Vaskuloprotekcin ės s tatin ų savybės M.dr. Jolanta Marcinkevičienė

1

Vaskuloprotekcinės statinų savybės

M.dr. Jolanta Marcinkevičienė

2

Kai kurie vaistai, naudojami kardiovaskulinių ligų, ypač hipertenzijos ir dislipidemijų gydymui turi papildomą, vaskuloprotekcinį (pleotropinį) poveikį:

AKF inhibitoriai Statinai Kalcio kanalų blokatoriai

3

Statinų poveikis - ne tik cholesterolį mažinantis, bet ir antiaterosklerotinis

Cholesterolio

mažinimas +• Poveikis į endotelį

• Priešuždegiminis efektas

• Antioksidacinis efektas

• Plokštelės progresavimo (augimo) mažinimas

• Plokštelės stabilizavimas

Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

4

Statinų poveikis

DDienosienos MetaiMetai

Slopina Slopina uždegimą,maži-uždegimą,maži-

na oksidacinį na oksidacinį stresąstresą

MaMažina lipidų žina lipidų koncentraciją koncentraciją

kraujyjekraujyje

Gerina Gerina endotelio endotelio funkcijąfunkciją

Slopina trombocitų adheziją ir agregaciją

Kardiovaskulinių įvykiųKardiovaskulinių įvykių

Mažina kraujo

krešumo veiksnių

koncentraciją

LaRosa J. C. AHJ 144; 6:25-26

SavaitėsSavaitės

Didina ath Didina ath plokštelės plokštelės stabilumąstabilumą

!!

5

Aterosklerozė: lėtai progresuojanti liga

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Monocitai LDL-C

Adhezijos molekulės

Makrofagai

Putotos ląstelės

OksiduotasMTL-Ch

Plokštelės plyšimas

Lygiųjų raumenų ląstelės

CRB

Nestabili plokštelė ir trombas

OksidacijaUždegimasEndotelio disfunkcija

6

Aterosklerozė prasideda nuo

endotelio pažeidimo ir progresuoja daug metųLygieji

raumenys ir kalogeai

Endotelio disfunkcija

Augimas dėl lipidų akumuliacijosLygieji

raumenys ir kalogenas

Trombozė Hematoma

Pirmame dešimtmetyje

Antrame dešimtmetyje

Pradedant ketvirtu dešimtmečiu

Putotosios ląstelės

Riebaliniai ruoželiai

Vidinis įplyšimas

AteromaFibrozinė plokštelė

Atsidalinimas /plyšimas

7

Statinų veikimo mechanizmas (HMG-CoA redutazės slopinimas→cholesterolio sintezės↓)

PP=pyrophosphate.Adapted from Ray KK, Cannon CP. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637-643.

Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Isopentanyl PP

Geranyl PP

Farnesyl PP

Squalene

Cholesterol

Geranyl geranyl PP

MTL-chol sumažėjimas Prenylation

Lėtas, vėlyvas poveikis

Ankstyvas/greitas poveikis(vaskuloprotekcija)

Statinai block

Poveikis į ląstelių membraną

Rho

8

Vaskuloprotekcinis statinų poveikis

NO=nitric oxide; MMPs=matrix metalloproteinases.Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

Endotelio funkcija

NO

Endoteliną

Endoteliopirmines ląsteles

Makrofagus

Uždegimą

Imunomoduliaciją

Imuninis pažeidimas

Koagulacija

Trombocitųaktyvumą

Trombogeniškumas

Proliferaciją

MTL-C

DTL-C

Trigliceridus (TG)

Plokštelės didėjimas

MMPs

Kolageno

Plokštelės stabilumas

AT1 receptor

Antioksidacinis poveikis

Laisvuosius radikalus

9

Aterosklerozės progresavimas prasideda nuo endotelio disfunkcijos


Monocitai LDL-C


Makrofagai

Putotos ląstelės

OksiduotasMTL-Ch



CRB



10

Endotelio disfunkcija - pirmasis aterosklerotinio proceso etapas

Normalus endotelis Pažeistas endotelis

Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126; Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl

III):III-27–III-32.

