v1 Luz Intensa Pulsada Isolada Versus Luz Intensa Pulsada e Acido Aminolevulinico No Tratamento Da Pele Fotodanifi Cada Importancia Do Acompanhamento a Longo Prazo

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Autores:

Maria Cludia Almeida Issa1 Carlos Barcau2

Alexandra Cariello Mesquita3 Fernanda Ramos Franco de S4

Mnica Manela-Azulay5

1Mdica Assistente do Servio de Dermatologia da UFF, doutora em Dermatologia pela UFRJ2Doutor em Dermatologia pela USP3Ps-graduanda da UFF4Ps-graduanda da UFF5Doutora em Dermatologia pela UFRJ

Correspondncia para:

Maria Cludia Almeida Issa

Praia de Icara, 139 702,

Icara, Niteri Rio de Janeiro

CEP: 24230-001

Tel/Fax: (21) 2620-7162 /

(21) 2704-1680

E-mail: [email protected]

artigo de investigao

Recebido em 20/06/2009. Aprovado em 10/09/2009. Declaramos a inexistncia de con itos de interesse.

Luz Intensa pulsada isolada versus Luz Intensa pulsada e cido aminolevulnico no tratamento da pele fotodanifi cada: importncia do acompanhamento a longo prazoIntense Pulsed Light alone versus Intense Pulsed Light and aminolevulinic acid in the treatment of photodamaged skin: importance of long term follow-up

ABSTRACTIntroduction: The photodynamic therapy (PDT), using 5-aminolevulinic acid (ALA) associated to IPL has become an issue of great interest to treat photodamaged skin with AKs. Objective: To determine the long term ef cacy of 5-ALA+IPL in the treatment of the photodamaged skin with AKs, comparing to IPL alone. Material and methods: Nine patients with photodamaged facial skin were enrolled in this study. Two sessions of ALA-IPL were done on a split face and IPL alone on the other side, with a month interval. Results: AK lesions clearance was observed only on the area treated with ALA-IPL (62.9%) after 3 months supervision. Recurrence of the improved lesions (70.6%) was observed in 12 month follow up. Improvement of melanoses, telangiectasia and wrinkles were observed on both sides, but more evident on the side treated with ALA-IPL. Conclusion: ALA-IPL brings improvement in photodamaged skin, including in AK lesions, what was not observed with IPL alone. Nevertheless, a long time of supervision is necessary to con rm the ef cacy of the therapy.Keywords: photodynamic therapy, aminolevulinic acid, rejuvenation.

RESuMoIntroduo: A Terapia Fotodinmica (TFD) utili-zando Luz Intensa Pulsada (LIP) e cido 5-amino-levulnico (ALA) descrita como uma nova opo no tratamento da pele fotodanifi cada com ceratoses actnicas (CAs). Objetivo: Determinar a efi ccia a longo prazo do tratamento das CAs utilizando a as-sociao ALA-LIP e comparar o tratamento do fo-toenvelhecimento utilizando ALA-LIP e LIP isolada. Materiais e mtodos: Nove pacientes com pele fotodanifi cada foram submetidos, com um ms de intervalo, a duas sesses de ALA-LIP em uma hemi-face e de LIP isolado na regio contralateral. Foi feito acompanhamento por 12 meses. Os pacientes foram avaliados clinicamente e atravs de fotografi as. Re-sultados: O desaparecimento das ceratoses actnicas foi observado na rea tratada com ALA-LIP (62,9%),

ao terceiro ms de tratamento. Foi observada recor-rncia em 70,6% dessas leses aps 12 meses. Hou-

ve melhora das melanoses, telangiectasias e rugas em ambos os lados, com maior evidncia no lado tratado com ALA-LIP. Concluso: A associao de ALA-LIP promove melhora global da pele fotodanifi cada, incluindo o tratamento das ceratoses actnicas, no ocorrendo sem a associao do ALA. necessrio o acompanhamento a longo prazo da taxa de cura das

ceratoses para avaliao da efi ccia do tratamento.Palavras-chave: terapia fotodinmica, cido amino-levulnico, rejuvenescimento.

