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Matrice Extracellulaire (MEC)et Vieillissement
JACOB Marie Paule, Unité de Recherche INSERM U698,
Hôpital Bichat, PARIS
JACOB MP – Janvier 2011
JACOB MP – Janvier 2011
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire (MEC) et vieillissement : résumé
Les macromolécules de la MEC sont : les collagènes, les protéoglycannes, les glycoprotéines de structure et l’élastine.
Le renouvellement des molécules de la MEC, collagènes et élastine en particulier, est très lent.
Les molécules de la MEC s’altèrent avec l’âge (formation des AGEs, fixation de lipides et calcium, …)
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Aorte
Lames élastiques
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage élastique
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Peau
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Os
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire (MEC)
Collagènes
Protéoglycannes
Glycoprotéines de structure
Elastine
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire - Aorte
Cellules endothéliales
Cellules musculaires lisses
Fibres élastiques(lames élastiques)
Fibres de collagènesFibroblastes
Intima
Média
Adventice
FNPG PG PG
FN FN FN
FNPG
PGPG
FN FN FN
FNPG PG PG
FN FN FN
FNPG
PGFN FN FN
FNPG PG PG
FN FN FN
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Collagènes : 27 types de collagène
Collagènes fibrillaires(ex : 2 chaînes α1(I) + 1 chaîne α2(I) =>Triple hélice => fibrilles => fibres)
Collagènes non fibrillaires (FACITS)
Propriété : Résistance mécanique
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes – Triple Hélice
Bateman et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 22.
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes -Synthèse
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes - Pontage
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes - Pontage
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes
Bateman et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 22.
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Peau
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Os
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Protéoglycannes (PG) : protéines
porteuses + glycosaminoglycannes (GAG) Hyaluronane, CS, DS, KS, HS/Héparine Aggrécanne, Versicanne, Biglycanne,
Décorine, …
Propriétés : Hydratation, limite la diffusion + crinopexie (TGF-β, FGF)
JACOB MP – Janvier 2011
Protéoglycannes
Aggrécanne(CS, KS)
Versicanne(CS/DS)
Domaine interglobulaire
Boucle de type Ig
« PG Tandem Repeat »
Domaine central
Domaine de type EGF
Domaine lectine
Domaine de type « Complement Regulatory Protein »
G1(liaison AH) G2 G3
JACOB MP – Janvier 2011
Protéoglycannes
Décorine(CS ou DS)
Biglycane(CS ou DS)
CD 44(AH receptor)
« PG Tandem Repeat »
Domaine central
Domaine transmembranaire
JACOB MP – Janvier 2011
Glycosaminoglycannes
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
JACOB MP – Janvier 2011
Glycosaminoglycannes
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
SO3-
CO2-
SO3-
CO2-
JACOB MP – Janvier 2011
PG – Agrégats
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Glycoprotéines de structure (GPS) :
Fibronectines (2 x 220 kDa) Laminines (400 kDa, 215 kDa, 185 kDa) Entactine/nidogène (150 kDa) Tenascines Trombospondines (3 x 145 kDa)
Propriété : Interactions cellules-MEC
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Gunwar S and Hudson BG, in Extracellular Matrix. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1995, 99.
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Elastine
Propriété :Elasticité
JACOB MP – Janvier 2011
Fibres élastiques
Composant majeur des artères (40%) et des veines (15%)
JACOB MP – Janvier 2011
Fibres élastiques
Elastine (90%) et glycoprotéines de structure microfibrillaires (Fibrillines 1 et 2, MAGP, …)
Kielty CM et al, J Cell Sci, 2002, 115, 2817.
JACOB MP – Janvier 2011
Elastine et fibrillines
Parenchyme pulmonaire
Peau
Cartilage élastique
Ligament suspenseur du cristallin (fibrillines seules)
JACOB MP – Janvier 2011
Aortede rat
JACOB MP – Janvier 2011
Fibrilline – Elastine
Kielty CM et al, J Cell Sci, 2002, 115, 2817.
JACOB MP – Janvier 2011
Syndrome de Marfan - Aorte
Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle, Flammarion, 1987, 483.
JACOB MP – Janvier 2011
Syndrome de Marfan - Peau
Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle,Flammarion, 1987, 483.
