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Vale a pena solicitar o status do PD-L1 no mUC ? Quando? Qual método?
Ricardo CarvalhoOncologista Clínico Titular
Departamento de Tumores GenitourináriosBeneficência Portuguesa de São Paulo
São Paulo-SP, 05 de Abril de 2019
@rcarvalhoonco
De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro:
Speaker: Astrazeneca, Astellas; Janssen, MSD, Pfizer, Bayer, Ferring, Merck e Roche.
Não possuo ações em quaisquer destas companhias farmacêuticas
Declaração de conflitos de interesses
1. Bellmunt et al. Ann Oncol 2014; 2. von der Maase et al. J Clin Oncol 2005; 3. De Santis et al. J Clin Oncol 20124. Bellmunt et al. J Clin Oncol 2009; 5. von der Maase et al. J Clin Oncol 2000
Antes de 2017: necessidade médica não atendida no tratamento do câncer urotelial metastático
Inelegível à cisplatina
Tolerabilidade desfavorável3–5
Quimioterapia como padrão de tratamento1
1L
Elegível à cisplatina
SG mediana14–15 meses2
SG mediana<10 meses3
SG mediana<7 meses4
2L
Respostas pouco duráveis
PD-L1 is frequently overexpressed in solid tumors, including NSCLC, HNSCC and UC1
PD-L1 expression on either TCs or tumor-infiltrating ICs may be a biomarker of patients most likely to respond to PD-L1/PD-1 immunotherapies2-4
HNSCC = head and neck squamous cell carcinoma; IC = immune cell; NSCLC = non-small cell lung cancer; PD-1 = programmed cell death-1; PD-L1 = programmed cell death-ligand 1; TC = tumor cell; UC = urothelial carcinoma.
•Percentage of tumor cells exhibiting positive membrane staining at any intensity5TC Staining
•Presence of discernible PD-L1 staining of any intensity in tumor-infiltrating immune cells6
IC Staining
TC area with PD-L1 expression
TC area
tumor area
IC area with PD-L1 expression
Diagnostic Testing
1. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587. 2. Massard C et al. J Clin Oncol. 2016;34:3119-3125. 3. Powles T et al. Nature. 2014;515:558-562. 4. Rebelatto MC et al. Diagn Pathol. 2016;11:95. 5. PD-L1 IHC 28-8 pharmDx [package insert]. Agilent Pathology Solutions website. Accessed April 19, 2017. 6. Ventana PD-L1 (SP142) assay. Ventana Medical Systems website. Accessed April 19, 2017.
Durvalumab Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab
PD-L1 assay Ventana SP263 VentanaSP142
Dako28.8
Dako22C3
Cell-typesscored for UC IC and TC IC TC TC and IC
Study (Phase)
Study 1108 –UC cohort
(phase 1/2)1
IMvigor 210(phase 2)2
IMvigor 210(phase 2)3
CM-032 –UC cohort
(phase 1/2)4
CM-275(phase 2)5
KN-045(phase 3)6
KN-052a
(phase 2)7
Line of therapy ≥1L ≥2L 1L (cis-inel.) ≥2L ≥2L 2L 1L (cis-ineligible)
Number of patients 191 310 119 78 265 270 370
PD-L1 cut-offs:High/positiveLow/negative
≥25% TC or IC<25% TC and IC
≥5% IC<1% IC
≥5% IC<1% IC
≥1% TC<1% TC
≥1%, ≥5% TC<1% TC
≥10% CPS NA
≥10% CPS <10% CPS
ORR in unselected patients ORR in PD-L1 high/positive patients ORR in PD-L1 low/negative patients
0
10
20
30
40
OR
R (%
)
17.8
27.6
5.1
15
26
8
24.4 24 26.2
19.6
23.8–28.4
16.1
21.1 21.6
NA
24
39
2023
2821
Imunoterapia e expressão de PDL-1 em carcinomas uroteliais