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Surgical & Cosmetic Dermatology 2009;1(3):125-129ALA x ALA-LIP

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INtRoDuoDiversos tipos de Laser ou de Luz Intensa Pulsada (LIP) tm sido atualmente empregados para o rejuvenescimento facial.Alguns sinais do fotoenvelhecimento tais como mudana da textura da pele, rugas finas, melanoses e telangiectasias so tra-tados de forma eficaz e com segurana pela LIP.1,2,3 Entretanto, as ceratoses actnicas (CAs) no respondem a essa teraputica de forma isolada. A Terapia Fotodinmica (TFD) um novo mtodo utiliza-do para o tratamento de leses cutneas que associa subs-tncias fotossensibilizantes e fontes de luz. Como exemplo,

cita-se a associao do cido 5-aminolevulnico (ALA) tpico a 20% com LIP (ALA-LIP), que vem se mostran-do promissora no tratamento da pele fotodanificada com CAs.4,5,6

O ALA pode ser aplicado em leses isoladas ou em todo o campo de tratamento.7 Alguns autores consideram a TFD como uma boa alternativa aos tratamentos conven-cionais, como o uso de 5-Fluorouracil tpico (5-FU).8 A TFD tpica, usando ALA associado luz azul, bem como o metilaminolevulinato (MAL) associado luz vermelha, um tratamento consagrado para CA. O MAL, fotossen-sibilizante tambm aprovado para TFD tpica em diver-sos pases do mundo, incluindo o Brasil, uma molcula modificada do ALA e tem sua eficcia comprovada para o tratamento no apenas de CAs, como tambm para algu-mas formas de carcinomas basocelulares. O tratamento da doena de Bowen atravs desse mtodo, apesar de j usado em vrios pases do mundo, encontra-se em fase se apro-vao no Brasil.9,10,11

Diferentes protocolos so relatados para tratamento da pele fotodanificada utilizando ALA-TFD. Alguns autores suge-rem o uso de ALA com tempo curto de incubao, e re-latam que a reduo do tempo no modifica a eficcia do tratamento,12 no existindo, at o momento, um protocolo nico de TFD tpica para o tratamento do fotoenvelhe-cimento. Estudo recente sobre alteraes clnicas, histo-lgicas e imuno-histoqumicas induzidas pela MAL-TFD em 14 pacientes com pele fotodanificada, com e sem CAs,

foi relatado por Issa et al..13 Os autores encontraram au-mento das fibras colgenas e diminuio das fibras elsticas com significncia estatstica aps duas sesses de MAL e luz vermelha. Os achados histopatolgicos corroboraram a melhora clnica encontrada, que ocorreu na pele fotodani-ficada, mesmo sem CAs clnicas evidentes.O presente estudo tem como objetivo avaliar a eficcia da aplicao tpica do ALA seguida pela irradiao com LIP no tratamento das CAs com acompanhamento a longo prazo, bem como identificar o grau de melhora global da pele foto-danificada atravs deste mtodo.

MatERIaIS E MtoDoSForam includos neste estudo prospectivo e comparativo en-tre duas hemifaces, nove pacientes, com idade entre 41 a 83

anos, atendidos no ambulatrio de Dermatologia do Hospital Universitrio Antnio Pedro da Universidade Federal Flumi-nense HUAP (UFF) com sinais de fotoenvelhecimento, in-cluindo rugas, pele spera, hiperpigmentao, telangiectasias e trs ou os mais leses de CA na face. Oito pacientes eram do sexo feminino e um do masculino. Todos apresentavam foto-tipos II-III de Fitzpatrick,e grau de fotoenvelhecimento III pela classificao de Glogau. Nenhum havia sido submetido TFD anteriormente. Todos haviam tratado as CAs com outros mtodos: 5-FU tpico, cauterizao qumica com cido tri-cloroactico a 35%, eletrocoagulao ou exrese, por perodo

de seis meses ou mais, antes do incio do estudo. Os pacien-tes foram orientados a usar apenas fotoprotetor com FPS 30 em loo cremosa, e evitar a exposio solar durante todo o

