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Vaccinoterapia del carcinoma prostatico
Floriano BeleggiaS.C. Urologia
SS. Annunziata - Taranto
Storia naturale del trumore prostatico
E dopo la chemioterapia?
• Second-line hormonal manipulations (shift/whitdrawal)• Megestrol• Addition of antiandrogens• Corticosteroids• Ketoconazole• Radiation therapy• Chemotherapeutic agents (eg, mitoxantrone,
estramustine, taxanes, docetaxel)• Bisphosphonates/RANK ligand• Suramin
E dopo la chemioterapia?
Gene therapy
Treatment options may include corrective gene therapy (ie, replacing a normal tumor
suppressor gene in tumors with a mutated one) or toxic gene therapy to destroy cancer
cells. Clinical trials using prostate-specific adenovirus, which expresses a gene toxic to
prostate cancer cells, currently are under way in several centers worldwide.
Approccio immunologico alla terapia del tumore prostatico
Programma Prostata - Studi immunologici: Vettori adenovirali per approcci di immunoterapia del tumore prostaticoResponsabile: Dr. Mario Paolo Colombo - S.S. Immunoterapia e Terapia GenicaL'impiego di vettori virali per trasferire a livello tissutale molecole di diversa natura è una strategia che è stata adottata
anche in oncologia.Una delle principali applicazioni di questo approccio è finalizzata – mediante tecniche non invasive- al trattamento
immunoterapico di carcinomi in stadio iniziale. Questa metodica, che nell'uomo può essere effettuato mediante inoculo eco-guidato, per le sue caratteristiche di non invasività, ha potenzialità applicative sin dalle fasi precoci della malattia neoplastica, non interferendo affatto sulle successive possibilità di impiego e di risposta a eventuali trattamenti convenzionali.
Nel nostro laboratorio sono stati sviluppati approcci di immunoterapia che utilizzano vettori adenovirali per il trasferimento a livello del sito tumorale di molecole immunostimolatorie, in grado di attivare e "ridirezionare" i leucociti infiltranti verso un determinato fenotipo anti-tumorale. Questi approcci si sono rivelati efficaci ad esempio nel trattamento di tumori primari e metastatici di topo, indotti da inoculo sottocute nell’animale, di linee di carcinoma mammario. Abbiamo quindi intrapreso test di efficacia anche in modelli di tumore prostatico, sia trapiantabili sia spontanei (modello TRAMP, Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate). Nei modelli trapiantabili questi trattamenti sono risultati efficaci, nel modello TRAMP, che si sviluppa con latenza di molte settimane, la sperimentazione non è ancora conclusa. Diversi fattori, tra i quali la progressiva tolleranza e immunosoppressione correlate alla progressione tumorale insita nel modello stesso, nonché la tecnica di inoculo, concorrono a limitare l’efficacia dei trattamenti. I problemi correlati alla tecnica di inoculo dovrebbero essere superati grazie all’impiego di un nuovo strumento, il VeVo (Visualsonics), un nuovo ecografo concepito per l’impiego in piccoli animali, ora disponibile nel nostro Istituto, che permette non solo di valutare l’efficacia dei diversi trattamenti, in tempi successivi in ogni singolo animale, ma anche di eseguire l’inoculo intraprostatico eco-guidato, senza apertura chirurgica del peritoneo. Questa tecnica di somministrazione è stata testata con successo sui modelli trapiantabili inoculati ortotopicamente, e sarà estesa al trattamento dei tumori spontanei che insorgono nei topi TRAMP.