1L = first line; 2L = second line; cis = cisplatin; CPS = combined proportion score; IC = immune cell; NA = not applicable; ORR = objective response rate; PD─L1 = programmed cell death-ligand 1; TC = tumor cell; UC = urothelial carcinoma.aKN-052; 307 patients (>4 month follow-up). ORR unselected 27%, CPS≥10 48%; CPS<10 22%7
Pesquisamos o PD-L1 usando kits e anticorpos diferentes
Pesquisamos o PD-L1 em células diferentes
Classificamos como PD-L1 “positivo” e “negativo” de forma diferente
Indefinição
Dicas práticas para otimizar qualidade da amostra tecidual
Evitar o uso do eletro cautério em altas temperaturas
Retirar a superfície do tecido com bisturi frio que será enviado ao patologista
Após se necessário usar o eletro cautério que não prejudicará mais a amostra que o patologista analisará
KEYNOTE-45 (Pembrolizumabe na 2ª linha): OS
CPS ≥ 10 = PD-L1 +ITT
10,3 vs 7,4 mo 8,0 vs 5,2 mo
Bellmunt J, et al. N Engl J Med 2017;376:1015; Bellmunt J, et al. ASCO GU 2018
CPS < 10 = PD-L1 -
10,8 vs 7,7 mo
PD-L1 não é biomarcador para OS com o Pembrolizumabe na 2ª linha
KEYNOTE-45 (Pembrolizumabe na 2ª linha): ORR
Bellmunt J, et al. ASCO GU 2018; R de Wit et al. ESMO 2017: abstract LBA37.
PD-L1 não é biomarcador para ORR com o Pembrolizumabe na 2ª linha
CPS ≥ 10 = PD-L1 +ITT CPS < 10 = PD-L1 -
IMvigor 211 (Atezolizumabe na 2ª linha): OS
IC 2/3 (≥ 5%) = PD-L1 +ITT
Powles T et al. Lancet 2018;391:748-75
IC 0/1 (< 5%) = PD-L1 -
PD-L1 não é biomarcador para OS com o Atezolizumabe na 2ª linha
20
Pembrolizumab 200 mg q3w
N=370
Primary EndpointsORR in all patients
ORR in PD-L1-positive
Secondary EndpointsDoR, PFS, OS, and ORR
in all patients, PD-L1 positive and
PD-L1 high expressing patients;
Safety and tolerability; establish an assay cut point for high PD-L1
expression
Treatment until disease
progression, unacceptable
toxicity, or for up to 24 months in patients without
disease progressiona
• Advanced urothelial cancer
• No prior chemotherapy or metastatic disease
• ECOG PS 0-2• Ineligible for cisplatin-
based therapy
KEYNOTE-052: Fase 2 de Pembrolizumabe em 1ª linha em pacientes inelegíveis à Cisplatina
O’Donnel PH, et al. ASCO 2017 (abstr 4502)
KEYNOTE-52 (Pembrolizumabe na 1ª linha): OS
“PD-L1 +” = CPS ≥10%
Vuky J et al. ASCO 2018 (#4524)
ITT
KEYNOTE-52 (Pembrolizumabe na 1ª linha): ORR
“PD-L1 +” = CPS ≥10%ITT
Balar AV et al. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-1492
• Phase II trial, single-arm, multicenter
Locally advanced (T4b and any N; or any T and N2-3) or metastatic urothelial carcinoma
Predominantly TCC histology
Tumor tissue for PD-L1 testing
Cohort 11: cisplatin-ineligible patients
n=119
Cohort 22: prior treatment on
platinum-containing regimenn=310
Tecentriq 1200 mg IV
q3w
Cohort 1: treated until unacceptable toxicity or disease
progression
Cohort 2: treated until unacceptable toxicity or either radiographic or
clinical progression
Primary EndpointsORR assessed by IRF using RECIST v1.1 and investigator-assessed
ORR by immune-modified RECIST
Secondary EndpointsDoRa
PFSa
OS (12 mo)Safety
Balar AV et al. ASCO 2016 (LBA4500)
IMvigor210 (coorte 1): Atezolizumabe em 1ª linha em pacientes inelegíveis à cisplatina
IMvigor 210 coorte 1 (Atezolizumabe na 1ª linha): ORR
Balar AV et al. Lancet 2017;389:67
PD-L1 não é um biomarcador para ORR na 1ª linha com Atezolizumabe...
