !!!. La guía europea actualizada de manejo de la ICD, tan esperada y de la que tanto se esperaba. Ha cumplido expectativas mayores o menores, según a quien corresponda. Ha contentado a muchos, pero no a todos. Ha introducido estrategias modernas (como el TMF) y fármacos nuevos y novedosos, como fidaxomicina, pero no ha resuelto todas las dudas ni cuestiones. Eso sí, supera a la edición anterior del 2009 y es aún más detallada y exhaustiva si cabe, aunque todo compilado en 26 páginas. Deja para la memoria y uso cotidiano un esquema de manejo y abordaje de la ICD bastante racional y práctico, y con el empleo de determinados códigos de colores, uno puede entrever de un vistazo qué fármacos tienen mayor o menor solidez de evidencia o fuerza de recomendación para ser usados en determinados escenarios de la ICD. Quizás haya sido uno de los artículos más descargados en internet y PubMed sobre la ICD, y tal vez uno de los más consultados y comentados entre profesionales de los hospitales, y en los pasillos de congresos y reuniones. A estas alturas, prácticamente todos los lectores lo conocen y lo pueden haber utilizado como orientación y asesoría, más aún cuando el panel de expertos que lo compone es sumamente variado pero altamente reconocido y prestigioso. Una importante característica de esta actual guía ha sido la aplicación rigurosa y efectiva de la metodología GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation) para evaluar y matizar el grado de fuerza de las recomendaciones y la calidad de la evidencia. Todo el proceso ha sido realizado y soportado por un panel de expertos de 11 países europeos con un calado internacional de muchos de ellos. Con la intención de mejorar la guía clínica en tratamiento de la ICD haciéndola más práctica y aplicable al mundo real, las recomendaciones han sido especificadas hacia varios tipos de grupos de pacientes, y según los criterios de enfermedad grave o no-grave, riesgo de recurrencia o recurrencia primera o sucesivas, o en el escenario de la imposibilidad de administrar fármacos por vía oral. La guía revisa una multiplicidad de opciones terapéuticas, entre las que se incluyen no sólo antibióticos, sino también aquellas resinas y polímeros quelantes de toxinas, agentes probióticos, moléculas del campo de la inmunoterapia y, como no, del TMF, fuertemente recomendado para la ICD con múltiples recurrencias. Los principales antibióticos recomendados son el metronidazol, la vancomicina y la fidaxomicina, según características del episodio de ICD, tipo de paciente, situación o contexto en que se contextualiza cada caso. También se contempla, en caso de perforación de colon y/o condición de deterioro clínico e inflamación sistémica no controlada, con posibilidad de evolución o

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entrada en sepsis grave y/o shock séptico, la opción quirúrgica de colectomía total o de ileostomía en asa divergente con lavado colónico si estuviera recomendada esta nueva técnica quirúrgica, aun por contrastar y refrendar por otros grupos.

Un detalle de calidad sumamente relevante de esta Guía Europea en la introducción del nuevo concepto de “Riesgo de recurrencia”, por la cual intenta detectar qué tipos de pacientes se asocian con un mayor riesgo de recurrir, a falta de disponer aún en la actualidad de una herramienta validada que permita la predicción precisa del riesgo de recurrencia de un determinado episodio de ICD. Este aspecto es crucial para poder seleccionar, de entrada, aquellos fármacos (como fidaxomicina) o estrategias (anticuerpos monoclonales), capaces de evitar o minimizar el riesgo de recurrencia de nuevos episodios de ICD, como han demostrado en ensayos clínicos, pero que por cuestión de precio de adquisición, algunas otras agencias o grupos evaluadores, los relegan a segundas o terceras recurrencias, quizás cuando ya puede ser un tanto tarde y el beneficio esperado de estos fármacos o moléculas ser menor del potencialmente alcanzable en un primer episodio o ante una primera recurrencia. Por ello, se hacen necesarios estudios farmacoeconómicos bien diseñados, para incluir en los modelos de evaluación todas las variables determinantes que permitan saber qué agente disfrutará de una dominancia sobre los otros, y según en qué tipo de episodio de ICD y en qué grupo de pacientes. Alguno de estos trabajos farmacoeconómicos será comentado en este módulo de revisión bibliográfica.

Puesto que es un asunto clave y controvertido el papel exacto de una nueva molécula como fidaxomicina en el tratamiento de la ICD, en estas nuevas guías, este agente macrocíclico aparece posicionados en todos los brazos de tratamiento antibiótico oral, con nivel de evidencia B-I, excepto en “múltiples recurrencias”, donde es B-II. En todos los brazos, fidaxomicina tiene el mismo nivel de evidencia que vancomicina excepto en el brazo de los “pacientes graves/curso complicado”, donde vancomicina tiene un A-I. Al haber unido las dos clasificaciones, “ICD grave” e “ICD de curso complicado”, se tienen datos en pacientes graves pero no es el caso en los pacientes con ICD amenazante para la vida, pues fueron excluidos de los ensayos pivotales. En el estudio 004, el 24% (124/509) de los pacientes tenían ICD grave según criterios ESCMID. En ellos, se obtuvo una curación global del 69,8% en pacientes tratados con fidaxomicina, en comparación con el 47,5% en los tratados con vancomicina (p=0,012). (Cornely OA et al.)(1).

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Visión esquemática regímenes de tratamiento de la ICD.

(1) Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, Sears P, Gorbach S; OPT-80-004 Clinical Study Group. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012; 12(4): 281-9.

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Artículo Nº 2.

Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections

Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, Ananthakrishnan AN, Curry SR, Gilligan PH, McFarland LV, Mellow M, Zuckerbraun BS.

Am J Gastroenterol. 2013; 108(4):478-498.

Resumen:

Clostridium difficile infection (CDI) is a leading cause of hospital-associated gastrointestinal illness and places a high burden on our health-care system. Patients with CDI typically have extended lengths-of-stay in hospitals, and CDI is a frequent cause of large hospital outbreaks of disease. This guideline provides recommendations for the diagnosis and management of patients with CDI as well as for the prevention and control of outbreaks while supplementing previously published guidelines. New molecular diagnostic stool tests will likely replace current enzyme immunoassay tests. We suggest treatment of patients be stratified depending on whether they have mild-to-moderate, severe, or complicated disease. Therapy with metronidazole remains the choice for mild to moderate disease but may not be adequate for patients with severe or complicated disease. We propose a classification of disease severity to guide therapy that is useful for clinicians. We review current treatment options for patients with recurrent CDI and recommendations for the control and prevention of outbreaks of CDI.

Comentario: Esta guía, desarrollada por el Colegio Americano de Gastroenterología (ACG, por sus siglas en inglés), provee información de utilidad, tanto para el diagnóstico y el manejo de pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD), como para la prevención y control de brotes de esta enfermedad. El grado de recomendación y la calidad de la evidencia fueron clasificados mediante el sistema GRADE. El grado de recomendación “fuerte” significa que el beneficio de la intervención supera ampliamente al riesgo, y “condicional” que existe incertidumbre acerca del riesgo/beneficio. Mientras que la calidad de la evidencia fue

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considerada como “alta”, “moderada” y “baja”, dependiendo de si es improbable, probable o muy probable, que a partir de los resultados de investigaciones futuras, se modifique la recomendación. En este apartado nos centraremos principalmente en las recomendaciones terapéuticas de esta guía. A modo de resumen las consideraciones que a nuestro criterio merecen ser destacadas son: la recomendación de iniciar tratamiento antibiótico empírico en pacientes con probabilidad “pre-test” elevada (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada), de discontinuar antimicrobianos que pudiesen predisponer a ICD (Recomendación fuerte, calidad de evidencia alta), de limitar el uso de antiperistálticos (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja) y finalmente, al igual que en otras guías, de seleccionar el esquema antimicrobiano conduciéndose tanto por la gravedad del episodio, como por la presencia de recurrencias. Con respecto al último punto, los esquemas sugeridos en los diferentes escenarios son:

1. Infecciones por Clostridium difficile (ICD) leves/moderadas

- Criterio : Diarrea sin síntomas/signos de infección severa o complicada.

