Vaccination des adultes contre le Zona avec le vaccin ... · Zona avec le vaccin Zostavax ® ... antiviral treatment for herpes zoster, and the prescription rate increased with age

Vaccination des adultes contre le

Zona

avec le vaccin Zostavax®

Université Montpellier I

ACULTÉFdeMÉDECINEMontpellier - Nîmes

avec le vaccin Zostavax®

Pr B. de Wazières

HCSP-CTV

Nîmes

Histoire naturelle du Zona

Virus latent

dans un

ganglion

sensitif

Réactivation

du virus endogène

VZV latent

• Eruption vésiculeuse

• Douleur radiculaire unilatérale

• Généralement Corne dorsale

CerveauVaricelle

Ce que nous savions

Varicelle : Primo-infection à

VZV

• Généralement limitée à 1 seul dermatome

ZonaAnnées ou décennies

plus tard

Ganglion sensitif (site de la réactivation

du VZV)

Corne dorsale

Zostavax®

• Le vaccin Zostavax® a obtenu le 19 mai 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne.

• Il s’agit d’un vaccin vivant atténué produit sur • Il s’agit d’un vaccin vivant atténué produit sur cellules diploïdes humaines (MRC5) à partir de la souche OKA/Merck

Évaluation du vaccin ZOSTAVAXpar le CSHP en 2006

• Des données complémentaires paraissaient nécessaires avant de proposer une stratégie vaccinale– Vaccin congelé non adapté au corps médicalVaccin congelé non adapté au corps médical

– Durée de protection non établie

– Efficacité d’un rappel après 70 ans?

– Absence de corrélation entre l’immunité sérique et protection clinique

– Efficacité des traitements antiviraux suffisants

En 2013

• disponible sous forme réfrigérée.

• La durée de protection est maintenant mieux connue avec un recul > 7,5 ans.

• il ne semble pas y avoir d'augmentation de • il ne semble pas y avoir d'augmentation de zona à un âge plus avancé du fait de la vaccination.

Le document MSD Dec 2011 LTPSsynopsisP0131. Vaccine efficacy for HZ appears to be durable through Year 8 following vaccination.2. Vaccine efficacy for HZ BOI appears to be durable into Year 10 following vaccination.3. Vaccine efficacy for PHN appears to be durable through Year 10 following vaccination(note that the number of cases for each year time period is very limited).

• D’après la méta-analyse cochrane 2009 les traitements antiviraux ont un impact limité sur les douleurs post zostériennes. (Li Q, Chen N, Yang J, et al. Antiviral

treatment for preventing postherpetic neuralgia . Cochrane Database Syst Rev 2009)

Les effets du vaccin sont supérieurs à une

En 2013

• Les effets du vaccin sont supérieurs à une prise en charge optimale classique

2 La personne âgée en France

• 2.2.1 Concept de fragilité

– 10 à 25 % des personnes âgées de plus de 65 ans

• 2.2.2 Marqueur de fragilité

Critères de la fragilité des sujets âgés selon Frie d

1. Perte de poids involontaire > 4,5 kg en 1 an 2. Force de préhension inférieure au 20e percentile pour le sexe et l’indice de masse

corporelle 3. Mauvaise endurance (fatigue subjective) 4. Vitesse de marche sur 4,5 m inférieure au 20e percentile pour le sexe et la taille 5. Sédentarité

Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K.Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62.

•2.2.3 Épisodes médicaux aigus•phénomène dit « de cascades » dans lequel une infection aiguë provoque des décompensations organiques en série (confusion, dépression, décompensation cardiaque et rénale…)•Un épisode de zona a donc potentiellement un impact fort sur l'état de santé du patient du fait de la douleur, de l'insomnie, de la iatrogénie et de l'état dépressif de l'insomnie, de la iatrogénie et de l'état dépressif potentiellement induit par la maladie.

Des hospitalisations en MCOplus longues et plus fréquentes chez les 75 ans et +

� 33% des 75 ans et plus ont été hospitalisés au moins une fois en MCO, en moyenne 12 jours en 2010

� 44% des 75 ans et plus hospitalisés ont eu au moins une hospitalisation en urgence

Personnes de 75 ans et +

(n = 4 631 236 ind.)

Échantillon 60-74 ans

(n = 997 861 ind.)

Patients avec au moins un séjour MCO 33% 23%Patients avec au moins un séjour MCO urgent (ind. ATIH) 14% 5%

Au moins un séjour MCO urgent (ind. ATIH) parmi les personnes hospitalisées (au moins un séjour

MCO) 44% 23%

Part des hospitalisations en urgence (ind. ATIH) dans le total des séjours 24% 11%

Nombre moyen de jours d'hospitalisation MCO en 2010 parmi les personnes hospitalisées 12 7

DSESDEPP

COPIL PAERPA 27 septembre 2012

Fréquences de certains traitements(au moins 3 délivrances dans l’année)

Personnes de 75 ans et +(n = 4 631 236 ind.)

Échantillon 60-74 ans(n = 997 942 ind.)