Krjg.tonusas Reguliuoja trombocitų/ leukocitų adheziją

trombocitų/leukocitųadhezija

Slopina LRL migraciją/proliferaciją

Barjeras lipidams ir kt. plazmos komponentams

Vazokonstrikcija LRLmigracijair augimas

Lipidųkaupimasis

Disfunkcija

HipertenzijaMTL-Ch Diabetas Rūkymas

LRL-lygiųjų raumenų ląstelės.

11

Endotelio funkcija palaiko kraujagyslių homeostazę

VazodilatacijaPriešuždegiminisAntioksidacijaLRL augimo slopinimasAnti-trombogeninis

VazokonstrikcijaUždegimas

Pro-oksidacijaLRL proliferacija

Trombozė

Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.

12

Endotelio disfunkcija: endotelio funkcijos sutrikimas

Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.

VazodilatacijaPriešuždegiminisAntioksidacijaLRL augimo slopinimasAnti-trombogeninis

VazokonstrikcijaUždegimasPro-oksidacijaLRL proliferacijaTrombozė

13

Endotelio disfunkcija apibūdinama kaip

relaksuojančių ir konstrikcinių faktorių

pusiausvyros sutrikimas pastarųjų naudai,

dėl ko vystosi generalizuotas ar lokalus

vazospazmas, trombozė, aterosklerozė,

restenozė

14

Endotelio disfunkcija yra susijusi su kardiovaskuliniais įvykiais

Al Suwaidi J et al. Circulation. 2000;101:948-954.

*P<.0001 vs normal endothelial function and severe endothelial dysfunction; †P<.05 vs normal endothelial function and severe endothelial dysfunction. ACh=acetylcholine; endo=endothelial; fxn=function; dysfxn=dysfunction..

200

150

100

50

0

50

Vai

nik

inės

kra

ujo

tako

s ki

tim

as (

AC

h)

(%)

*

16

Kar

dio

vask

uli

nia

i įv

ykia

iV

id p

er 2

8 m

ėn.

14

12

10

8

6

4

2

0

†14%

0%0%

Normal endo fxn

Mild endo dysfxn

Severe endo dysfxn

Normal endo fxn

Mild endo dysfxn

Severe endo dysfxn

N=157

15

Aterosklerotinio kraujagyslių pažeidimo modelis

Rizikos fakt

Oksidacinis stresas

EndoteliEndotelioo d diisfunsfunkcijakcija

NO Lokalūs mediatoriai Audinių ACE-Ang II

PAI-1 VCAM

ICAM cytokinai

Endotelis Augimo faktoriai

Proteolizė

LDL-C AH Širdies nepakankamumas

RūkymasDiabetas

Vazokonstrikcija Krjg.pažeidimas ir remodeliacija

Plokštelės ruptūraUždegimasTrombozė

Klinikiniai sindromai

NO Nitric oxideGibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.

16

6. Lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir migracija

1. 1. Endotelio disfunkcijaEndotelio disfunkcija

2. Monocitų sukibimas ir penetracija

3. Laisvieji radikalai oksiduoja MTL-C

4. Monocitai-makrofagai fagocituoja MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis

5. Uždegiminės medžiagos

7. Monocitų chemotaktinis

baltymas (MCP-I)

E-selection

MTLMTL-C-C

Ox-LDL

O2OH

Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos su kraujo plazmos ingredientais ir kraujo ląstelėmis pasekmė

17

Gydymas atorvastatinu gerina endotelio funkciją moterims pomenopauzėje su

hipercholesterolemija

0

2

4

6

8

10

12

14

Baseline Week 1 Week 2 Week 4 Week 8

Atorvastatin 10 mg Diet

*P<.05; †P<.05 vs baseline; ‡P<.001 vs atorvastatin.Vidutinis moterų amžius – 56,8m.

Marchesi S et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36:617-621.

FM

D (

%)

Endotelio sąlygota vazodilatacija žasto arterijoje (FMD)

*

†

††

‡ ‡ ‡

18

Statinai ženkliai gerina endotelio funkciją ir mažina uždegimą sergantiems IŠL

Pacientai, sirgę MI (N=97) amžiaus vidurkis 61.2±9.7m.