- Tratamiento : Metronidazol, 500 mg 3 veces por día, vía oral (VO), durante 10 días. Su recomendación se basa en que la eficacia es similar a la vancomicina en la mayoría de los pacientes y el coste es menor. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia alta). En pacientes intolerantes o alérgicos al metronidazol, y en mujeres embarazadas o durante la lactancia, se recomienda vancomicina 125 mg., 4 veces por día (VO), durante 10 días (Recomendación fuerte, calidad de evidencia alta). Aunque la duración del tratamiento prescrito en la práctica habitual es de 10-14 días, en esta guía se recomiendan 10 días porque no existe evidencia que sostenga que el tratamiento durante 14 días sea superior.

2. ICD severas

- Criterio : Albumina sérica < 3 g/dL sumado a leucocitos ≥ 15000 cel/mm3 ó dolor abdominal; pero sin criterios de ICD complicada.

- Tratamiento : Vancomicina, 125 mg., 4 veces por día (VO), durante 10 días. (Recomendación condicional, calidad de evidencia moderada)

3. ICD severas-complicadas

- Criterio : Presencia de alguno de los siguientes criterios, siempre que pueda ser atribuido a la ICD: Admisión en UCI, hipotensión, fiebre ≥ 38,5 Cº, íleo o distensión abdominal significativa, cambios en el estado mental, leucocitos ≥ 35000 cel/mm3 o < 2000 cel/mm3, lactato sérico > 2,2 mmol/L y fallo de órganos (ventilación mecánica, insuficiencia renal, etc.).

- Tratamiento : Vancomicina, 125 mg 4 veces por día (VO), asociada a metronidazol, 500 mg 3 veces por día intravenoso (IV). (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja). Por su parte en pacientes con íleo, colitis toxica y/o distensión abdominal significativa, se recomienda vancomicina, 500 mg (VO) y 500 mg vía rectal (500 mg en 500 ml de solución salina) 4 veces por día, asociada a metronidazol, 500 mg., 3 veces al día por vía intravenosa (IV). (Recomendación fuerte, calidad de evidencia baja). En todos los casos de

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ICD complicada se recomienda interconsulta con cirugía. La intervención quirúrgica debe ser considerada ante cualquiera de estas situaciones: hipotensión que requiere vasopresores, signos clínicos de sepsis y disfunción orgánica, cambios del estado mental, leucocitos ≥ 50,000 cel/mm3, lactato ≥ 5 mmol/l; o ICD complicada sin mejoría luego de 5 días de tratamiento médico. (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada).

4. Recurrencias

- Criterio : nuevo episodio dentro de las 8 semanas de completar el tratamiento. La probabilidad de recurrencia luego del primer episodio oscila del 10-20%, pero luego del segundo episodio la probabilidad se eleva hasta el 65%.

- Tratamiento : La primera recurrencia puede ser tratada con el mismo régimen que el episodio inicial. Sin embargo, si es grave debe usarse vancomicina, mientras que si el paciente fue tratado inicialmente con vancomicina, o si se encuentra en la segunda recurrencia, debiera ser tratado con un régimen de vancomicina “en pulsos”: 125 mg. 4 veces al día, VO, durante 10 días, seguidos de 10 pulsos de 125 mg. cada 3 días (Recomendación condicional, calidad de evidencia baja). Ante la tercera recurrencia, aconsejan considerar el trasplante de microbiota fecal (TMF). (Recomendación condicional, calidad de evidencia moderada). Con respecto a la fidaxomicina se menciona que ha demostrado reducir el riesgo de recurrencias en infecciones no causadas por NAP1 / BI / 027, entre un 16,9% y un 19,6%, con respecto al tratamiento con vancomicina. Esto se correspondería con un número necesario a tratar (NNT) de 5-6 pacientes para evitar una recurrencia. Sin embargo sugieren utilizarla con precaución hasta disponer de datos de estudios posteriores a su comercialización.

Artículo Nº 3.

Practical implementation of fecal trasplantation

N Kapel, M Thomas, O Corcos, C Mayeur, L Barbot-Trystram, Y Bouhnik, F Joly

Clin Microbiol Infect. 2014 Oct 1. doi: 10.1111/1469-0691.12796. [Epub ahead of print]

Resumen:

Clostridium difficile infection is a leading cause of antibiotic -and healthcare- related diarrhoea. Faecal microbiota transplantation or transfer has gained in the past decade increasing interest as an effective treatment strategy of severe recurrent Clostridium difficile infection with global

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success rate over 80%. However, experience with this procedure is limited by a lack of randomized trials supporting its efficacy and the lack of standardization of the procedure. This review will address the practical aspects of the protocol.

Comentario: En el último año los trabajos publicados que abordan el tema del trasplante fecal como estrategia terapéutica para la infección por Clostridium difficile que no responde al tratamiento convencional se han multiplicado considerablemente, claro ejemplo son los varios artículos (cuatro exactamente) que se incorporan en esta recopilación de revisión bibliográfica y que abordan el tema.

En esta revisión los autores exponen todos los aspectos de este procedimiento, desde consideraciones legales o reguladores, como por ejemplo la definición de este tipo de estrategia, bien fármaco o bien trasplante de tejido (sin encontrar una clara respuesta en los organismos oficiales europeos o americanos), hasta aspectos relativos al procedimiento en sí mismo.

Se considera fundamental la elección de un donante apropiado, puesto que si bien un donante sano emparentado con el paciente puede presentar factores comunes en los hábitos de vida que condicionen una microbiota intestinal más parecida y ha demostrado un mayor porcentaje de éxito frente a un donante no emparentado (93,3% vs. 84%), este segundo permite un inicio más rápido de tratamiento (ya que el cribado ya se ha realizado) y un coste global menor.

El análisis de los protocolos de cribado descritos en la literatura demuestra que es necesario un estudio microbiológico mucho más exhaustivo del donante que en un trasplante convencional, claramente condicionado por el “tejido” a trasplantar. Aunque se observan diferencias en los procedimientos de distintos autores, todos coinciden en que se debe descartar cualquier patología infecciosa de transmisión sanguínea o fecal-oral (como es lógico también se debe descartar que el donante esté colonizado por una cepa de C. difficile toxigénica) o cualquier otra enfermedad que pueda condicionar un disbalance de la flora gastrointestinal.

El procesamiento previo de la muestra no presenta grandes diferencias entre centros y no parece necesario analizarlo en profundidad, pero la revisión señala que, aunque la flora intestinal está compuesta en gran parte por microorganismos anaerobios, la preparación de la muestra en condiciones aerobias parece no condicionar un fracaso de la terapia.

La vía de administración, un gran dilema en situaciones clínicas complicadas (como en presencia de íleo paralítico) es ampliamente analizada en este trabajo y aunque un metanálisis recientemente publicado recomienda la utilización de la colonoscopia como vía de administración (1), ésta supone un riesgo de perforación colónica y la necesidad de anestesia, que claramente incrementa el coste. Otros autores señalan que vías alternativas como el enema de retención, con porcentajes de curación de hasta el 93%, o la administración a través de sonda nasogástrica o nasoduodenal también resultan efectivas.

Es evidente que es necesario un seguimiento posterior de los pacientes que reciben este tipo de terapia, pero los datos publicados hasta la fecha son escasos debido a lo novedoso de la técnica, pero quién sabe, tal vez sea una estrategia que se empiece a utilizar en otras

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patologías como la enfermedad inflamatoria intestinal o la colonización por bacterias multirresistentes como ya han señalado algunos autores de forma anecdótica.

Bibliografía

(1) Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, Hunt RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013 Apr;108(4):500-8.

Artículo Nº 4.

Fecal microbiota transplant for relapsing Clostridium difficile infection using a frozen inoculum from unrelated donors: a randomized, open-label, controlled pilot study

Youngster I, Sauk J, Pindar C, Wilson RG, Kaplan JL, Smith MB, Alm EJ, Gevers D, Russell GH, Hohmann EL.

Clin Infect Dis. 2014;58 (11): 1515-22.

Resumen:

Background:

Recurrent Clostridium difficile infection (CDI) with poor response to standard antimicrobial therapy is a growing medical concern. We aimed to investigate the outcomes of fecal microbiota transplant (FMT) for relapsing CDI using a frozen suspension from unrelated donors, comparing colonoscopic and nasogastric tube (NGT) administration.