JACOB MP – Janvier 2011
Elastine-Synthèse
JACOB MP, M/S, 2003, 19, 395.
JACOB MP – Janvier 2011
Synthèse MEC- Aorterat LOU
0
0.4
0.8
1.2
1j 6s 18s 2 ans
Fibuline-5
$$$ $$$$$$
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***
0
0.4
0.8
1.2
1j 6s 18s 2 ans
Fibuline-5
$$$ $$$$$$
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***
JACOB MP – Janvier 2011
PG
FNFN
PG
FNFN
PG
PG PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG-LDL
LDL
Monocyte
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
Anévrisme Vieillissement- Hypertension Athérosclérose
Macrophage
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
Fibrine
lipides
lipides
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Ruderman NB et al, FASEB J, 1992, 6, 2905.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Pression artérielle et vieillissement
JACOB MP – Janvier 2011
Pathologies et vieillissement Hypertension Diabète Urémie Athérosclérose Anévrisme
JACOB MP – Janvier 2011
PG
FNFN
PG
FNFN
PG
PG PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG-LDL
LDL
Monocyte
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
Anévrisme Vieillissement- Hypertension Athérosclérose
Macrophage
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
Fibrine
lipides
lipides
JACOB MP – Janvier 2011
Remodelage de la MEC
PGGPS Collagènes ELASTINE,Fibrillines, ...
TropoélastineSYNTHESE
élastase leucocyte
MMPs
Pro-MMPs
α1-ATTIMPs
DEGRADATION
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 month-old
30 month-old
Li Z, …, Lakatta EG.Hypertension, 1999, 33, 116.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat –
Vieillissement
Li Z, …, Lakatta EG.Hypertension, 1999, 33, 116.
JACOB MP – Janvier 2011
Athérosclérose
Wight TN, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 175.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte humaine - Athérosclérose
Leclercq A et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 1.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte humaine - Athérosclérose Aorte normale 1.3% de lipides
Plaques d’athérome 37.4 % de lipides (stade III) dont 60-70% sont des esters de cholestérol
62.6 % de protéines dont 25% ne sont pas solubilisables par l’élastase 10% protéines, 3% lipides,
65% calcium
JACOB MP – Janvier 2011
Protéases dans différents organes
Hu J et al, Nature Rev Drug Discovery, 2007, 6, 480.
JACOB MP – Janvier 2011
Protéases dans différents organes
Hu J et al, Nature Rev Drug Discovery, 2007, 6, 480.
JACOB MP – Janvier 2011
Glomérule rénal
Comper WD et al,in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Gunwar S and Hudson BG, in Extracellular Matrix. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1995, 99.
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement Macromolécules de la MBG :
Collagène de type IV Laminine Nidogène/entactine PS-HS (Perlécanne)
Avec l’âge, pas de modifications dans l’aspect général du rein mais épaississement de la MBG (// diabète)
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Poids corporel, g 169 + 4.8 199 + 4.6* 221 + 4.3* 193 + 7.9*
Poids des reins, g 1.25 + 0.01 1.33 + 0.03 1.53 + 0.06* 1.90 + 0.11*
Poids MBG, mg/g poids frais cortex rénal
1.60 + 0.08 2.32 + 0.22 4.90 + 0.19* 6.55 + 0.48*
Poids corporel, poids des reins, poids de la MBG (rats WAG/Rij, femelles)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Epaisseur de la MBG, nm
201 + 2.9 282 + 9.1* 453 + 19.6* 540 + 19.2*
Nombre de granules par unité de longeur, /µm
47.7 + 1.7 61.1 + 2.5* 97.1 + 5.3* 87.3 + 3.6*
Nombre de granules par unité de surface, /µm2
237 + 8.0 216.5 + 6.5* 213.7 + 7.9* 161.6 + 6.8*
Epaisseur de la MBG, densité des sites anioniques (PEI) (rats WAG/Rij, femelles)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
OH-Pro(µg/mg protéines)
71.3 + 6.1 86.5 + 4.7 92.0 + 6.2* 90.7 + 3.4*
Acides uroniques(µg/mg protéines)
9.9 + 0.6 6.9 + 0.5 5.4 + 1.0* 5.4 + 0.5*
Sulfates(µg/mg protéines)
10.8 + 1.0 11.8 + 0.7 12.2 + 0.9 10.3 + 1.1
OH-Pro/ Acides uroniques
9.1 + 0.7 12.8 + 1.0* 18.9 + 2.6* 17.2 + 1.0*
Sulfates/Acides uroniques
1.5 + 0.2 1.8 + 0.1 2.4 + 0.6 1.9 + 0.2
Composition de la membrane basale glomérulaire
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Rat nourri 1.33 + 0.13 1.30 + 0.07 1.45 + 0.11 2.40 + 0.27**
Rat à jeun 0.98 + 0.10 0.99 + 0.05 1.05 + 0.06 1.40 + 0.13**
Protéinurie (mg/24h/100g poids corporel)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Conclusions
La fonctionnalité des tissus est déterminée par :
Les quantités -relatives- des différents composants de la MEC (collagènes, GPS, PG, fibres élastiques),
La qualité de chacun de ses composants,
L’organisation tridimensionnelle de ses constituants.