CLASSES DE MEDICAMENTS Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage

Agents Anti-thrombotiques (B01A) 1 827 130 39% 187 363 19%dont Anti-vitamine K 509 114 11% 37 077 4%

Antihypertenseurs 3 145 228 68% 472 374 47%dont Diurétiques 1 881 933 41% 237 090 24%

Vasodilatateurs périphériques (C04) et Vasoprotecteurs (C05)

300 830 6% 28 372 3%

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01A) 755 041 16% 196 506 20%Anxiolytiques (N05B) 1 004 773 22% 142 312 14%Hypnotiques et sédatifs (benzodiazépines) 576 716 12% 77 624 8%Antidépresseurs (N06A) 737 525 16% 106 929 11%Neuroleptiques (N05A) 150 881 3% 20 780 2%Thymoregulateur (Lithium) 4 813 0,1% 2 002 0,2%

Champ : Consommants du RG (y compris SLM), année 2010

A moyen terme, risque de perte d’autonomie

Atteinte psychologique

Atteinte sociale

Réduction des activités sociales, arrêt

des activités usuelles (60% des cas)

Atteinte physique

Fatigue chronique, anorexie,

insomnies (25% des cas)

Sédentarité, repli sur soi, troubles cognitifs, dépression

(20% des patients si DPZ >>>> 6 mois)

Risque de dépendance

Goh, Int J Dermatol, 1997Davies, Pharmacoeconomics, 1994Graff-Radford, 1996

Schmader K. Clin Infect Dis 2001;32:1481-6.

Chidiac C et al. Clin Infect Dis 2001;33:9-62.

Présentation clinique

Le zona est une maladie éruptive vésiculeuse et douloureuse, en général limité à un seul dermatome, liée à une réactivation du virus varicelle-zona.

Prés de 75 % des patients présentent des douleurs prodromales dans la zone qui sera concernée par l'éruption. dans la zone qui sera concernée par l'éruption.

Ils peuvent présenter également des sensations de brûlures, d’hypo ou hyperesthésie quelques jours avant l'apparition de l'éruption.

Puis apparaissent des lésions à type de bulles et de vésicule qui se transforme rapidement en croûtes.

Sans traitement plusieurs poussées éruptives surviennent pendant trois à quatre semaines

NPZ

• Dans un nombre non négligeable de cas, des douleurs persistantes s'installent, dites neuropathies post zostérienne.

• Celles-ci sont très pénibles, invalidante, entraînant troubles du sommeil, anorexie, confusion et troubles du sommeil, anorexie, confusion et globalement une perte importante de qualité de vie.

• Elle est une cause non négligeable de suicide au grand âge.

Atteintes ophtalmologiques

• Les formes ophtalmologiques ont une gravité particulière avec un risque d’atteinte cornéenne, elles nécessitent une prise en charge spécialisée en urgence. charge spécialisée en urgence.

• L’incidence globale est de 30/100 000 mais elle est de 104/100 000 après 65 ans

• 31 % des patients avec atteinte ophtalmologique ont développé une NPZ

Durga S. Ophthalmology, Volume 120, Issue 3, March 2013, Pages 451-456

Le diagnostic

• Le diagnostic est clinique

Le traitement

• a) Le traitement antiviral

• Le traitement antiviral doit être prescrit le plus précocement possible. Il existe trois traitements disponibles actuellement en France (aciclovir Zovirax, disponibles actuellement en France (aciclovir Zovirax, valaciclovir Zelitrex famciclovir Oravir) .

• Le valaciclovir, prodrogue de l’aciclovir, est la molécule la plus fréquemment prescrite.

• Il faut adapter la posologie à l'insuffisance rénale (risque d'insuffisance rénale aigue par cristallisation)

Le traitement local

Durant toute la phase éruptive il faut procéder quotidiennement à une désinfection cutanée avec de la chlorhexidine aqueuse (pas de colorant, de rouge, de violet…)

Protéger la lésion par un pansement non adhésifs.

Traitement des NPZLes traitements proposés en première intention sont

les antiépileptiques et particulièrement la gabapentine ou prégabaline (Lyrica) sont très efficace.

les antidépresseurs ayant une action spécifique sur la douleur comme la duloxétine (Cymbalta) ou venlafaxine(Effexor) mais souvent mal supporté chez la personne âgée

Les anciens antidépresseurs comme les anciens antiépileptiques ne doivent plus être utilisé chez la personne âgée car responsable de trop d'effets secondaires notamment sédation, hyponatrémie, confusion.

Les emplâtres topiques anesthésique sont également très utile en complément ou utilisés seul en première intention (Versatis), lorsque la neuropathie est établie et les lésions totalement cicatrisées.

En cas de persistance des douleurs ne pas hésiter à utiliser des dérivées morphiniques après une titration. Les plus efficients sont les dérivés de l’oxycodone et les patchs de fentanyl.

En cas d'échec une consultation spécialisée de la douleur permettra des techniques spécialisées telles qu’infiltration permettra des techniques spécialisées telles qu’infiltration intra thecale, neurolyse (particulièrement simple à réaliser et efficace pour les névralgies faciales après zona ophtalmique), QUTENZA (capsaïcine) de manipulation difficile car l'application est très douloureuse et nécessite une anesthésie. La Neuro stimulation percutané est parfois proposée.

Lésion de zona localisé à la main étiquetée eczéma bulleux

Lésion de zona du V bis avec atteinte de la langue, du pharynx avec dysphagie. Atteinte également au niveau du conduit auditif externe

L'épidémiologie du zona et des névralgies post-zostérienne (NPZ)

• Incidence du zona similaire dans la plupart des pays d’Europe. 2,0 à 4,6/1000 personnes/année. – une incidence très faible avant 40 ans, < à 2/1000 une incidence très faible avant 40 ans, < à 2/1000

– 7 à 8/1000 après 50 ans,

– 10/1000 après 80 ans.