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Methods:

Healthy volunteer donors were screened and a frozen fecal suspension was generated. Patients with relapsing/refractory CDI were randomized to receive an infusion of donor stools by colonoscopy or NGT. The primary endpoint was clinical resolution of diarrhea without relapse after 8 weeks. The secondary endpoint was self-reported health score using standardized questionnaires.

Results:

A total of 20 patients were enrolled, 10 in each treatment arm. Patients had a median of 4 (range, 2-16) relapses prior to study enrollment, with 5 (range, 3-15) antibiotic treatment failures. Resolution of diarrhea was achieved in 14 patients (70%) after a single FMT (8 of 10 in the colonoscopy group and 6 of 10 in the NGT group). Five patients were retreated, with 4 obtaining cure, resulting in an overall cure rate of 90%. Daily number of bowel movements changed from a median of 7 (interquartile range [IQR], 5-10) the day prior to FMT to 2 (IQR, 1-2) after the infusion. Self-ranked health score improved significantly, from a median of 4 (IQR, 2-6) before transplant to 8 (IQR, 5-9) after transplant. No serious or unexpected adverse events occurred.

Conclusions:

In our initial feasibility study, FMT using a frozen inoculum from unrelated donors is effective in treating relapsing CDI. NGT administration appears to be as effective as colonoscopic administration.

Comentario: El trasplante de microbiota fecal (TMF) ha demostrado ser una terapia eficaz en pacientes con ICD recurrente. (1) Sin embargo, en la actualidad, la aplicabilidad de esta técnica sigue siendo limitada. Esto podría ser atribuido a la escasa evidencia disponible y a los inconvenientes logísticos derivados de la utilización de heces frescas, lo que supone el mantenimiento de un “pool” de donantes accesibles con evaluación clínica actualizada, y la necesidad de completar un proceso relativamente complejo (obtención de la muestra, procesamiento y administración al receptor) en un periodo de tiempo acotado.

Evidentemente, el desarrollo de estrategias de conservación que permitan generar un “banco” de material pre-procesado, podría ser una solución posible a los obstáculos mencionados. Tanto en este estudio, publicado en abril de 2014, como en otro más reciente que se comentará posteriormente (2), Youngster y cols., evaluaron la eficacia y seguridad del TMF utilizando muestras de heces congeladas provenientes de donantes no relacionados.

En este estudio abierto, aleatorizado y controlado, se incluyeron 20 pacientes de entre 7 y 90 años de edad con ICD recurrente o refractaria. El objetivo primario fue determinar la proporción de pacientes con resolución clínica de la diarrea sin antibioterapia y sin recurrencias dentro de las 8 semanas. Los objetivos secundarios fueron la mejoría de los desenlaces reportados por los pacientes y determinar la seguridad del procedimiento.

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Las muestras de heces fueron obtenidas de voluntarios sanos no relacionados, de entre 18 y 50 años de edad, con índice de masa corporal normal, que no tomaban medicación, ni reportaban el uso de antibióticos en los 6 meses previos. Los candidatos fueron cuidadosamente seleccionados. Inicialmente debieron completar el cuestionario de riesgo de exposición a agentes infecciosos de la Asociación Americana de Bancos de Sangre y posteriormente, dentro de los 30 días del trasplante, someterse a un examen físico y a la realización de pruebas de laboratorio incluyendo hemograma, bioquímica, PCR, sangre oculta en materia fecal y el cribado de los siguientes agentes infecciosos: rotavirus, Listeria monocytogenes, Vibrio cholerae, Escherichia coli O157, parasitos, C. difficile, Helicobacter pylori, virus de hepatitis, VIH y Treponema pallidum. Con las muestras obtenidas de los donantes se generó una suspensión de materia fecal en solución salina normal que fue procesada y preservada a -80ºC.

De todos los pacientes reclutados, 10 fueron asignados de forma aleatoria a recibir una infusión de 90 cc mediante colonoscopia y 10 a recibir una dosis de 2 mg/Kg/día (hasta 20 mg) de la misma infusión pero a través de una sonda nasogástrica (SNG). Los pacientes debieron suspender el tratamiento antibiótico antes de las 48 h. del procedimiento.

La proporción de individuos que lograron resolver la diarrea con la primer infusión fue del 70%, sin diferencias significativas entre la administración por colonoscopia o SNG (p=0, 628). Solo 6 pacientes no lograron responder a la infusión inicial. Cinco de ellos fueron tratados por segunda vez y 4 resolvieron la diarrea. De modo que 18 (90%) de los 20 pacientes incluidos respondieron favorablemente a uno o dos procedimientos. Además, se registraron mejorías en el estado de salud percibido y no se observaron eventos adversos serios.

Este pequeño estudio de viabilidad ha demostrado que la utilización de un inoculo de heces congeladas obtenidas de donantes no relacionados es una estrategia factible, eficaz y segura en escenarios complejos de ICD como son las infecciones recurrentes y refractarias, cuya proporción de respuesta al tratamiento suele ser inferior al 30%.(3) Además, ha demostrado que la administración por SNG es eficaz y que podría emplearse en un amplio rango de individuos, abarcando desde adultos mayores hasta población pediátrica (los tres niños incluidos se curaron con una sola administración). Finalmente, aunque la vida útil del inoculo congelado aun es incierta, en este estudio se almacenaron muestras hasta 5 meses sin perder eficacia, lo que podría contribuir a resolver gran parte de los problemas de logística del TMF. Aunque esta estrategia deberá ser evaluada en estudios con mayor número de pacientes, parece ser el camino adecuado para alcanzar la mayor aplicabilidad clínica del TMF.

Referencias

1. Van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5):407–15.

2. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, Capsulized, Frozen Fecal Microbiota Transplantation for Relapsing Clostridium difficile Infection. JAMA. 2014 Nov 5;312(17):1772.

3. Pépin J, Valiquette L, Gagnon S, Routhier S, Brazeau I. Outcomes of Clostridium difficile-associated disease treated with metronidazole or vancomycin before and after the emergence of NAP1/027. Am J Gastroenterol. 2007 Dec;102(12):2781–8.

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Artículo Nº 5.

Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection

Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL.

JAMA. 2014 Nov 5; 312 (17): 1772-1778.

Resumen:

Importance:

Fecal microbiota transplantation (FMT) has been shown to be effective in treating relapsing or refractory Clostridium difficile infection, but practical barriers and safety concerns have prevented its widespread use.

Objective:

To evaluate the safety and rate of resolution of diarrhea following administration of frozen FMT capsules from prescreened unrelated donors to patients with recurrent C. difficile infection.

Design, setting, and participants:

Open-label, single-group, preliminary feasibility study conducted from August 2013 through June 2014 at Massachusetts General Hospital, Boston. Twenty patients (median age, 64.5 years; range, 11-89 years) with at least 3 episodes of mild to moderate C. difficile infection and failure of a 6- to 8-week taper with vancomycin or at least 2 episodes of severe C. difficile infection requiring hospitalization were enrolled.

Interventions:

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Healthy volunteers were screened as potential donors and FMT capsules were generated and stored at -80°C (-112°F). Patients received 15 capsules on 2 consecutive days and were followed up for symptom resolution and adverse events for up to 6 months.

Main outcomes and measures:

The primary end points were safety, assessed by adverse events of grade 2 or above, and clinical resolution of diarrhea with no relapse at 8 weeks. Secondary end points included improvement in subjective well-being per standardized questionnaires and daily number of bowel movements.

Results:

No serious adverse events attributed to FMT were observed. Resolution of diarrhea was achieved in 14 patients (70%; 95% CI, 47%-85%) after a single capsule-based FMT. All 6 non-responders were re-treated; 4 had resolution of diarrhea, resulting in an overall 90% (95% CI, 68%-98%) rate of clinical resolution of diarrhea (18/20). Daily number of bowel movements decreased from a median of 5 (interquartile range [IQR], 3-6) the day prior to administration to 2 (IQR, 1-3) at day 3 (P = .001) and 1 (IQR, 1-2) at 8 weeks (P < .001). Self-ranked health scores improved significantly on a scale of 1 to 10 from a median of 5 (IQR, 5-7) for overall health and 4.5 (IQR, 3-7) for gastrointestinal-specific health on the day prior to FMT to 8 (IQR, 7-9) after FMT administration for both overall and gastrointestinal health (P = .001). Patients needing a second treatment to obtain resolution of diarrhea had lower pretreatment health scores (median, 6.5 [IQR, 5-7.3] vs 5 [IQR, 2.8-5]; P = .02).