Oltre 200 trials sono stati condotti utilizzando Dendritic Cells come adiuvanti nella terapia
oncologica. In particolare oggetto di investigazioni approfondite per interventi di immunoterapia DC-based sono stati tumore
del rene e della prostata PLoS One; 2011 Apr; 20;6(4):e18801Dendritic cell based tumor vaccination in prostate and renal cancer: a systematic review and meta-analysisDraube et al
La Vaccinoterapia
Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con Carcinoma prostatico metastatico ormonoresistente:
Prostvac in trials di fase II e Sipuleucel –T in due trials di fase III hanno dimostrato un vantaggio in
termini di sopravvivenza, sebbene non siano in grado di modificare la progressione di malattia a breve termine secondo parametri clinici e biochimici ad
oggi noti.Expert Rev Vaccines.; 2011 Jun; 10(6):743-53From clinical trials to clinical practice: therapeutic cancer vaccines for the treatment of prostate cancer Madan et al
Curr Oncol Rep. 2011 Apr; 13(2). 112-9Sipuleucel_-T: prototype for developmentof anti tumor vaccinesCarballido, Fishman
La Vaccinoterapia
La discordanza tra Overall survival e Progression free survival costituisce una sfida per il monitoraggio clinico della malattia ad identificare parametri di valutazione biochimici o immunologici idonei a
monitorare un beneficio che in termini clinici risulta evidente. Modelli matematici di crescita tumorale
suggerirebbero che le suddette terapie permettano comunque una crescita tumorale, ma a velocità
inferiore, prolungando così la sopravvivenza.JCO september 20, 2011; 29(27):3677-3685Immunotherapy for prostate cancer: biology and therapeutic approach; Cha, Fong
Clin Genitourin Cancer. 2010 Dec 1;8(1): 10-6The current and emerging role of immunotherapy in prostate cancerMadan, Gulley
La Vaccinoterapia
Nel 2010 la FDA ha approvato il trattamento con Sipuleucel-T,
immunoterapia cellulare autologa, nei pazienti con
carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario asintomatico o
paucisintomatico
La Vaccinoterapia
Sipuleucel-TIndicazioni al trattamento
Sipuleucel-T è una immunoterapia attiva cellulare autologa, ossia costituita da leucociti dello stesso paziente, finalizzata a stimolare
una risposta immune contro le cellule tumorali
Sipuleucel-T
It is prepared from autologous peripheral blood mononuclear cells, including antigen-
presenting cells (APCs), that have been activated during a defined culture period with
recombinant human protein (PAP-GM-CSF) consisting of prostatic acid phosphatase (PAP),
an antigen expressed in prostate cancer tissue, linked to granulocyte-macrophage
colony stimulating factor (GM-CSF), an immune cell activator.
Manufacturing Process Overview:Manufacturing Process Overview:Sipuleucel-TSipuleucel-T
3-4 Days
PA2024 ANTIGEN ADDED
Collects patient’s blood cells
Further enrichment of mononuclear cells
APC activation/antigen processing
Final formulation
13
U.S. Food and Drug Administration
CENTER FOR BIOLOGICS EVALUATION AND RESEARCH
B cell T cellMonocyte NK cellBasophilRed Blood Cells EosinophilNeutrophilPlatelets
Granulocytes
In vitro culture
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65)
Apheresis (APH)
Final product formulation (FP) 14
U.S. Food and Drug Administration
CENTER FOR BIOLOGICS EVALUATION AND RESEARCH
B cell T cellMonocyte NK cell
In vitro culture
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65)
Apheresis (APH)
Final product formulation (FP) 15
PA2024
Sipuleucel-T
Each dose contains a minimum of 50 million autologous CD54+ cells activated with PAP-GM-CSF and suspended in 250 mL lactated
Ringer solution. Product potency is determined by measuring increased
expression of CD54 molecules (ICAM-1) on surface of APCs.
Sipuleucel-TRisultati
Gli studi di fase III dimostrano un miglioramento di overall survival di 4 mesi circa nei pazienti
studiati: 25,8 mesi vs 21,7 del placebo oltre ad una riduzione del rischio di morte del 24,1%.
Immunotherapy, jan 2011; 3(1):27-31Therapeutic cancer vaccine fulfills the promise of immunotherapy in prostate cancer.Madan RA, Gulley JL
IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium March 2010
Sipuleucel-Tadverse reactions
Secondo quanto dichiarato dall’FDA nella presentazione di Sipuleucel-T le reazioni indesiderate ossevate in corso di terapia comprendono affaticamento, febbre, brividi, nausea, mal di schiena, cefalee, reazioni di ipersensibilità acute, oltre a stroke ischemico ed emorragico osservato nel 3,5% dei pazienti vs 2,6% del placebo.
Sipuleucel-Tadverse reactions
Chemotherapy with docetaxel causes adverse effects in large proportions of patients, including alopecia, fatigue, neutropenia, neuropathy, and other symptoms. The trials evaluating docetaxel included both asymptomatic and symptomatic patients, and results suggested a survival benefit for
both symptomatic and asymptomatic patients. Because of the burden of treatment and its side effects, most patients therefore defer docetaxel
treatment until the cancer recurrence is symptomatic. Cancer immunotherapy has been investigated as a treatment which might be
instituted at the point of detection of androgen-independent metastatic disease before significant symptomatic manifestations have occurred. The quantity of cancer cells in the patient during this time interval is thought to be relatively low, and it is thought that an effective immune response
against the cancer during this time period could effectively delay or prevent progression. Such a delay could allow effective chemotherapy
such as docetaxel to be deferred or delayed until necessary, thus providing an overall survival benefit.
Sipuleucel-T
"This 4-month extension in survival is very, very significant, these patients have a life expectancy of
about 2 years, so giving them 4 more months is pretty important. It gives them about 20% more life.
And [sipuleucel-T] does it with minimal adverse events. So there is improved survival with good
quality of life,"
David F. Penson, MD, MPH, University of Southern California Los Angeles at the AUA meeting 2009.