Matrice Extracellulaire (MEC)et Vieillissement
JACOB Marie Paule, Unité de Recherche INSERM U698,
Hôpital Bichat, PARIS
JACOB MP – Janvier 2011
JACOB MP – Janvier 2011
4
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire (MEC) et vieillissement : résumé
Les macromolécules de la MEC sont : les collagènes, les protéoglycannes, les glycoprotéines de structure et l’élastine.
Le renouvellement des molécules de la MEC, collagènes et élastine en particulier, est très lent.
Les molécules de la MEC s’altèrent avec l’âge (formation des AGEs, fixation de lipides et calcium, …)
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Aorte
Lames élastiques
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage élastique
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Peau
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Os
10
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire (MEC)
Collagènes
Protéoglycannes
Glycoprotéines de structure
Elastine
11
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire - Aorte
Cellules endothéliales
Cellules musculaires lisses
Fibres élastiques(lames élastiques)
Fibres de collagènesFibroblastes
Intima
Média
Adventice
FNPG PG PG
FN FN FN
FNPG
PGPG
FN FN FN
FNPG PG PG
FN FN FN
FNPG
PGFN FN FN
FNPG PG PG
FN FN FN
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Collagènes : 27 types de collagène
Collagènes fibrillaires(ex : 2 chaînes α1(I) + 1 chaîne α2(I) =>Triple hélice => fibrilles => fibres)
Collagènes non fibrillaires (FACITS)
Propriété : Résistance mécanique
13
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes – Triple Hélice
Bateman et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 22.
14
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes -Synthèse
15
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes - Pontage
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes - Pontage
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
17
JACOB MP – Janvier 2011
Collagènes
Bateman et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 22.
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Peau
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Os
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Protéoglycannes (PG) : protéines
porteuses + glycosaminoglycannes (GAG) Hyaluronane, CS, DS, KS, HS/Héparine Aggrécanne, Versicanne, Biglycanne,
Décorine, …
Propriétés : Hydratation, limite la diffusion + crinopexie (TGF-β, FGF)
JACOB MP – Janvier 2011
Protéoglycannes
Aggrécanne(CS, KS)
Versicanne(CS/DS)
Domaine interglobulaire
Boucle de type Ig
« PG Tandem Repeat »
Domaine central
Domaine de type EGF
Domaine lectine
Domaine de type « Complement Regulatory Protein »
G1(liaison AH) G2 G3
JACOB MP – Janvier 2011
Protéoglycannes
Décorine(CS ou DS)
Biglycane(CS ou DS)
CD 44(AH receptor)
« PG Tandem Repeat »
Domaine central
Domaine transmembranaire
JACOB MP – Janvier 2011
Glycosaminoglycannes
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
JACOB MP – Janvier 2011
Glycosaminoglycannes
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
SO3-
CO2-
SO3-
CO2-
JACOB MP – Janvier 2011
PG – Agrégats
Ratcliffe A and Mow VC, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 234.
JACOB MP – Janvier 2011
MEC - Cartilage
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Glycoprotéines de structure (GPS) :
Fibronectines (2 x 220 kDa) Laminines (400 kDa, 215 kDa, 185 kDa) Entactine/nidogène (150 kDa) Tenascines Trombospondines (3 x 145 kDa)
Propriété : Interactions cellules-MEC
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Gunwar S and Hudson BG, in Extracellular Matrix. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1995, 99.