Conclusions and relevance:

This preliminary study among patients with relapsing C. difficile infection provides data on adverse events and rates of resolution of diarrhea following administration of FMT using frozen encapsulated inoculum from unrelated donors. Larger studies are needed to confirm these results and to evaluate long-term safety and effectiveness.

Comentario: En este estudio más reciente, Youngster y cols., continúan analizando la viabilidad de nuevas estrategias para el trasplante de microbiota fecal (TMF). En el manuscrito analizado previamente (1), los autores ya mencionan que habiendo demostrado que la preservación de un inoculo congelado es factible y que su administración por sonda nasogástrica es eficaz, el siguiente paso lógico en el desarrollo de un TMF más simple y accesible, era evaluar la eficacia de la administración por vía oral. Para ello, desarrollaron una posología en el formato de capsulas orales congeladas de microbiota fecal, cuya eficacia y seguridad fue evaluada en el presente estudio.

En este trabajo preliminar, abierto y no controlado, se incluyeron 20 pacientes de entre 7 y 90 años de edad con ICD recurrente o refractaria. El objetivo del mismo fue determinar la eficacia y seguridad de la administración de capsulas congeladas de microbiota fecal, obtenidas de donantes no relacionados.

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Al igual que en el estudio previamente reportado(1), las muestras de heces fueron obtenidas de voluntarios sanos no relacionados, de entre 18 y 50 años de edad, con índice de masa corporal normal, que no tomaban medicación, ni comunicaron el uso de antibióticos en los 6 meses previos. Los candidatos también debieron completar inicialmente el cuestionario de riesgo de exposición a agentes infecciosos de la Asociación Americana de Bancos de Sangre y posteriormente someterse a un examen físico y a la realización de pruebas generales de cribado de enfermedades infecciosas. Todas las muestras obtenidas fueron almacenadas sin ser utilizadas por 4 semanas, permitiendo de este modo realizar nuevas pruebas de VIH y de virus de hepatitis a los donantes.

A partir de las muestras se generó una suspensión de materia fecal en solución salina normal que fue procesada, tamizada y concentrada por centrifugación para finalmente ser inoculada en capsulas de 650 µL. Las capsulas obtenidas fueron preservadas a -80ºC, siendo transferidas a -20Cº, una a dos horas previas a su administración. Cada tratamiento fue preparado a partir de heces de un único donante para minimizar el riesgo de infecciones. Los pacientes debieron suspender el tratamiento antibiótico antes de las 48 h. del procedimiento y mantenerse en ayunas durante 4 h previas al procedimiento y una hora posterior al mismo. Cada uno de ellos recibió 15 capsulas por día durante dos días consecutivos (las 30 capsulas contenían una media de 48 g. de materia fecal).

Al igual que en el estudio previo, la proporción de individuos que lograron resolver la diarrea luego de la primera administración fue del 70% (IC95% 47% a 85%). Los 6 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial fueron tratados nuevamente, 5 de ellos resolvieron la diarrea, pero uno presentó recurrencia dentro de las 8 semanas. En definitiva, la proporción global de curación fue del 90% (IC95% 68% a 98%). Además, se observaron mejoras en los cuestionarios de salud percibida y no se reportaron eventos adversos serios.

En este trabajo se ha logrado demostrar que la utilización de capsulas de heces congeladas obtenidas de donantes no relacionados, al igual que lo observado previamente para el inoculo de heces congeladas, es una estrategia eficaz y segura en escenarios complejos de ICD.

El fallo en la reconstitución de la flora normal es posiblemente el factor de riesgo de mayor importancia para el desarrollo de ICD severa y recurrente. (2) El TMF consigue mejorar esta situación y ello probablemente justifique su elevada eficacia (3)(4)(5)(6)(7). Sin embargo, hasta el momento, diversas barreras practicas y de seguridad han limitado su empleo generalizado. Aunque los datos observados en los estudios de viabilidad deban ser confirmados en trabajos prospectivos, controlados y con mayor número de pacientes, estas estrategias que prescinden de la utilización de heces frescas podrían en el futuro trasformar al TMF en una técnica tan accesible como efectiva.

Referencias

1. Youngster I, Sauk J, Pindar C, Wilson RG, Kaplan JL, Smith MB, et al. Fecal Microbiota Transplant for Relapsing Clostridium difficile Infection Using a Frozen Inoculum From Unrelated Donors: A Randomized, Open-Label, Controlled Pilot Study. Clin Infect Dis. 2014 Jun 1;58(11):1515–22.

2. Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, Tonelli A, Khalife WT, Schmidt TM, et al. Decreased Diversity of the Fecal Microbiome in Recurrent Clostridium difficile –Associated Diarrhea. J Infect Dis. 2008 Feb;197(3):435–8.

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3. Lawley TD, Clare S, Walker AW, Stares MD, Connor TR, Raisen C, et al. Targeted Restoration of the Intestinal Microbiota with a Simple, Defined Bacteriotherapy Resolves Relapsing Clostridium difficile Disease in Mice. Gilmore MS, editor. PLoS Pathog. 2012 Oct 25;8(10):e1002995.

4. Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2003 Mar 1;36(5):580–5.

5. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, Brill JV, Demarco DC, Franzos MA, et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2011 Dec;9(12):1044–9.

6. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, Kanatzar A, Kelly C, Park T, et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol. 2012 Jul;107(7):1079–87.

7. Van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013 Jan 31;368(5):407–15.

Artículo Nº 6.

Fecal Microbiota Transplant for Treatment of Clostridium difficile Infection in Immunocompromised Patients.

Kelly CR, Ihunnah Ch, Fischer M, Khoruts A, Surawicz C, Azfali A, et al.

Am J Gastroenterol 2014; 109:1065–1071.

Resumen:

OBJECTIVES:

Patients who are immunocompromised (IC) are at increased risk of Clostridium difficile infection (CDI), which has increased to epidemic proportions over the past decade. Fecal microbiota transplantation (FMT) appears effective for the treatment of CDI, although there is

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concern that IC patients may be at increased risk of having adverse events (AEs) related to FMT. This study describes the multicenter experience of FMT in IC patients.

METHODS:

A multicenter retrospective series was performed on the use of FMT in IC patients with CDI that was recurrent, refractory, or severe. We aimed to describe rates of CDI cure after FMT as well as AEs experienced by IC patients after FMT. A 32-item questionnaire soliciting demographic and pre- and post-FMT data was completed for 99 patients at 16 centers, of whom 80 were eligible for inclusion. Outcomes included (i) rates of CDI cure after FMT, (ii) serious adverse events (SAEs) such as death or hospitalization within 12 weeks of FMT, (iii) infection within 12 weeks of FMT, and (iv) AEs (related and unrelated) to FMT.

RESULTS:

Cases included adult (75) and pediatric (5) patients treated with FMT for recurrent (55 %), refractory (11 %), and severe and / or overlap of recurrent / refractory and severe CDI (34 %). In all, 79 % were outpatients at the time of FMT. The mean follow-up period between FMT and data collection was 11 months (range 3 – 46 months). Reasons for IC included: HIV / AIDS (3), solid organ transplant (19), oncologic condition (7), immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease (IBD; 36), and other medical conditions / medications (15). The CDI cure rate after a single FMT was 78 %, with 62 patients suffering no recurrence at least 12 weeks post FMT. Twelve patients underwent repeat FMT, of whom eight had no further CDI. Thus, the overall cure rate was 89 %. Twelve (15 %) had any SAE within 12 weeks post FMT, of which 10 were hospitalizations. Two deaths occurred within 12 weeks of FMT, one of which was the result of aspiration during sedation for FMT administered via colonoscopy; the other was unrelated to FMT. None suffered infections definitely related to FMT, but two patients developed unrelated infections and five had self-limited diarrheal illness in which no causal organism was identified. One patient had a superficial mucosal tear caused by the colonoscopy performed for the FMT, and three patients reported mild, self-limited abdominal discomfort post FMT. Five (14 % of IBD patients) experienced disease flare post FMT. Three ulcerative colitis (UC) patients underwent colectomy related to course of UC > 100 days after FMT.