*P<.01 vs baseline; †P<.05 vs baseline. Ox-LDL=oksiduotas MTL; NO=azoto oksidas; CRP=C-reaktyvus baltymas Hognestad A et al. Clin Cardiol. 2004;27:199-203.

Atorvastatino grupė(80 mg)

Simvastatino grupė(20 mg)

*

0

10

20

30

40

50

60

Ox-LDL(U/L)

NO(umol/mL)

CRP(ug/dL)

Fibrinogen(mg/dL)

Lev

els

Baseline 6 months

*

*

**

††

NS

0

10

20

30

40

50

60

Ox-LDL(U/L)

NO(umol/mL

CRP(ug/dL)

Fibrinogen(mg/dL)

Lev

els

Baseline 6 months

19

Aterosklerozė – uždegiminė liga


Monocitai LDL-C


Makrofagai

Putotos ląstelės

OksiduotasMTL-Ch



CRB



20

MTL-Ch

CD40L=CD40 ligand; TNF-α=tumor necrosis factor-alpha; IL=interleukin; VCAM=vascular cell adhesion molecule;

ICAM=intercellular adhesion molecule.Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-899; Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143; Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-126.

Kraujagyslės spindisMonocitai

Makrofagas

Adhezijosmolekulės

(VCAM-1, ICAM-1)

Uždegiminiai mediatoriai(CRP, CD40/CD40L,

TNF-α, IL-1, IL-6) Intima

Putotoji ląstelė

Uždegimas skatina aterosklerozės vystymąsi

Endotelis

MTL-Ch

Ox-MTL-Ch

21

Ridker, PM. Circulation. 2001;103:1813-1818.

Uždegiminių ir lipidinių faktorių įtaka kardiovaskulinių įvykių rizikai

dj-CRB + bendras cholesterolis :DT cholesterolis

dj-CRB

B.cholesterolis:DT cholesterolis

Apolipoproteinas B

Serumo amyloidas A

ICAM-1

MT cholesterolis

B. cholesterolis

Interleukin-6

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Reliatyvi rizika

22

CRB – kardiovaskulinės ligos prediktorius

Ridker PM. Circulation. 2001;103:1813-1818; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

6

7

8

9

8.7

7.2

6.0

6.0

5.1

4.2

3.0

2.2

1.7

2.5

3.54.2

2.9

2.1

1.4

5.0

3.5

2.5

1.7

1.2

1.0

1.4

2.0

2.9

4.2

BCh:DTL-C kvintilės dj-CRB kvintilė

s

Rel

iaty

vi I

ŠL

riz

ika

23

dj-CRB ir kardiovaskulinė rizika

dj-CRB koncentracijadj-CRB koncentracija Santykinė rizikaSantykinė rizika < 1 < 1 mg/Lmg/L MažaMaža 1.0 – 3.0 mg/L 1.0 – 3.0 mg/L VidutinėVidutinė > 3.0 mg/L > 3.0 mg/L DidelėDidelė

AHA/CDC Statement. AHA/CDC Statement. CirculationCirculation 2003; 107:499–511 2003; 107:499–511

24

DALI: Atorvastatinas (priklausomai nuo dozės) ženkliai mažina CRB kiekį pacientams sergantiems 2 tipo CD

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Rel

ativ

e ch

ang

e fr

om

bas

elin

e m

edia

n (

IQR

)

*P<.001.

DALI=diabetes atorvastatin lipid intervention study.IQR=interquartile range

van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166:129-135.

Placebo Atorvastatinas 80 mg

Atorvastatinas10 mg

*

6.6

-14.6

-46.7

↓54% MTL

40%TG

N=197pts.30sav.

25

MIRACL: Gydymas atorvastatinu ženkliai sumažina CRB

*P<.0001.

Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.

0

2

4

6

8

10

12

14

Baseline 16 weeks

CR

P (

mg

/L)

Placebo Atorvastatin 80 mg

11.5

-34%*

11.0

1.92.9

26

ASAP: ilgalaikis gydymas atorvastatinu ženkliai sumažina CRB

van Wissen S et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.

