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Vacina para Rotavírus
Alexander R. Precioso
Diretor da Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância
Instituto Butantan
Pesquisador Instituto da Criança – HC / FMUSP
Epidemiologia da Infecção por Rotavírus
• Principal causa de doença diarreica aguda, em crianças com menos de 5 anos de idade, em várias regiões do mundo;
• Estudos entre 1986 – 2000: – 100 milhões de episódios de gastrenterite aguda/
ano
– 25 milhões de visitas ambulatoriais/consultórios / ano
– 2 milhões de hospitalizacões / ano
– 600.000 mortes / ano
•Independente das condições socioeconômicas; •Saneamento adequado não garante diminuição da incidência;
History of Vaccine Development. Stanley A.Plotkin (ed). Pg.268 (from ref [8]
Etiologia da Diarreia Aguda Grave que Necessita de Internação
Maior Morbidade e Mortalidade em Países em Desenvolvimento
Rotavírus • Agente Etiológico • Vírus Rotavírus • Transmissão
– Fecal-oral e por secreções respiratória – Crianças e adultos
• Manifestação Clínica
– Diarreia leve – 10-20% mais graves - internação
• Diarreia, febre, vômitos e desidratação
Estrutura do Vírus
VP6 •7 grupos •A, B, C, D, E, F e G •A, B, e C ( Humanos) •Grupo A predomina
VP4 •14 sorotipos P •23 genotipos P •P[8] e P[4]
VP7 14 sorotipos/genótipos G G1 a G4, G8, G9 e G12
VP4 e VP7 = imunogênicas formação de anticorpos neutralizantes Produção de vacinas
Dado à alta morbidade e mortalidade e à dificuldade de contenção da doença com medidas normais de higienização, a imunização apresenta-se como a intervenção mais adequada para prevenir os casos graves de diarreia por rotavírus.
A variação da distribuição de sorotipos de rotavírus nas diferentes regiões do mundo tem dificultado o desenvolvimento de uma vacina para utilização universal.
Vacinas para Rotavírus • Atenuação de rotavírus humano
• Atenuação de rotavírus bovino (WC3)
• Atenuação de rotavírus de macaco (RRV)
• Rearranjos de vírus atenuados
• Exemplos de vacinas – RotaShield® (cepas humana-rhesus - RRV) quadrivalente , com os
genótipos G1, G2, G3 e G4 (Wyeth Ayerst-USA);
– Rotarix® (cepa humana 89-12) contendo o genótipo P[8]G1 (GlaxoSmith Kline- Bélgica) - BioManguinhos
– RotaTeq® (cepas humana-bovina - WC3) pentavalente com os genótipos G1 ,G2, G3, G4 e P[8] (Merck USA);
– “UK-based reassortants”® (cepas humanas-bovino – UK) contendo os sorotipos G1, G2, G3 e G4 (NIH- USA) – Instituto Butantan.
Vacina RotaShield - Tetravalente • G1, G2, G3 e G4
– Estados Unidos, Finlândia e Venezuela • Eficácia da vacina :80 a 100% para formas graves de diarreia por
rotavírus
• Licenciada nos Estados Unidos em outubro de 1998; 3 doses: 2, 4 e 6 m
• FDA suspende uso em julho de 1999 após 1 milhão de doses administradas ( 600.000 crianças imunizadas);
• Estudos do CDC → Aumento do número de casos de intussuscepção em crianças vacinadas (3 a 7 dias após a primeira dose). Risco: 1/2000 vacinados; 1/10.000 (vigilância pós-licenciamento)
• Estudos subsequentes – Risco de intussuscepção aumentava de forma significativa com a idade da
criança na época da administração da primeira dose;
– Maior risco = 1 dose > 14 semanas (3 meses e 2 semana).