CONCLUSIONS:

This series demonstrates the effective use of FMT for CDI in IC patients with few SAEs or related AEs. Importantly, there were no related infectious complications in these high-risk patients.

Comentario: Mucha es la literatura generada en el último año acerca de los procedimientos de trasplante de tejido fecal, o de microbiota intestinal normal, como máximo ejemplo de la estrategia de “restauroterapia” y de búsqueda de un equilibrio ecológico del microbioma digestivo que pueda reequilibrarse y repararse. Aunque la eficacia de los diversos procedimientos de infusión o administración de microbiota fecal de donantes seleccionados prácticamente ha sido demostrada, y es alta, ciertas incertidumbres siguen surgiendo en cuanto a la seguridad del procedimiento, potencial aparición de efectos adversos y

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consecuencias no controladas, más aún cuando se realiza en enfermos inmunodeprimidos, como los seleccionados e incluidos en este artículo de un grupo multicéntrico norteamericano. Hasta ahora, las guías publicadas recomendaban evitar el trasplante de microbiota fecal (TMF) en enfermos inmunodeprimidos, especialmente en los trasplantados de órganos sólido (TOS), por el posible riesgo teórico de infecciones o de “superinfecciones”, como las que pueden acontecer incluso con agentes probióticos (incluyendo bacteriemias o funguemias). Además, debido al riesgo de efectos adversos no controlados en pacientes inmunocomprometidos, se recomendó excluir a estos pacientes inicialmente de los ensayos randomizados con TMF. Después de algunas experiencias anecdóticas y solitarias, esta es una de las cohortes más amplias de pacientes que estudia sistemáticamente, de forma retrospectiva, la eficacia y seguridad del TMF en enfermos con determinados tipos de inmunocompromiso al compilar la experiencia colectiva de varios centros. Gracias a ella, se ha podido describir la tasa de curación de la ICD en esta población así como los efectos adversos experimentados por los pacientes inmunocomprometidos tras el TMF. Entre ellos, se incluían pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), infectados por VIH, trasplantados, neoplásicos, etc.

El periodo de seguimiento medio entre el TMF y la recogida de datos ha sido de 11 meses (entre 3-46 meses). En cuanto a la eficacia, se consiguió la resolución de la ICD en 68 (78%) de los 80 pacientes finalmente incluidos, tras un único procedimiento de TMF. Hubo 12 pacientes quienes tuvieron una recurrencia o no respondieron después de un TMF que fueron sometidos a un TMF repetido, de los cuales 8 pudieron ser curados de la ICD. Con ello, la tasa global de curación (definida como la resolución de la ICD tras uno o más TMF) con un mínimo de 12 semanas de seguimiento, fue del 80% (70 pacientes). En el subgrupo de pacientes con EII tratados con inmunosupresores, la resolución de la ICD ocurrió en el 86% (31 enfermos) tras un único TMF, con una tasa global del 94% (34 pacientes).

Se observaron algún tipo de efecto adverso en 12 pacientes (15%) durante las 12 semanas de seguimiento post-TMF y ocurrieron dos fallecimientos. Un paciente, cuya diarrea cesó tras el TMF, murió 13 días después secundariamente a una neumonía rápidamente progresiva, para la cual había sido tratada antes y después del TMF. El otro enfermo, receptor de trasplante de órgano sólido (TOS) con cáncer de esófago avanzado, caquexia y diarrea por ICD que no respondió a vancomicina con metronidazol, murió de fracaso respiratorio un día después del TMF como consecuencia de una aspiración en el momento de sedación para la colonoscopia, como método de administración del TMF en ese caso. Hubo 10 hospitalizaciones en el periodo de 12 semanas tras el TMF. Ningún paciente padeció infecciones claramente relacionadas con el TMF, aunque dos enfermos desarrollaron infecciones no relacionadas y cinco procesos diarreicos autolimitados sin microorganismos identificados en los coprocultivos. Un paciente tuvo un pequeño desgarro mucoso superficial por la colonoscopia y tres enfermos comentaron disconfort abdominal moderado y autolimitado, y cinco pacientes con EII (14% de los mismos) experimentaron una reactivación de su enfermedad tras el TMF. En este contexto, tres pacientes con colitis ulcerosa fueron sometidos a colectomía relacionada con el curso no controlado de la misma más allá de los 100 días post TMF.

Con todo ello, los autores concluyen que el procedimiento de TMF para la ICD recurrente, refractaria o grave en enfermos inmunocomprometidos es efectivo y seguro, con muy pocos

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eventos adversos relacionados y ninguna complicación infecciosa secundaria ocurrida en estos pacientes de alto riesgo.

El estudio puede tener varias debilidades, a causa de su naturaleza retrospectiva y una posible recolección incompleta de datos o una infraestimación de efectos adversos, al no solicitar la participación activa de los enfermos en este aspecto. No se recopiló información clínica detallada en cuanto a la historia de enfermedad, extensión, gravedad, hallazgos histológicos y endoscópicos antes y después del TMF para pacientes con EII. La definición de curación en esta población con EII, solo con la recogida del dato de diarrea, puede ser un factor de confusión, dada su alta prevalencia en estos enfermos, aunque es verdad que las tasas de curación fueron altas en esta subpoblación de pacientes. Otros potenciales factores de confusión como la interrupción de la quimioterapia o modificaciones de tratamientos d ela EII pueden impactar también sobre la diarrea. Por otro lado, la población tratada con TMF incluida en este estudio, es muy heterogénea, y no fácilmente agrupable ni comparable, y sin posibilidad de estratificar la gravedad de la ICD con idénticos parámetros o criterios de selección. Puede que los cribados en los donantes no fueran similares en todos los centros, ni la cantidad de heces infundidas, la vía de administración, etc. al no haber un documento de consenso común a todos los centros ni de evaluación del seguimiento. Pese a la variabilidad de la práctica clínica, el estudio realizado de forma multicéntrica apoya la eficacia del TMF en cuanto al efecto global de curación de la ICD en estos enfermos inmunocomprometidos, aún sin disponer de una clasificación precisa y compartida de los episodios definidos como graves, complicados o mixtos. No obstante, el hecho de que la mayoría de los TMF se realizarán en régimen de pacientes ambulatorios apoya que la mayoría de ellos, en esta serie al menos, no se encontraban enfermos de forma aguda en el momento del TMF. Para minimizar algunos de estos sesgos sería necesario realizar un estudio de cohortes prospectivas de pacientes con ICD complejas o un estudio de casos y controles emparejados que razonablemente permitiera investigar el uso del TMF para tratamiento de la ICD en enfermos inmunocomprometidos.

En un ejercicio de prudencia, tal vez sería conveniente considerar métodos menos invasivos de administrar el TMF (como puede ser en forma de enemas o sigmoidoscopia sin sedación) en pacientes con ICD complicada o grave, o bien con comorbilidades significativas, al menos hasta que dispongamos (tal vez ya muy pronto) de cápsulas preparadas de heces congeladas de donantes para ingestión por vía oral, como se ha mencionado en los artículos previos.

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Artículo Nº 7.

Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections: a meta-analysis and indirect treatment comparison.

Cornely OA1, Nathwani D2, Ivanescu C3, Odufowora-Sita O4, Retsa P4, Odeyemi IA4.

J Antimicrob Chemother 2014; 69 (11):2892-900.

Resumen

Objectives:

To evaluate the efficacy of fidaxomicin treatment, which has a limited effect on the normal gut flora, compared with vancomycin and metronidazole treatment in Clostridium difficile infections (CDIs).