O PD-L1 é um biomarcador consistentemente inconsistente
Seria o PD-L1 um bimarcador em mUC?
21% 23%
10%
23%19.9% 20.3%18%
39%
Estudos de fase 3 na 1ª linha: em andamento
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02807636; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02516241 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02853305; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036098
Alerta FDA: Atezo (IMvigor130) e Pembro (KEYNOTE-361) contra-indicados na 1ª linha em PD-L1 negativo
Alerta EMEA: Atezo (IMvigor130) e Pembro (KEYNOTE-361) contra-indicados na 1ª linha em PD-L1 negativo
AML = acute myeloid leukemia; CLL = chronic lymphocytic leukemia; DLBCL = diffuse large B-cell lymphoma; ESO AD = esophageal adenocarcinoma; GBM = glioblastoma multiforme; RCC = renal cell carcinoma.
Som
atic
Mut
atio
n Fr
eque
ncy
(/Mb)
More mutations
Fewer mutations
High prevalence of mutations may lead to a
higher neoantigen load and increased
immunogenicity1,2
Third highest mutational burden after lung cancer
and melanoma1,3
102
101
100
10-1
10-2
102
101
100
10-1
10-2
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
High Mutational Load of Bladder Cancer May Correlate with Immunogenicity1,2
1. Choudhury NJ, et al. Eur Urol Focus. 2016;2:445-452. 2. Kandoth C, et al. Nature. 2013;502(7471):333-339. 2. 3. Rajasagi M, et al. Blood. 2014;124(3):453-462
IMvigor 211: Atezolizumabe vs QT na 2a linha
DDR alterations are associated with PD1/PD-L1 blockade* RR and OS
ORR ORR
Yuen TM et al. ASCO 2017
*1/3 Atezolizumabe2/3 Nivolumabe
Rosemberg JE et al. Lancet 2016;387: 1909–20
IMvigor 210 (coorte 2): atezolizumabe na 2ª linha ORR de acordo com TMB e TCGA
Respondedores: maiorTumor Mutation Burden
(TMB)
Esta associação também foi consistente de acordo com o subtipo molecular (TCGA) e status de PD-L1.
IC I IC II IC III IC IV
ORR 10% 34% 16% 20%
Take home message
O PD-L1 é um biomarcador consistentemente inconsistente
Como lidar com a heterogeneidade intratumoral e intertumoral ? Alguns pacientes PD-L1 negativo alcançam CR olhar além do PD-L1: - TMB, MSI e TCGA
Questões ainda não bem compreendidas:- Timming ideal para a pesquisa do PD-L1- Como identificar um agente de escolha na ausência de estudos head-to-head ?- Existe uma sequência ótima de tratamento ?- Existe papel para a combinação IO + IO ou IO + QT ?- Existe papel para o uso em linhas mais precoces ?- Pseudo-PD ? Hiper-PD? - Tratamento pós-PD?
Gem-CIS orddMMVAC or
PCG
PD-L1 status
CIS-eligible
CIS-ineligible &Chemo-eligible
CPI
Chemo-ineligible
+ -
Atezolizumab orPembrolizumab
Gem-Carbo
My take in mUC 1st line
Pembro or Nivo or Atezo or Durva or
Avelumab
PD
QT
PDPD
Pembro or Nivo or Atezo or Durva or
Avelumab
QT / BSC
PD
Slide from @rcarvalhoonco
1st line
2nd line