acompanhamento do estudo. Os critrios de excluso foram presena de gravidez, lactao,

colagenoses, risco de fotosensibilidade, como urticria solar e uso de medicamentos fotossensibilizantes), porfirias ou qual-quer tratamento tpico, por no mnimo quatro semanas an-teriormente ao incio do estudo. Aps as devidas explicaes,

todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, com informaes detalhadas sobre o tratamento. Os pacientes foram seguidos por dois dermatologistas durante o perodo do estudo. A avaliao fotogrfica foi realizada pelo mdico pesquisador (mquina fotogrfica tipo Sony Cyber-shot 5.0 megapixels), no ambulatrio de Dermatologia do

HUAP. Os critrios de avaliao clnica incluram a melhora da textura, a superficializao das rugas, a diminuio da pig-mentao, das telangiectasias e das leses de CAs, aps trs, seis e 12 meses de tratamento. O grau de melhora das variveis textura, ruga, pigmentao e telangiectasia foi avaliado sub-jetivamente, atravs da escala descrita por Tina Alster et al.14 no estudo de avaliao da eficcia da TFD na pele fotodanifi-cada. Essa escala considera melhora mnima (< 25%); mode-rada (25%-50%); significativa (51-75%), e excelente (>75%).

A varivel CA foi avaliada objetivamente, por quantificao numrica. Os efeitos colaterais como eritema, edema e des-camao foram avaliados pelos mdicos observadores. A escala utilizada foi a de valor numrico de zero a dez, e definida em leve (1 a 3), moderado (4 a 6) e intenso (maior que 7). A dor

foi classificada subjetivamente pelos pacientes utilizando-se a mesma escala. Neste estudo, o fotossensibilizante utilizado foi o ALA em p de origem alem, (CHEMOS) que foi manipulado em creme a 20%.

Tcnica: Em local protegido da luz ambiente, uma camada uniforme de aproximadamente 1 mm de espessura de ALA foi






Figura 1 Cura completa das leses de ceratoses actnicas no lado tratado com ALA-LIP aps trs meses de tratamento.

Figura 2 Recorrncia das leses de ceratoses actnicas na regio tem-poral esquerda tratada com ALA-LIP aps 12 meses de tratamento.

Figura 3 Melhora clnica global de todos os aspectos do fotoenvelhe-cimento no lado tratado com ALA-LIP aps trs meses de tratamento.

aplicada sem ocluso hemiface do paciente com maior nme-ro de CAs, pelo perodo de duas horas. No foram utilizados anestsicos tpicos. Antes da aplicao da LIP observamos a flu-orescncia vermelho-alaranjada das CAs atravs da iluminao com lmpada de Wood. Aps a remoo do ALA com gaze e soro fisiolgico 0,9%, toda a face foi coberta com uma camada

de 2 a 3 milmetros de gel de ultrassom (RMC), como preparo para a aplicao da LIP. O equipamento de LIP utilizado foi o VascuLight Plus. Os parmetros empregados incluem o filtro com 615nm de cut-off, fluncia de 40 J/cm2, dois pulsos de 20 ms. As sesses foram feitas com passagem nica em toda a face. Um segundo disparo de luz foi realizado apenas sobre as leses de CA, no mesmo momento. Os pacientes receberam dois tra-tamentos com um ms de intervalo. Prescreveu-se analgsico oral (paracetamol) para alguns pacientes que no toleraram a dor. No se utilizou corticoterapia tpica ou oral em nenhum caso. Os pacientes foram orientados a usar fotoprotetor e evitar exposio solar por 48 horas aps cada sesso. Aps este perodo

foram liberados para suas atividades de rotina, com uso de pro-tetor solar e base corretiva. Todas as sesses de ALA-TFD foram realizadas em clnica privada, e os pacientes foram acompanha-dos no ambulatrio de Dermatologia do HUAP e na clnica privada aps 48 horas, sete e quinze dias da sesso de TFD, nos

primeiros dois meses. As avaliaes subseqentes foram realiza-das no terceiro, no sexto e ao final de 12 meses.