Methods:

A systematic literature review was conducted in July to August 2011 and updated in July 2013. For fidaxomicin versus vancomycin, efficacy was evaluated using meta-analysis of data from two Phase III direct comparative studies (n = 1164). As there were no studies comparing fidaxomicin and metronidazole, an indirect comparison was made using data from three vancomycin versus metronidazole studies (n = 345), using the methodology of Bucher et al. (J Clin Epidemiol 1997; 50: 683-91). This provides an OR for the indirect comparison of fidaxomicin versus metronidazole when direct evidence of fidaxomicin versus vancomycin and vancomycin versus metronidazole is available.

Results:

Clinical cure rates were similar for fidaxomicin and vancomycin; the OR (95% CI) was 1.17 (0.82, 1.66). Recurrence [0.47 (0.34, 0.65)] was significantly lower and sustained cure rates [1.75 (1.35, 2.27)] significantly higher for fidaxomicin than vancomycin. Similar results were obtained in patient subgroups with severe CDI and with non-severe CDI. From the indirect comparison, the likelihood of recurrence [0.42 (0.18, 0.96)] and sustained cure [2.55 (1.44,

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4.51)] were significantly improved for fidaxomicin versus metronidazole. Again, similar results were obtained in those with severe and non-severe CDI.

Conclusions:

Fidaxomicin provides improved sustained cure rates in patients with CDI compared with vancomycin. An indirect comparison indicates that the same is also true for fidaxomicin versus metronidazole. In view of these data, fidaxomicin may be considered as first-line therapy for CDI.

Comentario: La revisión sistemática realizada por Cornely y cols. compara la eficacia de fidaxomicina frente a vancomicina y metronidazol en términos de curación clínica, aparición de recurrencias y tiempo de curación sostenida (definiendo como tal la duración del tiempo de curación clínica en ausencia de recurrencias durante el periodo de seguimiento)

En esta revisión los autores, que han realizado una búsqueda exhaustiva entre los estudios publicados en inglés (incluso entre la literatura gris), únicamente encuentran dos trabajos que permitan evaluar la eficacia de fidaxomicina frente a vancomicina con una “n” global de 1164 pacientes (1;2) y 3 artículos que permiten evaluar la eficacia de fidaxomicina frente a metronidazol a través de comparaciones indirectas con vancomicina (3-5). Si logramos no perdernos en los métodos estadísticos utilizados, en la comparación de fidaxomicina con vancomicina se demuestra que no existen diferencias en términos de curación clínica, pero sí en la tasa de recurrencias [menor en el caso de fidaxomicina OR 0,47 (IC95% 0,34; 0,65)] y curación sostenida [OR 1,75 (IC95% 1,35; 2,27)]. Los autores de los dos trabajos han utilizado una metodología muy similar por lo que no se observa heterogeneidad entre los estudios y permite realizar un análisis de subgrupos (pacientes con ICD leve, grave o en recurrencia), observando una mayor tasa de curación sostenida en los pacientes con ICD leve en tratamiento con fidaxomicina.

Una de las conclusiones más llamativas de este estudio es que en el subgrupo de pacientes con ICD no grave, fidaxomicina demuestra una mayor tasa de curación sostenida [OR 0,49 (IC95% 0,32; 0,74)], lo que obliga a plantear si este fármaco debería considerarse de elección en ICD no grave en determinados pacientes, tal vez aquellos que no se ajusten a la definición de ICD grave pero en los que, por su situación clínica, lograr una curación clínica sostenida sea fundamental.

En cuanto a la comparación de fidaxomicina con metronidazol, si primero revisamos los trabajos que utilizan para realizar el metanálisis de vancomicina con metronidazol (necesario para la posterior comparación indirecta), observamos que posiblemente la metodología utilizada por los autores no sea tan similar por las diferencias existentes en la fecha de publicación (1983, 1996 y 2007); en este caso no se nos presentan datos de análisis de heterogeneidad. La comparación indirecta de los estudios demuestra que fidaxomicina presenta una menor tasa de recurrencias en la población general. En este caso, el análisis de subgrupos solo se puede realizar con los datos del trabajo de Zar y cols. (5) observando que los pacientes con ICD grave presentan una menor tasa de recurrencias y tasas de curación sostenida superiores en ambos subgrupos en tratamiento con fidaxomicina.

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Bibliografía

(1) Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012 Apr;12(4):281-9.

(2) Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011 Feb 3;364(5):422-31.

(3) Teasley DG, Gerding DN, Olson MM, Peterson LR, Gebhard RL, Schwartz MJ, et al. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet 1983 Nov 5;2(8358):1043-6.

(4) Wenisch C, Parschalk B, Hasenhundl M, Hirschl AM, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996 May;22(5):813-8.

(5) Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM, Davis MB. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis 2007 Aug 1;45(3):302-7.

Artículo Nº 8.

Whole-Genome Sequencing Demonstrates That Fidaxomicin Is Superior to Vancomycin for Preventing Reinfection and Relapse of Infection With Clostridium difficile.

Eyre DW, Babakhani F, Griffiths D, Seddon J, Del Ojo Elias C, Gorbach SL, et al.

The Journal of Infectious Diseases 2014; 209: 1446–51.

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Resumen

Whole-genome sequencing was used to determine whether the reductions in recurrence of Clostridium difficile infection observed with fidaxomicin in pivotal phase 3 trials occurred by preventing relapse of the same infection, by preventing reinfection with a new strain, or by preventing both outcomes.

Paired isolates of C. difficile were available from 93 of 199 participants with recurrences (28 were treated with fidaxomicin, and 65 were treated with vancomycin). Given C. difficile evolutionary rates, paired samples ≤2 single-nucleotide variants (SNVs) apart were considered relapses, paired samples >10 SNVs apart were considered reinfection, and those 3–10 SNVs apart (or without whole-genome sequences) were considered indeterminate in a competing risks survival analysis.

Fidaxomicin reduced the risk of both relapse (competing risks hazard ratio [HR], 0.40 [95% confidence interval {CI}, .25–.66]; P = .0003) and reinfection (competing risks HR 0.33 [95% CI, 0.11–1.01]; P = .05).

Comentario: En este artículo, Eyre y cols. intentan responder a una de las preguntas que habitualmente nos planteamos al observar recurrencia de la infección por Clostridium difficile (ICD) en una paciente: ¿estamos ante una verdadera recidiva o nos encontramos ante una reinfección?. Para ello, los autores analizan los aislados conservados de C. difficile de los estudios multicéntricos previamente comentados publicados por Cornely (1) y Louie (2). Entre ambos estudios que recogen datos de 1164 pacientes, en 990 casos (494 tratados con fidaxomicina y 496 con vancomicina) se produce curación clínica y se realiza un seguimiento para observar la aparición de recurrencias durante un periodo de 28 días. Se detecta una recurrencia en 199 casos (68 en el brazo de fidaxomicina y 131 en el de vancomicina, como ya se ha comentado previamente en esta revisión de artículos, se demuestra una menor aparición de recurrencias en los pacientes tratados con fidaxomicina [HR 0,46 (IC95% 0,35; 0,62)].

De estos 199 pacientes con recurrencia se habían conservado los aislados del episodio inicial y de la recurrencia en 93 pacientes [28 tratados con fidaxomicina y 65 en el de vancomicina (p 0,29)]. Los autores se plantean si pueden existir diferencias importantes entre el grupo de pacientes del que se pudo conservar el aislado y el que no, y aunque no parecen existir diferencias en cuanto a la cepa, en el nivel de creatinina, de albúmina y el recuento leucocitario (que podrían marcar la gravedad del episodio), sí que se han conservado un mayor número de cepas de pacientes no ingresados, teniendo en cuenta que se trata también de pacientes más jóvenes (media de edad 63 años), con un porcentaje de hematocrito mayor.