• Toutes ces études confirment également l’incidence plus élevée chez les femmes et qui a tendance à s’accentuer avec l’âge

Les 2571 hospitalisations pour zona en DP en 2011

Age des patients hospitalisés �âge moyen = 78 ans (PMSI)

14,2%

18,6% 18,3%

12,0%

14,0%

16,0%

18,0%

20,0%

4,7%

7,1%

8,4%8,1%

10,2%

7,9%

2,6%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

50 à 54 ans 55 à 59 ans 60 à 64 ans 65 à 69 ans 70 à 74 ans 75 à 79 ans 80 à 84 ans 85 à 89 ans 90 à 94 ans 95 ans et plus

Etude PMSI 2012Coût des hospitalisations (Assurance-Maladie)

€ 7 233,84

€ 4 848,61

€ 3 568,99

B027 "Zona disséminé"

B028 "Zona avec autres complications"

B029 "Zona sans complication"

Coût par séjour pour Assurance Maladie en secteur public

€ 8 912,94

€ 5 122,37

€ 4 597,50

€ 3 555,48

€- €1 000 €2 000 €3 000 €4 000 €5 000 €6 000 €7 000 €8 000 €9 000 €10 000

B020 "Encéphalite zostérienne"

B021 "Méningite zostérienne"

B022 "Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques"

B023 "Zona ophtalmique"

�� Coût global pour l’Assurance Maladie : 10,8 M€.

Mode de sortie : 80% rentrent à domicile

11% des hospitalisations présentent un transfert ve rs un autre établissement de santé :- 173 séjours transférés vers une structure SSR (Site de Soins et Rééducation) (soit 60%),- 103 séjours vers un autre établissement MCO (soit 35.6%) - 13 séjours transférés vers un établissement d’USLD (Unité de Soins de Longue Durée).

Coût des hospitalisations (Assurance-Maladie)

€ 7 233,84

€ 4 848,61

€ 3 568,99

B027 "Zona disséminé"

B028 "Zona avec autres complications"

B029 "Zona sans complication"

Coût par séjour pour Assurance Maladie en secteur public

€ 8 912,94

€ 5 122,37

€ 4 597,50

€ 3 555,48

€- €1 000 €2 000 €3 000 €4 000 €5 000 €6 000 €7 000 €8 000 €9 000 €10 000

B020 "Encéphalite zostérienne"

B021 "Méningite zostérienne"

B022 "Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques"

B023 "Zona ophtalmique"

�� Coût global pour l’Assurance Maladie : 10,8 M€.

Incidence

• Annually, 270 per 100,000 persons received antiviral treatment for herpes zoster, and the prescription rate increased with age. It was approximately 50% higher in females than in approximately 50% higher in females than in males in the age 50+ population

• A gender difference in hospitalization rates was observed: 8.1/100,000 in females and 5.6/100,000 in males

Hospitalisation

Mortalite

Augmentation de l’incidence du zona

• Il est attendu une augmentation du nombre absolu de cas de zona du fait du vieillissement des populations mais également, peut être, du fait d’une augmentation de l’incidence chez fait d’une augmentation de l’incidence chez les personnes très âgées . (Rimland D, Clin Infect Dis.

2010 Apr 1;50(7):1000-5)

• L'incidence des rechutes est la même que celle de la maladie en population générale.

Atteinte ophtalmologie du zona

• L’incidence globale est de 30/100 000 mais elle est de 104/100 000 après 65 ans

• 31 % des patients avec atteinte ophtalmologique ont développé une NPZophtalmologique ont développé une NPZ

Durga S. Ophthalmology, Volume 120, Issue 3, March 2013, Pages 451-456

Facteur de risque de zona

• L'âge– Ce risque augmente (OR) de 1,2 tous les 5 ans après l’âge de 65 ans ( 50% après 80 ans)

• Le sexe– augmentation de l’incidence chez les femmes

• Origine ethnique– Les sujets a peau noire sont protégés

• Les événements stressants– évènement stressant de la vie survenant dans les six mois précédent un zona double le risque

par rapport à une population témoin n’ayant pas vécu le stresspar rapport à une population témoin n’ayant pas vécu le stress

• L'hérédité• Pathologies et immunosuppression

– VIH– l’origine ethnique (OR à 0,51 pour les personnes noires), l’existence d’une

bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), d’une insuffisance rénale, d’une maladie inflammatoire intestinale, d’un diabète, d’une polyarthrite rhumatoïde, d’un lupus et plus généralement d'une immunosuppression pour lesquels l’OR est estimé à 1,8.

• L'exposition au VZV (virus de la varicelle et du zona)– moindre incidence du zona chez les pédiatres – les adultes non exposés au virus ne sont pas à risque de faire plus de zona ou de le faire plus

précocement, alors que les adultes exposés sont eux protégés du risque

Gaillat J, Clin Infect Dis. 2011 Sep;53(5):405-10.

Fréquence & âge déclarés de survenue du zona chez les moines/moniales comparativement à la population générale

Moines/monialesn = 920

Population généralen = 1533

p

Fréquence % (n) 16,2 % (149) 15,1% (231) 0,27*§

Age déclaré de survenue du zona (n)(années)Moyenne (ET)

149

54,8 (15,8)

222

48,6 (22) 0,0623**Moyenne (ET)Médiane[min.-max.]

54,8 (15,8)54

[20,0-97,0]

48,6 (22)50

[1-90]

0,0623**

* p ajusté sur l’âge et le sexe

** Analyse de covariance en incluant comme covariables l’âge et le sexe

§ - OR & IC 95 % moines/moniales vs population générale : 1,14 [0,91-1,44]

Conclusion

• La réduction de la circulation du VZV ne devrait pas avoir d’impact sur la survenue ou non d’un zona dans la population générale

• Ces résultats vont contre • Ces résultats vont contre

– L’affirmation que l’absence de contact avec le VZV augmente le risque de faire un zona

– Et les modèles d’exposition à la vaccination et leur impact sur la survenue de zona.