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
29
JACOB MP – Janvier 2011
Matrice extracellulaire Elastine
Propriété :Elasticité
JACOB MP – Janvier 2011
Fibres élastiques
Composant majeur des artères (40%) et des veines (15%)
JACOB MP – Janvier 2011
Fibres élastiques
Elastine (90%) et glycoprotéines de structure microfibrillaires (Fibrillines 1 et 2, MAGP, …)
Kielty CM et al, J Cell Sci, 2002, 115, 2817.
JACOB MP – Janvier 2011
Elastine et fibrillines
Parenchyme pulmonaire
Peau
Cartilage élastique
Ligament suspenseur du cristallin (fibrillines seules)
JACOB MP – Janvier 2011
Aortede rat
JACOB MP – Janvier 2011
Fibrilline – Elastine
Kielty CM et al, J Cell Sci, 2002, 115, 2817.
JACOB MP – Janvier 2011
Syndrome de Marfan - Aorte
Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle, Flammarion, 1987, 483.
JACOB MP – Janvier 2011
Syndrome de Marfan - Peau
Depairon M et Lapière CM, dans Les maladies de la paroi artérielle,Flammarion, 1987, 483.
JACOB MP – Janvier 2011
Elastine-Synthèse
JACOB MP, M/S, 2003, 19, 395.
JACOB MP – Janvier 2011
Synthèse MEC- Aorterat LOU
0
0.4
0.8
1.2
1j 6s 18s 2 ans
Fibuline-5
$$$ $$$$$$
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***
0
0.4
0.8
1.2
1j 6s 18s 2 ans
Fibuline-5
$$$ $$$$$$
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Tropoélastine
$$$
0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***0
5
10
15
20
25
1j 6s 18s 2 ans*** ***
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
Collagène de type 1
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0123456
1j 6s 18s 2 ans
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-1$$$
******
0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***0
0.5
1
1.5
2
1j 6s 18s 2 ans
Fibrilline-2
$$$*** ***
39
JACOB MP – Janvier 2011
PG
FNFN
PG
FNFN
PG
PG PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG-LDL
LDL
Monocyte
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
Anévrisme Vieillissement- Hypertension Athérosclérose
Macrophage
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
Fibrine
lipides
lipides
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Ruderman NB et al, FASEB J, 1992, 6, 2905.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement
Bailey AJ, Mech Ageing Dev, 2001, 122, 735.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 months 12 months 24 months 30 months ANOVA
Water content, %
63.3 + 7.8 65.2 + 5.4 65.6 + 4.0 66.0 + 3.3 NS
SDS-soluble proteins, ng/mg dry weight
296 + 30 305 + 39 328 + 55 348 + 55 P < 0.01
Calcium bound to soluble proteins, ng/mg
2.15 + 0.41 2.17 + 0.34 2.50 + 0.26 2.82 + 0.55 P < 0.002
Collagen, % dry weight
46.5 + 3.9 49.5 + 4.3 51.7 + 5.5 53.7 + 5.6 P < 0.01
Elastin, % dry weight
36 + 2 33 + 4 30 + 4 27 + 3 P < 0.001
Calcium bound to elastin, ng/mg
0.31 + 0.14 0.31 + 0.1 0.25 + 0.10 0.37 + 0.22 P < 0.01
Michel JB et al, Am J Physiol, 1994, 267, R124.
JACOB MP – Janvier 2011
Pression artérielle et vieillissement
JACOB MP – Janvier 2011
Pathologies et vieillissement Hypertension Diabète Urémie Athérosclérose Anévrisme
48
JACOB MP – Janvier 2011
PG
FNFN
PG
FNFN
PG
PG PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG PG
FNFN
PGFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
PG PG
FNFN
FN
PG
FNFN
FN
FN
PG-LDL
LDL
Monocyte
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa Ca
CaCa Ca Ca
Ca Ca Ca Ca
CaCa Ca Ca
CaCa
Ca Ca
Anévrisme Vieillissement- Hypertension Athérosclérose
Macrophage
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
lipides
Fibrine
lipides
lipides
49
JACOB MP – Janvier 2011
Remodelage de la MEC
PGGPS Collagènes ELASTINE,Fibrillines, ...