2 metai

P<.001

1 metaiBaseline

P<.022

Atorvastatin 80 mg Simvastatin 40 mg

-50

-40

-30

-20

-10

0

Po

kyti

s (%

)

44.9

40.1

19.7

14.0 Taip pat nustatyta, kad:

• nėra koreliacijos tarp CRB ir MTL-Ch mažėjimo

• Akivaizdus ryšys tarp CRB sumažėjimo ir IMS suplonėjimo (r =.13; P=.03)

• Pacientams, kuriems ryškiausiai mažėjo CRB, labiausiai mažėjo ir IMS

27

30 80 130 180

.1

1

10

100

Pasiektas MTL-chol (mg/dL)

Pas

iekt

as

CR

B (

mg

/L)

PROVE IT – TIMI 22

Nėra ryšio tarp pasiekto MTL-chol ir CRB lygio gydant statinais

r = 0.18Variance = 3

percent

Ridker et al NEJM 2005;352:20-28.

28

-50

-40

-30

-20

-10

0

Ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne

(%

)

Atorvastatin 80 mg Pravastatin 40 mg

REVERSAL: CRB ir MTL-Ch mažėjimas gydant statinais

*P<.001.Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

*

*

MTL-Ch CRB

-46.3

-5.2

-36.4

-25.2

N = 654 IŠL pts. Gydymas 18 mėn

29

REVERSAL: ateromos tūrio vertinimas intrakraujagysliniu ultragarsu (IVUS)

Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

30

REVERSAL: aterosklerozės regresija gydant statinais pirmiausiai stebima tiems kuriems sumažėjo ir MTL-chol ir

CRB kartu

-4

-2

0

2

4

6

8

10

Ate

rom

os t

ūr i

o p

okyti

s (

mm

3)

Nissen et al NEJM 2005; 352:29-38

MTLCRB

MTLCRB

MTLCRB

MTLCRB

Progresavimas

Regresija

+8mm3

+2mm3

- 1mm3

- 2mm3

31

REVERSAL: CRB mažėjimas turi tiesioginį ryšį su ateromos tūrio mažėjimu

Nissen SE et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.

3.5

2.5

1.5

0.50.0

3.5

1.5

0.5

Ate

rom

os

tūri

o p

olk

ytis

(%

)

CRB pokytis (mg/L)

14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6

32

Pravastatin 40 mgAtorvastatin 80 mg

1

10

100

Vid

uri

nis

CR

B ly

gis

(m

g/L

)

Randomizacija 4 mėn.30 dienų Studijos pabaiga

P=.6

P<.001 P<.001 P<.001

PROVE IT: CRB greičiau mažėja vartojant atorvastatiną sergantiems ūmiais koronariniais

sindromais

Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

38%

33

Pas

ikar

toję

s m

ioka

rdo

infa

rkta

s A

r sa

tig

i ko

ron

arin

ė m

irti

s (%

)

PROVE IT: CRB ir MTL-Ch lygis susijęs su ūmių koronarinių įvykių pasikartojimu

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

MTL-C >70 mg/dL, CRB >2 mg/L

MTL-C <70 mg/dL, CRB >2 mg/L

Stebėjimo metai

MTL-C <70 mg/dL, CRB <2 mg/L

MTL-C 70 mg/dL, CRB <2 mg/L

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

MTL-C <70 mg/dL, CRB <1 mg/L

34

Atorvastatinas labiau sumažina CRB pacientams su ūmiais koronariniais sindromais

A to Z MIRACL PROVE IT

Gydymas Simva (40-80 mg) vs placebo + simva 20 mg

Atorva 80 mg vs placebo

Atorva 80 mg vs prava 40 mg

Randomizuota pacientų 4497 3086 4162

MTL-C skirtumas (mg/dL)

Ankstyvas*

Vėlyvas

62

15

63

NA

33

28

CRB skirtumas (%) 17 34 38

Įvykių sumažėjimas (%)

Ankstyvas

Vėlyvas‡

0*

11

16*

NA

18†

16

*Measured 120 days after randomization.†Measured 90 days after randomization. ‡Measured at trial completion—24 months in A to Z and PROVE IT.

Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367; de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-15504.