Facteurs de risque de développer une névralgie post-zostérienne (NPZ)

• âge

• l’existence de prodromes avant l’apparition de l’éruption et sa sévérité

• l’intensité de la douleur et son caractère • l’intensité de la douleur et son caractère neuropathique

• l'atteinte ophtalmologique

• les stress psychologiques

• maladies associées comme le diabète

Etude Arizona

• Cette étude a analysé l'incidence, la prévalence, les facteurs de risques, la qualité de vie des patients et l'évolution des NPZ.

• étude observationnelle prospective sur 12 mois, en médecine générale, chez les patients mois, en médecine générale, chez les patients âgés de plus de 50 ans ayant présenté un zona. Ont été inclus 1354 patients dont 609 âgés de plus de 70 ans.

Bouhassira D, Pain 2012;153:342e9

• Chez les plus âgées, les localisations étaient dans 18,2 % des cas crâniennes et faciales et l'éruption extensive dans 57,9 % des cas.

• Au total, 77 % des patients présentaient des co-morbidités : diabète 13 % ; cardio-vasculaire 72 % ; cancer 8,6 %.

• Au jour de l'inclusion, près de 80 % des patients étaient douloureux. La persistance des NPZ à 3, 6, 9, et 12 mois était respectivement de 11,6 %, 8,5 %, 7,4 %, et 6 % respectivement malgré un traitement

Etude Arizona

11,6 %, 8,5 %, 7,4 %, et 6 % respectivement malgré un traitement antiviral reçu dans des délais inférieurs à 48 heures.

• Les facteurs prédictifs ont pu être analysés. Le fait d'être un homme âgé, d'avoir des co-morbidités, d'avoir des scores initiaux de douleurs élevées (DN4 et ZBPI) et des scores de qualité de vie bas (SF12) étaient prédictif de NPZ.

Bouhassira D, Pain 2012;153:342e9

Prévalence des douleurs sur 12 mois de suivi

60

70

80

90P

atie

nts

(%) [50-60[

0

10

20

30

40

50

D0 D15 M1 M3 M6 M9 M12

Pat

ient

s (%

) [50-60[

[60-70[

[70-80[

≥ 80 years

A chaque temps d’évaluation, la prévalence des douleurs associées au zona augmente avec l’âge

Les données concernant l'efficacité du vaccin

• Les données chez les sujets âgés de 60 ans et plus reposent sur l'étude "SPS" (Shingles PreventionStudy), multicentrique, randomisée versus placebo, en double insu, stratifiée sur l'âge (60-69 ans et ≥ 70 ans). 69 ans et ≥ 70 ans).

• Pour étudier la persistance à long terme de l'efficacité vaccinale, un sous groupe de sujets provenant de la SPS a été suivi dans deux études : – la STPS (« Short-term Persistence Substudy »)

– la LTPS (« Long-term Persistence Substudy »).

• Médiane de 3,12 années de surveillance du zona.

• Au total, 957 cas confirmés de zona (315 dans le

groupe Vaccin et 642 dans le groupe Placebo) et 107 cas de névralgies post zostériennes (27 parmi les sujets

vaccinés et 80 parmi les sujets ayant reçu le placebo) ont

SPS

vaccinés et 80 parmi les sujets ayant reçu le placebo) ont été inclus dans l’analyse d’efficacité.

• L’utilisation du vaccin zona a réduit – l’impact du BOI du au zona de 61,1 % (p < 0,001),

– réduit l’incidence des NPZ de 66,5 % (p < 0,001)

– l’incidence du zona de 51,3 % (p < 0,001).

Zona

NPZ

STPS

• STPS a inclus 7 320 sujets préalablement vaccinés par Zostavax et 6 950 sujets ayant préalablement reçu un placebo au cours de la SPS.

• L'âge moyen lors de l'inclusion dans la STPS était de 73,3 ans.73,3 ans.

• médiane de suivi dans la STPS était d'environ 1,2 an• données recueillies 4 à 7 ans après la vaccination

LTPS

• LTPS a évalué la durée de protection contre le zona, les DPZ et la sévérité du zona (score SDZ) chez un total de 6 867 sujets préalablement vaccinés par Zostavax dans le cadre de la SPS.

• L'âge moyen lors de l'inclusion dans la LTPS était de 74,5 • L'âge moyen lors de l'inclusion dans la LTPS était de 74,5 ans. Un contrôle placebo concomitant n'était plus disponible dans la LTPS

• La médiane de suivi au cours de la LTPS était d'environ 3,9 ans

• données recueillies entre 7 et 10 ans de suivi après la vaccination

Etude(Médiane de suivi)

N vaccinés Age moyendans l’entréedans l’étude

SDZ% (IC95%)

Incidence duzona% (IC95%)

DPZ% (IC95%)

Les données de persistance de la protection montren t que l’efficacité vaccinale diminue avec le temps mai s persiste près de 10 ans

SPS Zostavax : 19270Placebo : 19276

69,4 ans 61 % (51 ; 69) 51% (44 ; 58) 67% (48 ; 79)

STPS (1,2 an) Zostavax: 7320Placebo: 6950

73,3 ans 50 % (14; 71) 40 % (18; 56) 60 % (-10; 87)

LTPS (3,9 ans) Zostavax : 6867 74,5 ans 37% (27; 46) 21% (11; 30 ) 35% (9; 56)

SPS: Shingles Prevention Study STPS: Short-term Persistence Substudy LTPS : Long-term Persistence SubstudySDZ : Score de sévérité des douleurs associées au zona DPZ : Incidence des douleurs post zostériennes