TropoélastineSYNTHESE
élastase leucocyte
MMPs
Pro-MMPs
α1-ATTIMPs
DEGRADATION
50
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat - Vieillissement6 month-old
30 month-old
Li Z, …, Lakatta EG.Hypertension, 1999, 33, 116.
51
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte de rat –
Vieillissement
Li Z, …, Lakatta EG.Hypertension, 1999, 33, 116.
JACOB MP – Janvier 2011
Athérosclérose
Wight TN, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 175.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte humaine - Athérosclérose
Leclercq A et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 1.
JACOB MP – Janvier 2011
Aorte humaine - Athérosclérose Aorte normale 1.3% de lipides
Plaques d’athérome 37.4 % de lipides (stade III) dont 60-70% sont des esters de cholestérol
62.6 % de protéines dont 25% ne sont pas solubilisables par l’élastase 10% protéines, 3% lipides,
65% calcium
JACOB MP – Janvier 2011
Protéases dans différents organes
Hu J et al, Nature Rev Drug Discovery, 2007, 6, 480.
JACOB MP – Janvier 2011
Protéases dans différents organes
Hu J et al, Nature Rev Drug Discovery, 2007, 6, 480.
JACOB MP – Janvier 2011
Glomérule rénal
Comper WD et al,in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire
Gunwar S and Hudson BG, in Extracellular Matrix. A practical approach, IRL Press, Oxford, 1995, 99.
Comper WD et al, in Extracellular Matrix, Harwood academic publishers, 1996, 410.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement Macromolécules de la MBG :
Collagène de type IV Laminine Nidogène/entactine PS-HS (Perlécanne)
Avec l’âge, pas de modifications dans l’aspect général du rein mais épaississement de la MBG (// diabète)
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Poids corporel, g 169 + 4.8 199 + 4.6* 221 + 4.3* 193 + 7.9*
Poids des reins, g 1.25 + 0.01 1.33 + 0.03 1.53 + 0.06* 1.90 + 0.11*
Poids MBG, mg/g poids frais cortex rénal
1.60 + 0.08 2.32 + 0.22 4.90 + 0.19* 6.55 + 0.48*
Poids corporel, poids des reins, poids de la MBG (rats WAG/Rij, femelles)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Epaisseur de la MBG, nm
201 + 2.9 282 + 9.1* 453 + 19.6* 540 + 19.2*
Nombre de granules par unité de longeur, /µm
47.7 + 1.7 61.1 + 2.5* 97.1 + 5.3* 87.3 + 3.6*
Nombre de granules par unité de surface, /µm2
237 + 8.0 216.5 + 6.5* 213.7 + 7.9* 161.6 + 6.8*
Epaisseur de la MBG, densité des sites anioniques (PEI) (rats WAG/Rij, femelles)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
OH-Pro(µg/mg protéines)
71.3 + 6.1 86.5 + 4.7 92.0 + 6.2* 90.7 + 3.4*
Acides uroniques(µg/mg protéines)
9.9 + 0.6 6.9 + 0.5 5.4 + 1.0* 5.4 + 0.5*
Sulfates(µg/mg protéines)
10.8 + 1.0 11.8 + 0.7 12.2 + 0.9 10.3 + 1.1
OH-Pro/ Acides uroniques
9.1 + 0.7 12.8 + 1.0* 18.9 + 2.6* 17.2 + 1.0*
Sulfates/Acides uroniques
1.5 + 0.2 1.8 + 0.1 2.4 + 0.6 1.9 + 0.2
Composition de la membrane basale glomérulaire
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Membrane basale glomérulaire - Vieillissement
3 mois 10 mois 20 mois 30 mois
Rat nourri 1.33 + 0.13 1.30 + 0.07 1.45 + 0.11 2.40 + 0.27**
Rat à jeun 0.98 + 0.10 0.99 + 0.05 1.05 + 0.06 1.40 + 0.13**
Protéinurie (mg/24h/100g poids corporel)
Schaeverbeke J, J Soc Biol, 1995, 189, 955.
JACOB MP – Janvier 2011
Conclusions
La fonctionnalité des tissus est déterminée par :
Les quantités -relatives- des différents composants de la MEC (collagènes, GPS, PG, fibres élastiques),
La qualité de chacun de ses composants,
L’organisation tridimensionnelle de ses constituants.