Uno de los primeros resultados que llama la atención es el elevado porcentaje de pacientes en el que recupero una cepa en el episodio inicial perteneciente al ribotipo 027 y ST 1: 38,7%. Al comparar las cepas de los dos episodios de un mismo paciente mediante secuenciación, observamos que en 74 de los 93 pacientes se consideró que la cepa era la misma [<3 variaciones en un nucleótido en la secuencia genotípica (SNV)], en 16 pacientes se demostró que se había producido una reinfección (>10 SNV) y en 3 casos no se pudo determinar (3-10

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SNV), aunque la cepa pertenecía al mismo ribotipo y ST que en el episodio inicial. Los datos presentados en este trabajo demuestran que es más frecuente la recidiva que la reinfección y que ambas se producen más en pacientes tratados con vancomicina. Además los autores apuntan que se observa una superposición temporal de recidivas y reinfecciones por lo que para diferenciar ambas es necesario realizar secuenciación del genoma completo de C. difficile, aunque como ya sabemos, en la mayor parte de centros sanitarios de nuestro país no es factible.

Entre los resultados observados también cabe destacar que en dos pacientes tratados con fidaxomicina en los que la cepa conservada de los dos episodios era la misma, se observó una mutación en el gen rpoB (que codifica la subunidad β de la RNA polimerasa, sobre la que actúa fidaxomicina) que supuso un incremento en la CMI de fidaxomicina, aunque seguía encontrándose en el rango de sensibilidad (CMI 0,06 →16; 0,0015 →0,125).

Bibliografía

(1) Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012 Apr;12(4):281-9.

(2) Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2011 Feb 3;364(5):422-31.

Artículo Nº 9.

Cost-effectiveness analysis of fidaxomicin versus vancomycin in Clostridium difficile infection.

Nathwani D, Cornely OA, Van Engen AK, Odufowora-Sita O, Retsa P, Odeyemi IAO.

J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2901–2912.

Resumen:

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Objectives:

Fidaxomicin was non-inferior to vancomycin with respect to clinical cure rates in the treatment of Clostridium difficile infections (CDIs) in two Phase III trials, but was associated with significantly fewer recurrences than vancomycin. This economic analysis investigated the cost-effectiveness of fidaxomicin compared with vancomycin in patients with severe CDI and in patients with their first CDI recurrence.

Methods:

A 1 year time horizon Markov model with seven health states was developed from the perspective of Scottish public healthcare providers. Model inputs for effectiveness, resource use, direct costs and utilities were obtained from published sources and a Scottish expert panel. The main model outcome was the incremental cost-effectiveness ratio (ICER), expressed as cost per quality-adjusted life year (QALY), for fidaxomicin versus vancomycin; ICERs were interpreted using willingness-to-pay thresholds of £20000/QALY and £30000/QALY. One-way and probabilistic sensitivity analyses were performed.

Results:

Total costs were similar with fidaxomicin and vancomycin in patients with severe CDI (£14515 and £14344, respectively) and in patients with a first recurrence (£16535 and £16926, respectively). Improvements in clinical outcomes with fidaxomicin resulted in small QALY gains versus vancomycin (severe CDI, +0.010; patients with first recurrence, +0.019). Fidaxomicin was cost-effective in severe CDI (ICER £16529/QALY) and dominant (i.e. more effective and less costly) in patients with a first recurrence. The probability that fidaxomicin was cost-effective at a willingness-to-pay threshold of £30000/QALY was 60% for severe CDI and 68% in a first recurrence.

Conclusions:

Fidaxomicin is cost-effective in patients with severe CDI and in patients with a first CDI recurrence versus vancomycin.

Comentario: Las tasas de curación de la ICD obtenidas con fidaxomicina (FDX) en los ensayos fase III(1)(2) fueron similares a las de vancomicina; sin embargo el número de recurrencias en el grupo de FDX fue significativamente menor. Por ello, aunque el coste de FDX sea superior (en España 1200-1550 euros, frente a 35 euros de vancomicina), su importante efecto en la disminución de recurrencias podría traducirse en una reducción global de la utilización de recursos. Considerando lo mencionado, resulta de especial interés, analizar los resultados de esta evaluación económica publicada por Nathwani y cols.

En este estudio los autores proponen un análisis fármaco-económico, realizado desde la perspectiva del sistema de salud escocés, en el que se analiza el coste-utilidad del empleo de FDX en pacientes con ICD severa o en su primera recurrencia (ambos subgrupos son los que más se beneficiarían del tratamiento con FDX según los resultados de los ensayos clínicos).

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Para ello utilizaron un modelo de Markov con un horizonte temporal de un año en el que incorporaron siete estados de salud.

Antes de proseguir con el análisis de este manuscrito, puede resultar de utilidad recordar el significado y la importancia de algunos términos empleados habitualmente en “economía de la salud”, disciplina que se caracteriza por estudiar los métodos de asignación de los recursos escasos entre distintas alternativas con el fin de alcanzar el mejor resultado posible. (3) En toda evaluación económica, si se dispone de la información requerida, se recomienda que el tipo de análisis empleado sea el análisis de coste-utilidad (ACU), puesto que permite a los decisores hacer comparaciones más amplias a la hora de asignar los recursos entre diferentes tecnologías sanitarias.(3) La medida de resultado más empleada en los ACU son los años de vida ajustados por calidad (AVAC, o QALY por sus siglas en inglés). Los AVAC se calculan multiplicando el número de años de vida ganados por un valor estándar que refleja la calidad de vida durante ese periodo de tiempo. Esta medida de resultados, a diferencia de otras, presenta la peculiaridad de combinar cantidad con calidad de vida, incorporando de este modo la perspectiva del paciente en la valoración de los resultados de las intervenciones sanitarias. Además es una medida clara, simple, válida y que al sintetizar en un único indicador la cantidad y la calidad de salud, logra homogeneizar los resultados de las intervenciones permitiendo la comparación entre ellas, aunque sean completamente diferentes entre sí.(3)

En este estudio, los costes totales de tratamiento con ambos fármacos fueron similares, tanto en pacientes con ICD severa (fidaxomicina: £14515 y vancomicina: £14344), como en primeras recurrencias (fidaxomicina: £16535 y vancomicina: £16926). Sin embargo, los mejores resultados clínicos del tratamiento con FDX (debido a la disminución de las recurrencias) se tradujeron en una ganancia superior de AVAC(s) en los pacientes tratados con este antimicrobiano. Aun así, debe considerarse que el simple hecho de que un nuevo medicamento aporte mejoras adicionales respecto a sus predecesores, no implica que se deba pagar cualquier precio por estas mejoras, sino que la decisión dependerá tanto de la importancia de los beneficios como del incremento de gasto que supongan (coste de oportunidad). En este aspecto cobra interés la evaluación de la relación coste-efectividad incremental (ICER, por sus siglas en inglés), esto es, la relación entre el valor terapéutico añadido y el coste de oportunidad.(4) En los diferentes países, las agencias evaluadoras de tecnologías sanitarias establecen valores umbrales de disposición a pagar por AVAC ganado. Por ejemplo, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) estableció un umbral de referencia de disposición a pagar por AVAC ganado de entre £20000 y £30000, de modo que, si ganar un AVAC con una nueva intervención supone un coste inferior a £20000, la tecnología es aceptada, porque supone un uso eficiente de los recursos del Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés). En cambio si el coste se encuentra entre £20000 y £30000 deberá analizarse detenidamente cómo fue evaluada y su naturaleza innovadora, previo a su aceptación; y finalmente si el coste por AVAC excede las £30000, es improbable de que sea aceptada porque conlleva un uso ineficiente de los recursos del NHS. Por su parte, en España la mayoría de los autores recomiendan la adopción de la intervención cuando dicha cifra está por debajo de 30.000 euros/AVAC.(5) En el presente estudio la relación coste-efectividad incremental fue interpretada según los umbrales recomendados por el NICE. De este modo, utilizando un umbral de disposición a pagar de £30000 por AVAC, la probabilidad de que FDX fuera coste-efectiva en ICD severa fue del 60% y del 68% en la primera recurrencia. Previo a

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este estudio, dos evaluaciones fármaco-económicas de FDX habían sido publicadas. (6)(7). Sin embargo, ésta fue la primera realizada desde la perspectiva de un sistema de salud europeo.

Referencias

1. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422–31.

2. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281–9.

3. López Bastida J, Oliva J, Antoñanzas F, García-Altés A, Gisbert R, Mar J, et al. Propuesta de guía para la evaluación económica aplicada a las tecnologías sanitarias. Gac Sanit. 2010;24(2):154–70.