Effet sur NPZmalgré Zona

Classes d’âgeRéduction en % del’incidence du zona (IC*95%)

Réduction en % du« poids de la douleur »(IC* 95%)

Réduction en % del’incidence des DPZ (IC*95%)

Données de l’étude pivot SPS (environ 3 ans de suiv i)

Tous les patients 51,3 (44,2-55,6) 61,1 (51,1-69,1) 66,5 (47,5-79,2)

60-69 ans 63,9 (55,5-70,9) 65,5 (51,5-75,5) 65,7 (20,4-86,7)

70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3)

*IC= intervalle de confiance à 95%

70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3)

Données de l’étude LTPS (après 10 ans de suivi)

60-69 ans 20,2 (6,7-32,2) 32,5 (16,6-45,4) 17,1 (-31,0-50,9)

70 ans et plus 22,4 (60-36,6) 42,5 (27,5-54,4) 49,7 (15,6-72,5)


Classes d’âgeRéduction en % del’incidence du zona (IC*95%)

Réduction en % du« poids de la douleur »(IC* 95%)

Réduction en % del’incidence des DPZ (IC*95%)

Données de l’étude pivot SPS (environ 3 ans de suiv i)


60-69 ans 63,9 (55,5-70,9) 65,5 (51,5-75,5) 65,7 (20,4-86,7)

70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3)

*IC= intervalle de confiance à 95%

70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3)

Données de l’étude LTPS (après 10 ans de suivi)

60-69 ans 20,2 (6,7-32,2) 32,5 (16,6-45,4) 17,1 (-31,0-50,9)

70 ans et plus 22,4 (60-36,6) 42,5 (27,5-54,4) 49,7 (15,6-72,5)


Efficacité chez l’adulte de 50-59 ans

• Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, dans lequel 22 439 sujets âgés de 50 à 59 ans ont été randomisés pour recevoir une dose unique de Zostavax (n=11 211) ou de placebo (n=11 228)

• suivis pour la survenue d'un zona pendant une période • suivis pour la survenue d'un zona pendant une période médiane de 1,3 ans (intervalle de 0 à 2 ans).

• Zostavax a significativement réduit l'incidence du zona comparativement au placebo (30 vs. 99 cas, p<0,001).

• L'efficacité protectrice de ZOSTAVAX a été de 69,8 % (IC à 95% : 54,1 ; 80,6).

Schmader KE, Levin MJ, Gnann JW, et al.Efficacy, Safety, and Tolerability of Herpes Zoster Vaccine in Persons Aged 50–59 Years.Clin Infect Dis 2012; 54:922–928.

ZOSTAVAX® Persistence Studies : SPS, STPS & LTPS

SPS-STPS-LTPS

Shingles Prevention Study (SPS) P004Nov-1998 - Avr-2004

38,546 sujets 60+ sur 22 sites

Short-Term Persistence Study (STPS) P004-05Dec-2004 / Mai-2007

n=7320 ZOSTAVAX® & n=6950 placebo (14,270)

Vaccination du groupe

Placebo P004-08Oct-2005 / Avr-2007

Années 0 à 4

Années 4 à 7

n=7320 ZOSTAVAX® & n=6950 placebo (14,270) Conduit sur 12 /22 SPS sites

Oct-2005 / Avr-2007

Conduite sur 22 SPS sites

Long-Term Persistence Study (LTPS) P013Mar-2006 / Fev-2011

n= 6867 ZOSTAVAX® de SPS & STPSConduit sur 12 /22 SPS sites

Plus de groupe placebo �� “historical controls”

Années 7 à 10

Sanofi Pasteur MSD. Summary of Product Characteristics: ZOSTAVAX®.

EPAR 30-10-2012.;

Schmader KE et al. for the Shingles Prevention Study Group. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clin Infect Dis. 2012 Nov;55(10):1320-1328.

Protocol 029

Booster dose

N=201 ZOSTAVAX®

P029

Déterminer si une dose de rappel chez des patients de plus 70 ans induit une réponse en Ac non-inférieure à celle d’une 1ere dose

de ZOSTAVAX

OBJECTIFS

Tolérance & Immunogénicité d’une dose de rappel 10 ans après 1ere dose

A-10

DESIGN & METHODOLOGIE

Groupe 1: Booster Dose chez ≥70 ans (N=201)

Groupe 2: 1ere dose chez ≥70 ans (N=199)

Pas d’ATCD de zona

Age moyen : 77,1 +/- 4,5

Age moyen :

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01245751?term=Zostavax&rank=7

31/05/2013

A-10

J0 S6

Groupe 2: 1ere dose chez ≥70 ans (N=199)

Groupe 3: : 1ere dose chez 60-69 ans (N=100)

Groupe 4: : 1ere dose chez 50-59 ans (N=100)

Pas d’ATCD de zona

ImmunogénicitéAc anti-VZV gpELISA

RCF, IL-2 & INF-γ ELISPOT

S1

Age moyen : 76,3 +/- 5,1

Niveau d’Ac anti-VZV à 6 semaines (immunité humorale) – analyse PP chez 70+

gpELISA

(gpELISA unités/ml)

Booster (Groupe 1)

(n=198)

1ère dose (Groupe 2)

(n=194)

GMT (Geometric Mean Titre)389.1

(351.1, 430.8)

366.6

(328.5, 409.1)

RESULTATS

P029

Non-inferiorité démontrée

GMT (Geometric Mean Titre)(351.1, 430.8) (328.5, 409.1)

Geometric mean fold rise depuis J01.5

(1.4, 1.6)

1.5

(1.4, 1.6)

Ratio [Rappel/1ère dose]1.05*

(0.97, 1.15)

*non-infériorité p-value < 0.001

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01245751?term=Zostavax&rank=7

31/05/2013

Profil de sécurité d’emploi du vaccin Zostavax®

• Données de tolérance de "SPS " • Réactions au site d’injection bénignes et transitoires à

type d’érythème (35,8 %), douleur (34,5 %) et gonflement (26,2 %).