35

Padidėjęs uždegiminio mediatoriaus (tirpaus ligando CD40) kiekis susijęs su didesne kardiovaskuline rizika

sergantiems ŪKS

3.5

Haz

ard

rat

io (

HR

) 3

2.5

2

1.5

1

0.5

0Mirtis MI D/MI LŠN D/MI/LŠN

Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4

N- 390 , stebėjimas – 10 mėn.*P<.01 versus first quartile; †P<.05 versus first quartile.

Varo N et al. Circulation. 2003;108;1049-1052.

*

*

*

††

†

36

Atorvastatin 80 mg

Pakartotiniai įvykiai pacientams su

>90th centile sCD40L

Placebo

5

Visi pacientai (n-3086)

30

25

20

15

10

0

- 48%

Kinlay S et al. Circulation. 2004;110:386-391.

MIRACL: atorvastatino poveikis pakartotiniems kardiovaskuliniams įvykiams (vertinant sCD40L)

30

Kar

dia

linių

įvyk

ių d

ažn

is (

%)

25

20

15

10

5

0

Placebo

90thsCD40L

Atorvastatinas16 sav. gydymas

>90th centile

90thsCD40L

>90thcentile

Kar

dia

linių

įvyk

ių d

ažn

is (

%)

37

Oksidacija aterosklerotinio proceso progresavime


Monocitai LDL-C


Makrofagai

Putotos ląstelės

OksiduotasMTL-Ch



CRB



38

Aktyvūs deguonies radikalai (ROS) skatina aterosklerozės progresavimą

MPO=myeloperoxidase; O2 =superoxide; NO=nitric oxide. Adapted from Shishehbor MH, Hazen SL. Cleve Clin J

Med. 2004;71:285-288.

Superoxide

MPO generuoja ROS

ROS pažeidžia baltymus,

susidaro azoto junginiai (nitrotyrosine)

LDL

Makrofagai fagocituoja oxMTL ir virsta putotomis ląstelėmis-ankstyvas ath plokštelės komponentas

Monocitai atpalaiduojaMPO, O2

, and NOesant uždegimui

O2

Monocitas

Maža plokštelė

MPO

Nitricoxide

EndotelisROS

Lipidųoksidatacija paverčiaMTL aterogeniniais

oxMTL

Putlioji ląstelė

39

MTL-Ch oksidacija skatina aterosklerotinio pažeidimo vystymąsi

Oksidacinis stresas

Grynas MTL-Ch

Modifikuotas (oksiduotas) MTL-Ch

Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28:1745-1750; Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol Med. 2000;28:1815-1826; Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A.

Aterogeniniai poveikiai• Putotų ląstelių formavimasis

• Monocitų mobilumo ↑

• Monocitų adhezijos prie endotelio ↑

• Laisvųjų-radikalų produkcija

40

Atorvastatinas yra vienintelis statinas HMG CoA reduktazės inhibitorius su aktyviais metabolitais

CHCH3CH3

O

F

NHC N

Atorvastatino pirminė molekulė

ON

H3CCH3

F

OH

OOHOH..

H

O

H

Apsaugo MTL-Ch nuo oksidacijos

70% atorvastatino aktyvumo yra sąlygota jo aktyviųjų metabolitų

N

O

H

Aktyvus ortho-hydroxy-atorvastatino metabolitas

*Unique to ortho-hydroxy metabolite.

Data on file (RP Mason). Pfizer Inc., New York, NY.

..O

OOHOH

-

41

Atorvastatinas ženkliai mažina MTL-Ch oksidacijos greitį

Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A; Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28:1745-1750; Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol Med. 2000;28:1815-1826; Mason RP et al. Circulation. 2004;190(suppl II):II-34–II-41.

Normalus aktyvumas

Oksidacinis stresas

Grynas MTL-Ch

Modifikuotas MTL-ChNegydoma

+ Atorvastatino

metabolitai

Grynas MTL-Ch

Aterogeniniai efektai• Putotųjų ląstelių formavimasis

• Monocitų mobilumo ↑

• Chemoatrakcija

• Monocitų adhezijos prie endotelio ↑

• Laisvųjų-radikalų produkcija

42

*P<.01 vs control.LOOH=lipid hydroperoxide.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5 pt A):529A.