4. Puig-Junoy J, Peiró S. [From the therapeutic utility to the added therapeutic value and the incremental cost-effectiveness ratio]. Rev Esp Salud Pública. 2009 Feb;83(1):59–70.

5. Sacristán JA, Oliva J, Del Llano J, Prieto L, Pinto JL. [What is an efficient health technology in Spain?]. Gac Sanit SESPAS. 2002 Aug;16(4):334–43.

6. Stranges PM, Hutton DW, Collins CD. Cost-effectiveness analysis evaluating fidaxomicin versus oral vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection in the United States. Value Health J Int Soc Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2013 Apr;16(2):297–304.

7. Bartsch SM, Umscheid CA, Fishman N, Lee BY. Is Fidaxomicin Worth the Cost? An Economic Analysis. Clin Infect Dis. 2013 Aug 15;57(4):555–61.

Artículo Nº 10.

Antibodies for Treatment of Clostridium difficile Infection.

Humphreys DP, Wilcox MH.

Clinical and Vaccine Immunology 2014; 21 (7): 913–23.

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Resumen:

Antibodies for the treatment of Clostridium difficile infection (CDI) have been demonstrated to be effective in the research and clinical environments. Early uncertainties about molecular and treatment modalities now appear to have converged upon the systemic dosing of mixtures of human IgG1. Although multiple examples of high-potency monoclonal antibodies (MAbs) exist, significant difficulties were initially encountered in their discovery. This minireview describes historical and contemporary MAbs and highlights differences between the most potent MAbs, which may offer insight into the pathogenesis and treatment of CDI.

Comentario: Magnífica revisión sobre el controvertido y futurista empleo de los diversos tipos de anticuerpos para el tratamiento de la ICD, desde el punto de vista de sus bases fisiopatológicas y las modalidades de moléculas existentes en fase de investigación experimental o clínica. Aunque la revista y los autores señalan que se trata de una “minirevisión”, realmente es una “macro” y magna revisión, especialmente exhaustiva en lo descriptivo, pero bien estructurada en sus apartados y de lectura asequible, con casi un centenar de citas bibliográficas que fundamentan todas las afirmaciones y refuerzan la exposición de los principales estudios compilados en la misma.

Los autores, reconocidos expertos en la materia, comentan las distintas estrategias de uso de anticuerpos, especialmente los monoclonales, desde un punto de vista histórico y cronológicamente van destacando las diferencias entre los anticuerpos monoclonales (Mab) más potentes, que podrían ofrecer toda una idea global sobre la patogenética y el porqué de determinados tratamientos de la ICD. Aunque existen múltiples ejemplos de Mab de alta potencia, se han encontrado desde el inicio importantes dificultades tanto en su descubrimiento como en el desarrollo de los mismos. Sin embargo, parece que las primeras incertidumbres sobre modalidades moleculares de tratamiento con anticuerpos parecen haber convergido en la aplicación sistémica de mezclas de IgG1 humanas.

Hasta 33 anticuerpos son considerados y presentados en el contenido de este artículo de revisión, de los cuales 21 se clasifican como policlonales, los llamados sueros hiperinmunes (tan de moda en la actualidad a partir de la epidemia de enfermedad por Virus Ébola en 2014), de origen animal o humano; los otros 12 son anticuerpos monoclonales, de diversa naturaleza (animal, humanizados, humanos) y método de fabricación.

En definitiva, toda la estrategia, independientemente de la eficacia y tolerancia de cada anticuerpo, se basa en el concepto de respuesta inmune del huésped, de si esta es rápida o lenta, suficiente o insuficiente, efectiva o endeble, y de no existir o ser inapropiada en tiempo y forma, observar como puede ser sustituida por la administración externa de esas sustancias o moléculas que el propio organismo del huésped no ha sido capaz de ofertar de manera vigorosa. Los efectos patogénicos de C. difficile son causados por exotoxinas proteicas, predominantemente las toxinas A y B. Las cepas no toxigénicas no causan enfermedad en el animal de experimentación ni en el ser humano. La inmunidad humoral es un mecanismo bien estudiado, del cual se conoce su capacidad para la neutralización y “clearance” de la actividad de las toxinas. Así, los anticuerpos neutralizantes fueron una elección obvia para los primeros

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investigadores quienes buscaban desarrollar potenciales tratamientos frente a la ICD. Las investigaciones más recientes han aportado conocimientos adicionales en cuanto al valor potencial del empleo de Mab(s) para tratar la ICD, tanto en episodios primarios graves, como refractarios y/o recurrentes. Los Mab(s) exhiben una vida media en suero larga, típicamente en el rango de 14 a 21 días para las IgG1 humanas. Este hecho es relevante respecto a la duración típica de un episodio primario de ICD y de la proximidad temporal de una potencial recurrencia inicial. Los Mab(s) también ofrecen unos beneficios logísticos comparados con los antibióticos orales en términos de frecuencia de dosificación y de asegurar la adherencia del paciente. En su conjunto, estas características, y los datos observados en algunos estudios, permiten saber que una única infusión o inyección subcutánea podría ofrecer una protección “terapéutica” o “profiláctica” frente a episodios de ICD primarios o potencialmente recurrentes, respectivamente. Los complejos antígeno-anticuerpo neutralizantes han demostrado también la educación y vacunación del sistema inmunitario del huésped, y las vacunas de fusión de antígeno-Fc han mostrado que ofrecen protección mucosa. A consecuencia de todo ello, existen posibilidades muy interesantes de un beneficio clínico significativo a largo plazo de los Mab(s) siempre y cuando disfruten de las propiedades adecuadas.

No obstante, en la investigación y desarrollo de estos anticuerpos neutralizantes, varias cuestiones claves están aún necesitadas de ser respondidas. ¿Son los anticuerpos policlonales esenciales para conseguir protección?. ¿Pueden los Mab(s) ser capaces de aportar una protección completa?. ¿Es suficiente con neutralizar la toxina A solamente, o es necesario neutralizar también la toxina B?. Puesto que los efectos de las toxinas en la ICD son observados principalmente en el intestino, ¿debería requerirse que los isotipos de los anticuerpos fueran generalmente diseñados para una mayor eficacia en el tracto gastrointestinal (IgA o IgM)?. ¿Sería posible, conveniente o necesaria una dosificación por vía oral casi mejor que por vía parenteral?. Si una IgG es administrada parenteralmente, ¿podría esta proteger el tejido intestinal de acciones que aparentemente ocurren en la luz del tubo digestivo?. ¿Puede conseguirse una protección completa en un modelo animal de experimentación, y como de relevantes son estos modelos en diferentes niveles de protección aplicados a los seres humanos?. Por último, ¿podrían la producción científica y los cambios en la evolución del marco regulatorio permitir la llegada y distribución de regímenes de anticuerpos eficaces para el tratamiento de la ICD?. Esperemos poder responder pronto a todas estas preguntas esenciales.

Se espera con interés el análisis de los ensayos clínicos en curso y en los de futuro, para comprender plenamente el potencial clínico real de los Mab(s) en la estrategia global de tratamiento de la ICD, y de la información que secundariamente pueden generar sobre la patogénesis de esta enfermedad. La comprensión de las propiedades de los Mab(s) que podrían ofrecer ventaja clínica significativa ha tenido necesariamente que solaparse substancialmente con la investigación en el desarrollo de vacunas, incluyendo aquí los inmunógenos más adecuados, los adyuvante más apropiados, las vías de administración y el desarrollo asociado de reactivos y de modelos animales de diagnóstico. Aparte de todos los anticuerpos poli o monoclonales comentados en la “maxi-revisión”, otras comunicaciones no publicadas o anexadas también dejan claro que los enfoques de uso de Mab(s) para el tratamiento d ela ICD están aún en fase de investigación y de desarrollo clínico muy temprano, localizadas en un número muy concreto de instituciones de biotecnología y farmacéuticas dedicadas a este

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campo. Esperemos que toda esta investigación y desarrollo que reflejada en verdaderos anticuerpos monoclonales terapéuticos en los próximos años. Es posible que alguno de los lectores haya incluso participado en ensayos clínicos al respecto con Mab(s) en investigación en proyectos multicéntricos europeos o internacionales.

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