• Manifestation systémique: 6,3 % des cas • Manifestation systémique: 6,3 % des cas • (prédominance de céphalées, fièvre ).

• 13,6 millions de doses vendues durant 6.5 ans de commercialisation dans le monde n’a pas révélé de risque potentiel concernant l’innocuité avec un taux de notifications de l’ordre de 85 cas/100 000 doses vaccinales et de 5,2 cas graves/100 000• (Eruption de type zona, douleur, rash et fièvre).

Plan

• Présentation du modèle développé par AJ van Hoek1

� Validation du modèle� Ajustement du modèle sur PHN

• Rappel résultats de l’étude SPS2 et des résultats à long terme LTPS sur l’efficacité du vaccin contre le zona

• Adaptation des scénarios vaccinaux

61

• Adaptation des scénarios vaccinaux• Données françaises• Résultats pour les différentes cohortes (de 60 ans à 75 ans)

� Nombre de cas évités� Ratio coût-efficacité en analyse principale� Analyse de sensibilité univariée� Analyse de sensibilité probabiliste

1. AJ Van Hoek et al. Vaccine 27 (2009):1457-672. MN Oxman et al. NEJM 352 (2005):2271-84

Modèle de AJ van Hoek- douleurs

Being in CRP 75%

Post herpetic neuralgia(Long term)

Acute herpes zoster(Short term)

1- La distribution initiale des patients dans le compartiment CRP et les 2 autres états est identique quel que soit l’âge.

2- Les patients en CRP se divisent en 2 groupes

Les formes PHN (=DPZ >3 mois) augmentent avec

Mild pain (not CRP)18,75%

No pain6,25%

l’âge.

3- Les transitions du compartiment CRP vers «mild pain» et «no pain» sont indépendantes de l’âge.

4- La transition de «mild pain» vers «no pain» varie avec l’âge.

Les douleurs sont plus prolongées chez les personnes plus âgées.

62

Modèle AJ van Hoek : Qaly

• Estimation d’une perte de Qaly (Quality adujsted life years) en fonction de la durée et de l’intensité de la douleur

• Modèle de régression développé à partir des estimations de Qaly selon l’intensité de la douleur, publiées dans Qaly selon l’intensité de la douleur, publiées dans différentes études�Estimation moyenne de Qaly perdus en fonction de l’âge

• Qaly perdus à 60 ans : 0,067• Qaly perdus à 80 ans : 0,2

63

Efficacité du vaccin• Paramètres du vaccin

�Efficacité vaccinale primaire�Perte d’immunité au cours du temps�Taux de réactivation

λ: eff.vaccin.primaire

Protégés par le vaccin Susceptibles Zona

σ: taux de réactivation

δ: perte d’immunité

λ: eff.vaccin.primaire

Essai clinique environ 40 000 participants suivis 3 ans (données Merck- dossier remis à la FDA)

64

Validation du modèle

• Modèle de Markov avec cycle mensuel développé sur le logiciel TreeAge Pro 2012© comparant une cohorte de patients anglais de 65 ans vaccinés versus non vaccinés

• Données d’incidence de zona indiquées dans l’article • Données de mortalité générale de la population anglaise• Efficacité vaccinale : protection moyenne de 7,5 ans• Efficacité vaccinale : protection moyenne de 7,5 ans

65

Modèle Van Hoek Modèle France

Différence DifférenceCas 11 200 11 050DPZ 1 505 1 332Qaly 1 343 974Coût 22 191 000 22 584 931

Coût par infection évitée : 2 004 versus 2 043

Efficacité du vaccin pour le modèle France :données SPS et LTPS

Classes d’âge

Réduction de

l’incidence du

zona (IC 95%)

Réduction du

« poids de la douleur »

(IC 95%)

Réduction de l’incidence

des DPZ (IC 95%)


60-69 ans 63,9 (55,5-70,9) 65,5 (51,5-75,5) 65,7 (20,4-86,7)

70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3)

Année Réduction des DPZ

1ère année 58

66

2ème année 45

3ème année 38

4ème année 48

Total 49

Classes d’âgeRéduction de l’incidence

du zona (IC 95%)

Réduction du

« poids de la douleur »

(IC 95%)

Réduction de

l’incidence des DPZ

(IC 95%)

60-69 ans 20,2 (6,7-32,2) 32,5 (16,6-45,4) 17,1 (-31,0-50,9)

70 ans et plus 22,4 (6,0-36,6) 42,5 (27,5-54,4) 49,7 (15,6-72,5)

Efficacité du vaccin pour le modèle France Scénarios de base envisagés

• Cohorte de 60-69 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée parvan Hoek

• Cohorte de 70 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée par vanHoek et efficacité du vaccin sur la réduction de l’incidence des DPZ persistant 10ans après la vaccination

• Cohorte de 75 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée par vanHoek et efficacité du vaccin sur la réduction de l’incidence des DPZ persistant 5 ansaprès la vaccination

• Prise en compte de l’efficacité additionnelle sur le «fardeau de la douleur» inclusedans le scénario de base pour chaque cohorte d’âge sur les 10 premières années devaccination selon les valeurs observées dans la LTPS