-10

0

10

20

30

40

50

60

Gydymas(500 nM)

Oks

idu

otų

lip

idų

(L

OO

H)

form

avim

iosi

slo

pin

imas

(%

)

54

Atorvastatinometabolitas

*

12

Atorvastatinas pirminis

*

11

Lovastatinas

*

Įvairių statinų poveikis į oksidacinį stresą membranose

• Pravastatinas, rozuvastatinas, ir simvastatinas neapsaugo MTL-Ch nuo oksidacinio streso

43

Atorvastatinas slopina įvairius oksidacijos būdus

Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108;426-431.

*

‡

†

*P<.001; †P<.01; ‡P<.02.Hypercholesteroleminiai pts (N=35) be IŠL gydyti atorvastatinu (10 mg) 12 sav. CRB ir lipidų mažėjimas buvo nepriklausomas nuo antioksidacinio poveikio

Dityrosine Chlorotyrosine Nitrotyrosine Orthotyrosine

-32-30

-25

-11

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Oks

idac

ijos

žym

enų

su

maž

ėjim

as (

%)

44

MIRACL: atorvastatinas gali mobolizuoti oksiduotus fosfolipidus (oxPL) iš kraujagyslės sienelės

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

oxPL/apoB Lp(a)-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Po

kyti

s (%

)

Atorvastatinas Placebo

Atorvastatinas 80 mg Placebo

Procentinis pokytis bendrojo oxPL/apoB

Reliatyvus pokytis oxPL/apoB

*P<.0001 vs placebo. Lp(a)=lipoprotein(a).Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110;1406-1412.

-29.7*

*9.5

-3.9

*8.8

-0.7

-0.2

Rel

iaty

vus

po

kyti

s (%

)

45

Aterosklerozės kulminacija: plokštelės nestabilumas, plyšimas, trombozė


Monocitai LDL-C


Makrofagai

Putotos ląstelės

OksiduotasMTL-Ch



CRB



46

Aterosklerotinės plokštelės stabilumas

Nestabili plokštelė

Fibrotinė kepurėlė

Lipidinė šerdis

Stabili plokštelė

Lipidinė šerdis

Fibrotinė kepurėlė

Uždegiminės Ląstelės (TF)

Nedaug uždegiminių ląstelių

Toschi V et al. Circulation. 1997;95:594-599; Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

TF- audinių faktorius - stiprus koaguliantas, kuris inicijuoja trombozę, po kontakto su krauju

47

GAIN: Ženklus plokštelės echogeniškumo padidėjimas gydant atorvastatinu

*P=.021.GAIN=German atorvastatin intravascular ultrasound study.

Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.

-2.1

42.2

2.5

11.8

-0.3

-10

0

10

20

30

40

50

Plokštelės tūris Hyperechogeniškastabili

(fibrotinė plokštelė)

Hypoechogeniška, nestabili

(lipidinė plokštelė)

Vid

uti

nis

po

kyti

s p

o 1

2 m

ėn.

gyd

ymo

(%

)

*10.1

Atorvastatinas 20-80 mg Įprastas gyd.

N= 131

48

Atorvastatinas priklausomai nuo dozės ženkliai sumažina matrix metaloproteinazių (MMP-9) kiekį

*P<.05; †P<.01. PBMC=peripheral blood mononuclear cells. Xu Z et al. Clin Chem. 2004;50:750-753.

0

50

100

150

200

Conventionaltherapy

Conventionaltherapy +

atorvastatin 10 mg

PB

MC

su

per

nat

ant

MM

P-9

(m

g/L

)

Baseline After 4 weeks

Cirkuliuojančių MMP-9 kiekio ↓

Atorvastatino koncentracija (mol/L)

200

100

00 0.1 1 10

MMP-9 kiekio plazmoje pokytis

PB

MC

su

per

nat

ant

MM

P-9

(m

g/L

)

** *

†

†

N=40

MMPs - enzimai (iš makrofagų), ardantys kolageno matriksą plokštelės fibrotinėje

kepurėlėje - ↑ plyšimo rizika

49

ATROCAP: atorvastatinas keičia plokštelės trombogeniškumo ir uždegiminį profilį

Plo

klšt

elės

(%

)

0

25

50

75

100


Adapted from Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.