Instussuscepção Intestinal • Manifestação Clínica Clássica
– Dor abdominal
– Fezes com aspecto de geleia de framboesa
– Massa abdominal palpável
• Predomina no sexo masculino
• Prevalência de 1,5-4,3 casos / 1000 recém-nascidos
• Incidência mais elevada entre 5 e 9 meses
• 60% dos casos no primeiro ano de vida
• 90% dos casos ocorrem até o final do segundo ano de vida
Cunha FM e col. Radiol Bras, 2005
Vacina RotaRix - Monovalente • Rotavírus humano atenuado: G1P1A[8]
– Estudo incluindo mais de 63.000 lactentes (incluindo 11 países da América Latina) – Desfecho:intussuscepção
– Eficácia de 92% : gastrenterite grave por G1
– Eficácia de 87%: (para G3, G4, G9 – com o mesmo P1A[8]
– Eficácia de 41%: G2 P[4]
– Segurança: sem associação com intussuscepção
– 2 doses VO: 6-14 sem / 14 – 24 sem
– Licenciada em mais de 30 países
– Brasil MS/PNI: março de 2006
– Estados Unidos: 2008
Vacina RotaTeq - Pentavalente
• Rearranjo humano-bovino - G1, G2, G3, G4, G9
• Estudo - 70.000 lactentes / Desfecho: intussuscepção
– Eficácia de 74% - rotavírus de qualquer gravidade
– Eficácia de 98% - gastrenterite grave por rotavírus
– ↓ hospitalização por rotavírus: 96%
– ↓ serviços de emergência por rotavírus: 94%
– ↓ visitas em serviços ambulatoriais por rotavírus: 87%
– 3 doses VO: 2, 4 e 6 meses
– Licenciada nos EUA: 2006
– Brasil : 2010
Vacina Rotavírus de Rearranjo Humano-Bovino (UK) - BRV-TV
• NIH - Vacina tetravalente de vírus atenuados
– G1, G2, G3 e G4
– Estudos na Finlândia: segurança e imunogenicidade adequadas
– Acordos de transferência tecnológica entre os NIH e produtores do Brasil, Índia e China
– G1, G2, G3 e G4 e outros características de cada região
• Instituto Butantan : G1, G2, G3, G4 e G9
• Fase I – finalizada / Preparo para Fase II
Resultados • Estudo: 2008 a 2010
– Brasil: 53 hospitais (7 Estados) – México: 16 hospitais(10 Estados)
• Casos de intussuscepcao = 615 – 285/México; 330/Brasil
• Casos controles= 2050 – 739/México; 1311/Brasil
• Tratamento cirúrgico – 87% Mexico – 24% ressecção intestinal – 95% Brasil – 46% ressecção intestinal
Resultados • Risco associado a vacinação
– Após a 1a dose no Mexico / 2a dose no Brasil (menor que o risco observado no México)
– 1 / 51.000 lactentes no Mexico
– 1 / 68.000 lactentes no Brasil
• Vacinação evitaria
– Mexico : 663 óbitos / 11.551 hospitalizacões
– Brasil : 640 óbitos / 69.572 hospitalizacões
• Conclusão: O número de mortes e hospitalizações evitados pela vacinação supera em muito o número de casos de intussuscepção que podem estar associados à vacinação.
• Mantida vacinação.
Resultados
• Período de estudo: 2007-2009 – Mortalidade por diarreia em crianças < 5 anos
– 22% (17% menor do esperado)
– 1500 menos óbitos por diarreia
– 130.000 menos hospitalizações
• Redução no número de óbitos e de hospitalização mais significativo ocorreu entre as crianças com menos de 2 anos de idade – população alvo de vacinação com altas taxas de cobertura vacinal
Resultados
• Período de estudo: 2007-2009 – México, Brasil, El Salvador e Panamá
– População de estudo: menores de 5 anos de idade
– Vacinação associou-se a: • Redução na mortalidade associada a gastrenterite: 22-
41%
• Redução na hospitalização associada a gastrenterite: 17-51%
• Redução na hospitalização: 59-81%
Observacoes Finais • OMS recomenda a vacinação contra rotavirus, em todos os países,
com o objetivo principal de diminuir o número de casos graves de gastrenterite por rotavirus
• Rotarix - GlaxoSmith Kline – Duas doses VO: 2 e 4 m de idade (primeira dose entre 6 e 14
sem / segunda dose entre 14 e 24 sem) – intervalo mínimo de 4 sem – Pode ser administrada com outras vacinas
• RotaTeq - Merck – Três doses VO: primeira dose a partir de 6 sem de idade e não
após 12 sem de idade; – completar o esquema vacinal preferencialmente entre 20 e 22
sem; terceira dose não deve ser administrada após 32 sem de idade
– intervalo mínimo de 4 sem – Pode ser administrada com outras vacinas