• Données disponibles dans LTPS ne permettent pas de faire l’hypothèse d’uneefficacité de la vaccination chez les sujets vaccinés à 80 ans et au-delà

67

Données épidémiologiques françaises

�Données de consultation par zona� Réseau Sentinelles

�Données d’hospitalisation� Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI)

68

Données de consultation pour zona

Définition de cas Éruption aiguë érythémato-vésiculeuse douloureuse au niveau d'un territoiremétamérique (territoire nerveux radiculaire) accompagnée éventuellementde nombreuses vésicules à distance du métamère concerné (zonadisséminé)

Groupes d'âge

Nombres moyensannuels

Estimation basse

Incidence /100 000

Estimation Hauted'âge annuels basse /100 000 Haute

60-64 ans 23 101 610 764 87265-69 ans 22 354 704 863 98470-74 ans 25 156 825 989 116375-79 ans 23 066 761 1 028 107080-84 ans 19 818 937 1 151 1379≥85 ans 13 903 895 1 100 1376

� Période d’étude : 2005-2008

� Classes d’âge définies de 50 à 85 ans et plus� 7 classes d’âge de 5 ans de 50 à 85 ans� 1 classe d’âge des 85 ans et plus

� Codes CIM-10 de sélection « zona et douleur post-zostérienne»

Incidence hospitalièreMéthode générale d’analyse (1)

� Codes CIM-10 de sélection « zona et douleur post-zostérienne» � B020 Encéphalite zostérienne � B021 Méningite zostérienne � B022 Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques� B023 Zona ophtalmique� B027 Zona disséminé� B028 Zona avec autres complications� B029 Zona sans complication� G530 Névralgie Post-Zostérienne

� Exclusion des immunodéprimés

•70

Incidence hospitalière et taux hospitalisation

Groupes d'âge

Incidence annuelle moyenne

pour 100 000

Incidence annuelle

pour 100 000 Sentinelles

Hospitalisation/zona

Van Hoek 2009

50-54 ans 4 525 0,70 %

55-59 ans 5 494 0,99 %5 494 0,99 %

60-64 ans 7 764 0,96 % 0,80 %

65-69 ans 11 863 1,29 % 1,00 %

70-74 ans 19 989 1,92 % 1,50 %

75-79 ans 31 1028 3,01 % 2,20 %

80-84 ans 52 1151 4,49 % 3,00 %

85 ans et plus 83 1100 7,54 % 4,40 %

•71

Estimation des coûts

• Coûts de zona et de DPZ estimés pour chaque cohorte à partir des estimations coûts Epizod et PMSI ajustés pour l’inflation (2012)

• Moyenne pondérée de coûts en ambulatoire et hospitaliers par âge

Zona Fourchette Basse Estimation Fourchette Haute60-64 146 179 27365-69 157 191 28570-74 179 214 30975-79 219 256 35480-84 273 314 41585 + 381 429 537

72

DPZ Fourchette Basse Estimation Fourchette Haute60-64 236 313 40365-69 246 323 41470-74 265 344 43675-79 301 382 47680-84 350 434 53185 + 449 539 641

Autres données

• Coûts de la vaccination : 137,5 €• 125 euros pour le vaccin• ½ consultation de MG pour l’injection (50% des patients iront consulter uniquement pour le vaccin) : 12,5 €

• Données démographiques Insee 2009• Données de mortalité générale Insee 2008• Pas de mortalité spécifique zona

73

Analyse coût-utilité

� Perspective sociétale (pas de coûts liés aux arrêts travail)

� Taux d’actualisation: 4% pour les coûts et les Qalys

� Analyse de sensibilité univariée�Vaccination : 112,5-162,5 eurosFourchette haute et basse pour incidence zona �Fourchette haute et basse pour incidence zona

�Fourchette haute et basse pour coûts zona et DPZ�Perte de +/- 10 et +/- 20 % des Qalys�Actualisation : 3% et 5%�Protection vaccinale : différents scénarios présentés