Plo

kšte

lės(

%)

0

25

50

75

100


Plokštelių su makrofagais pokytis Plokštelių su uždegiminiaias požymiais pokytis

1st CEA 2nd CEApo 4-5 mėn

N=59

CEA – karotidinė endarterektomija

50

ATROCAP: atorvastatinas mažina plokštelės trombogeniškumą

Atorvastatinas 20 mg Placebo

Au

din

ių f

akto

riau

sak

tyvu

mas

(p

g/m

g)

*

†

‡-140

-90

-40

10

60

110

Audinių faktoriaus aktyvumas

TF Ag TF aktyvumas

*P=.049 (vs placebo).†P=.029 (1st vs 2nd CEA). ‡P=.085 (1st vs 2nd CEA).

Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.

51

PROVE IT: atorvastatinas mažina ūmios revaskuliarizacijos poreikį pacientams po ūmių

koronarinių sindromų

Atorvastatinas gali stabilizuoti linkusias progresuoti plokšteles pacientams po ūmių koronarinių sindromų

Adapted from Sabatine MS et al. Circulation. 2004;110(suppl III):III-696.

Pravastatinas40mggeriau

Atorvastatinas 80mg geriau

Aukštas MTL-C125 mg/dL

Aukštas MTL-C125 mg/dL

Žemas MTL-C<125 mg/dL

Žemas MTL-C<125 mg/dL

OR & 95% CI

Ūmi revask.

Ūmi revask.

Atidėta revask.

Atidėta revask.

0.25 0.50 1.00 2.00

52

Vaskuloprotekcinis (nuo cholesterolio nepriklausantis) statinų poveikis

53

• Atorvastatinas, šalia lipidus mažinančio poveikio, pasižymi vaskuloprotektinėmis savybėmis :

Gerina endotelio funkciją Mažina CRB ir kitus uždegiminius markerius Didina plokštelės stabilumą mažindamas jos tūrį ir

oksidacinį stresą.

• Nepriklausomas nuo lipidų kiekio palankus vazoprotekcinis statinų poveikis ilgalaikio gydymo pasėkoje gali sąlygoti kardiovaskulinių komplikacijų mažėjimą.

54

...Todėl statinus (atorvastatiną) skiriame ne tik lipidams mažinti,

Bet ir...

apsaugoti kraujagysles nuo atrosklerozės ir jos komplikacijų progresavimo (ypač po ūmių, nestabilių būklių)

55

DėkojDėkojuu už už dėmesįdėmesį

56Ačiū už dėmesį !

57

PROVE IT: Effect of Intensive vs Less Intensive Statin Therapy on Urgent and Elective Coronary Revascularization

• The PROVE IT investigators hypothesized that intensive statin therapy would reduce the need for urgent coronary revascularization more than the need for elective revascularization

• Patients were given atorvastatin 80 mg or pravastatin40 mg for an average of 2 years

• In this analysis, patients were divided by baseline LDL values into 2 groups and the rates of urgent and elective coronary revascularization were compared – High LDL 125 mg/dL – Low LDL <125 mg/dL

Sabatine MS et al. Circulation. 2004;110(suppl III):III-696.

58

Summary• Atorvastatin has been shown to reduce CV events in patients with:

– Hypertension and mildly elevated LDL-C (ASCOT-LLA)– Diabetes (CARDS) – ACS (MIRACL, PROVE IT)– Stable CHD (ALLIANCE)

• Atherosclerotic plaque progression can be halted with intensive atorvastatin therapy (REVERSAL)

• Compared with other statins, treatment with atorvastatin achieves greater CV benefits (ASAP, REVERSAL, PROVE IT)

• Significant clinical benefits with atorvastatin were evident as early as 30 days (PROVE IT)

• Atorvastatin provides significant lipid reductions across the dose range– LDL-C 39% to 60%; TG 19% to 37%

• Accumulating evidence suggests that atorvastatin may have vasculoprotective effects beyond lipid lowering, including:

– Improving endothelial function– Reducing CRP and other markers of inflammation– Increasing plaque stability by reducing plaque volume and oxidative stress

• Enhanced cholesterol-independent benefits with intensive statin therapy may contribute to greater reductions in CV outcomes

Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779; Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080; Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581; Cannon CP et al. Circulation. 2004;110(suppl III);III-499; Marchesi S et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36:617-621; Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;532:20-28; Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(5 pt A):529A; Gupta S. Int J Cardiol. 2004;96:131-139.

59

Summary (cont’d)

• Pooled data from 44 completed trials were used to assess the safety of atorvastatin 10 to 80 mg– In more than 9000 patients, atorvastatin demonstrated

safety across the 10- to 80-mg dose range – Incidence of treatment-associated adverse events did not

rise with increased doses of atorvastatin (10-80 mg)– Overall incidence of treatment-associated adverse events

was similar for atorvastatin, placebo, and other statins– The most frequent treatment-associated adverse event for

any statin was related to the digestive system– Occurrence of serious adverse events was infrequent and

rarely resulted in withdrawal– Myopathy*—considered an important adverse effect of

statins—occurred in approximately 0.1% of patients

*Myopathy defined as creatine phosphokinase (CPK) >10 times the upper limit of normal (ULN).

Newman CB et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.

60

Primary prevention trials

CV Benefits of Intensive LDL-C Lowering With Atorvastatin Have Been Shown in Primary Prevention Trials

0

LDL-C (mg/dL)

CH

D e

ven

ts (

%)

y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019

2

1

4

3

6

5

87

109

ASCOT-AT

ASCOT-P

AFCAPS-P

AFCAPS-LO

WOSCOPS-PR

WOSCOPS-P

CARDS-AT

55 75 95 115 135 155 175 195

AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

CARDS-P

Atorvastatin Pravastatin PlaceboLovastatin

-1

61

LDL-C (mg/dL)50 70 90 110 130 150 170 190 210

CH

D e

ven

ts (

%)

5

10

15

20

25

30 y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P<.0001

30

4S-P

LIPID-PHPS-P

CARE-P

LIPID-PR

4S-SHPS-S

CARE-PRPROVE IT-PR

PROVE IT-AT

CV Benefits of Intensive LDL-C Lowering With Atorvastatin Have Been Shown in Secondary Prevention Trials

AT=atorvastatin; P=placebo; PR=pravastatin; S=simvastatin; UC=usual care.

Adapted from O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.

Secondary prevention trials

ALLIANCE-AT

ALLIANCE-UC

Atorvastatin PlaceboPravastatin Simvastatin Usual care

0

62

Despite Similar Reductions in LDL-C, Significant Clinical Benefits Seen Only With Atorvastatin

*Measured 120 days after randomization.†Measured 90 days after randomization.‡Measured at trial completion—24 months for A to Z and PROVE IT.LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.NA=data not available.Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

A to Z MIRACL PROVE IT

TreatmentSimva (40-80 mg)

vs placebo + simva 20 mg

Atorva 80 mg vs placebo

Atorva 80 mg vs prava 40 mg

No. of patients randomized

4497 3086 4162

LDL-C differential (mg/dL)

Early*

Late

62

15

63

NA

33

28

Event reduction (%)

Early

Late‡

0*

11

16*

NA

18†

16

63

For any degree reduction in LDL-C, the progression rate was lower with atorvastatin than with pravastatin

REVERSAL: Intensive Lipid Lowering With Atorvastatin Halted Plaque Progression After 18 Months

Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

20

15

10

5

0

-5

-10

-15

Change in LDL-C (%)

Ch

ang

e in

ath

ero

ma

volu

me

(mm

3 )

-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Pravastatin (40 mg)

Atorvastatin (80 mg)

64

Aterosklerozė prasideda anksti ir lėtai progresuoja daug metų

Foamcells

Fattystreak

Intermediatelesion

Atheroma Fibrousplaque

Complicatedlesion/rupture

Endothelial dysfunction

From first decade From third decade From fourth decade

Growth mainly by lipid accumulationSmooth muscle

and collagen

Thrombosis hematoma

Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.

65

Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos su kraujo plazmos ingredientais ir kraujo ląstelėmis

pasekmė

J Hypertens 1999; 17 (12 Part 2): 1837-1841.

Krjg.spindis

Arterijos sienelė

MTL-chol

MTL-chol

Documents

Vaskuloprotekcin ės s tatin ų savybės M.dr. Jolanta Marcinkevičienė