� Analyse de sensibilité probabiliste

74

Résultats- cohorte 60 ans

Non Vaccinés Vaccinés Différence

Cas de Zona 106 252 93 072 13 142

Cohorte de patients vaccinés à 60 ans – suivi 42 ans couverture vaccinale 50%

DPZ 15 778 14 166 1 612

Coûts (€) 16 409 409 70 666 005 54 256 596

Coût par infection évitée : 4 117 €75

Résultats- cohorte 60 ans-scénario de base- sensibilité univariée

Ratio C/E: 54 450 €/Q

76

Résultats- cohorte 60 ans- analyse probabiliste-protection modèle

34%

77

66%

Résultats- cohorte 60 ans- analyse probabiliste-protection LTPS

99%

19%

81%

78



Cas de Zona 82 180 71 101 11 079


DPZ 10 457 9240 1 217

Coûts (€) 14 468 790 49 559 481 35 090 691



Ratio CE : 33 937 €/Q

80

Résultats- cohorte 65 ans- analyse probabiliste-protection Modèle

81

100%

Résultats- cohorte 65 ans- analyse probabiliste-protection LTPS

82

92%



Cas de Zona 56 471 47 962 10 856


DPZ 9 724 7 358 2 366

Coûts (€) 11 923 536 50 806 652 38 883 296



Ratio CE : 30 687 €/Q

84


100%

85

50%

Résultats- cohorte 70 ans- analyse probabiliste-protection LTPS 10 ans

100%

86

30%



Cas de Zona 43 822 38 088 5 734


DPZ 8082 6398 1 684

Coûts (€) 11 263 263 48 920 000 37 683 737

Coût par infection évitée : 6 57287


Ratio CE : 32 815 €/Q

88


100%100%

64%

89

Résultats- cohorte 75 ans- analyse probabiliste-protection LTPS 10 ans

100%100%

49%

90

Année 1 er auteur Revue Pays Population ICER Vaccin

2007 Rothberg CID USA 60 ans <50 000 $<38 000 €

46 $35 €

2007 Pélissier Vaccine USA 60 ans 27 000 $20 520 €

150 $114 €

2008 Brisson Hum Vac Canada 65 ans 33 000 $25 080 €

150 $114 €

2009 Van Hoek Vaccine UK 65 ans 20 400 £23 868 €

55 £64 €

2010 KCE rapport Belgique 65 ans 71 000 € 90 €

2010 Moore BMC UK 50 ans 13 077 £15 300 €

95 £111 €

2010 Van Lier BMC Pays-Bas 70 ans 21 716 € 77 €

Convertisseur de devises Xe consulté à la date du 8/04/131 $= 0,76 euros1 £= 1,17 euros

Conclusion

� ICER en analyse univariée� (incremental cost-effectiveness ratio )

� 60 ans : 54 450 €� 65 ans : 33 937 €� 70 ans : 30 687 €→ Stratégie de vaccination la plus coût-efficace � 75 ans : 32 815 €

� 100% simulations sous 50 000 € pour 65, 70 et 75 ans

92

� 100% simulations sous 50 000 € pour 65, 70 et 75 ans

� Paramètres les plus influents � la durée de protection vaccinale� le prix du vaccin � l’incidence du zona

� Principales limites de l’étude= incertitudes sur certaines valeurs utilisées dans le modèle

Administration de Zostavax®

• Le vaccin Zostavax® peut être administré en même temps que les vaccins inactivés comme le Pneumo 23 et le vaccin antigrippal.

• Il doit être administré en même temps que les autres vaccins vivants si nécessaires (fièvre jaune) , par contre un délai de vivants si nécessaires (fièvre jaune) , par contre un délai de quatre semaines est recommandée si les vaccins ne sont pas réalisés simultanément.

Tseng HF, Smith N, Sy LS and Jacobsen SJ (2011) Evaluation of the incidence of herpes zoster after concomitant administration of zoster vaccine and polysaccharide pneumococcal vaccine. Vaccine 29(20):3628-32

Mullooly J and Black S (2001) Simultaneous administration of varicella vaccine and other recommended childhood vaccines –United States, 1995–9. MMWR 50(47): 1058-61.

Administration de Zostavax®

• Le vaccin Zostavax® peut être administré en même temps que les vaccins inactivés comme le Pneumo 23 et le vaccin antigrippal.

• Il doit être administré en même temps que les autres vaccins vivants si nécessaires (fièvre jaune) , par contre un délai de vivants si nécessaires (fièvre jaune) , par contre un délai de quatre semaines est recommandée si les vaccins ne sont pas réalisés simultanément.

Tseng HF, Smith N, Sy LS and Jacobsen SJ (2011) Evaluation of the incidence of herpes zoster after concomitant administration of zoster vaccine and polysaccharide pneumococcal vaccine. Vaccine 29(20):3628-32

Mullooly J and Black S (2001) Simultaneous administration of varicella vaccine and other recommended childhood vaccines –United States, 1995–9. MMWR 50(47): 1058-61.

Contre-indication, précautions d’emploi

• Le vaccin est contre-indiqué en cas

– d’immunodépression avérée

(VIH,lymphomes,leucemies,immunodépression…) ou de traitement

immunosuppresseur en cours.

– Tuberculose non traitée,

– femme enceinte,

– allergies aux composants du vaccin (incluant néomycine, gélatine)

• Le vaccin peut être administré concomitamment avec d’autres vaccins

vivants.

• Des doses d’entretien de corticoïdes, de methotrexate (<0.4

mg/Kg/sem), azathioprine (<3.0 mg/Kg/j), ou 6 mercaptopurine (<1.5

mg/Kg/j) , ne sont pas une contre-indication à la vaccination.

Conclusion

• Au total, le Haut Conseil de la santé publique considère que le vaccin zona a fait

la preuve de sa capacité à réduire de façon significative le poids de la maladie,

c'est-à-dire , de l’intensité des douleurs post-zostériennes (61,1%), de leur

incidence (66,5%) et de l’incidence du zona (51,3%).

• Compte tenu des données de tolérance disponibles à ce jour, le profil de sécurité

d’emploi de ce vaccin demeure satisfaisant. En outre, il n’existe à ce jour aucune

alternative satisfaisante ni préventive, ni thérapeutique.alternative satisfaisante ni préventive, ni thérapeutique.

• Le ratio coût-efficacité paraît acceptable par rapport aux seuils généralement

admis. Compte tenu du poids de la maladie et d’une meilleure efficacité de

vaccination chez les sujets plus jeunes, le choix est de vacciner dès 65 ans.

• En conséquence, le Haut Conseil de la santé publique recommande la vaccination

contre le zona chez les adultes âgés de 65 à 74 ans révolus avec un rattrapage

limité à une année pour les personnes âgées de 75 à 79 ans révolus selon l’AMM

du vaccin : schéma vaccinal à une dose et contre indication chez les

immunodéprimés.

• La nécessité d'une dose de rappel n'est actuellement pas connue.

Documents

Vaccination des adultes contre le Zona avec le vaccin ... · Zona avec le vaccin Zostavax ® ... antiviral treatment for herpes zoster, and the prescription rate increased with age