RESuLtaDoS Os nove pacientes includos completaram o estudo. Foram classificados como fototipos II e III, como portadores de foto-envelhecimento tipo III segundo a escala de Glogau, apresen-tando mdia de idade de 61,3 anos.

Segundo as avaliaes clnicas e fotogrficas, aps o terceiro ms de tratamento, houve melhora das CAs apenas na hemi-face tratada com ALA-LIP, onde se observou a diminuio do seu nmero. A soma total das leses entre todos os pacientes era de 54 antes, reduzindo-se para 34 aps trs meses de tra-tamento, com remisso completa das leses de 62,9% . Alguns

pacientes apresentaram melhora parcial de algumas leses de CA e cura de outras (Figura 1). Aps seis meses de tratamento,

a remisso das leses de CA foi mantida, entretanto, aps 12 meses, a taxa de recidiva das leses foi de 70,6% (Figura 2).

No houve modificao do aspecto ou do nmero das leses de CA no lado tratado apenas com LIP isolado. Com relao aos outros sinais do fotoenvelhecimento, foi possvel observar melhora clnica nos dois lados tratados com ALA-LIP e LIP isolada aps trs meses de tratamento. Todos os pacientes apresentaram melhora clnica global em diferentes graus (textura, ruga, pigmentao e telangiectasia). De acordo

com a escala utilizada neste estudo, aps o tratamento com ALA-LIP, observou-se: melhora mnima das rugas finas, me-lhora moderada da textura, das telangiectasias e melanoses aps

trs meses (Figura 3). No sexto ms, foi mantida a melhora ob-tida no terceiro ms, e ao final de 12 meses essa melhora no pde mais ser observada. Na hemiface tratada somente com LIP houve melhora mnima da textura e das rugas finas, e me-lhora moderada das telangiectasias e melanoses, aps 3 meses. A melhora obtida foi mantida at o sexto ms de tratamento, e

no mais observada ao final de 12 meses (Tabela 1). Os efeitos colaterais como eritema, edema e descamao foram avaliados pelos mdicos observadores, e houve uma concordncia de opinio entre os pacientes e os mdicos quanto ao grau desses efeitos. O eritema e o edema foram observados entre 24-48

horas, e a descamao no perodo entre 7 a 10 dias. Foram






Tabela 1 Comparao do grau de melhora clnica durante as fases de ambos os tratamentos

ALA-LIP LIP isoladoPs 3 Meses Ps 6 Meses Ps 12 Meses Ps 3 Meses Ps 6 Meses Ps 12 Meses

Ceratoses Actnicas 62,9% Mantido 29,4% Sem Melhora Sem Melhora Sem MelhoraTextura Moderada Moderada Melhora No Mais Observada Mnima Mnima Melhora No Mais ObservadaTelangiectasias Moderada Moderada Melhora No Mais Observada Moderada Moderada Melhora No Mais ObservadaMelanoses Moderada Moderada Melhora No Mais Observada Moderada Moderada Melhora No Mais ObservadaRugas Finas Mnima Mnima Melhora No Mais Observada Mnima Mnima Melhora No Mais Observada

Ceratoses actnicas: porcentagem de curaTextura, telangiectasias, melanoses e rugas: escala de melhora - Mnima (< 25%); Moderada (25% a 50%); Significativa (51% a 75%); Excelente (> 75%)

Figura 4 a) Paciente apresentando eritema e edema aps 48 horas do tratamento com ALA-LIP e b) descamao aps sete dias do tratamento com ALA-LIP.

classificados de acordo com a escala utilizada no estudo em leve a moderado em oito pacientes e como intenso em uma paciente, a qual fez exposio solar aps 24 horas da primei-ra sesso, desobedecendo s orientaes mdicas (Figura 4). A

dor tipo queimao, relatada por todos os pacientes, foi consi-derada de intensidade leve. Esse desconforto ocorreu durante as sesses e no perodo imediato aps o tratamento, havendo diminuio gradativa nas 48 horas subsequentes.

DISCuSSo O ALA um precursor da protoporfirina IX (PpIX), na via da biosntese do heme. O ALA penetra principalmente na epiderme alterada das leses de CA e se transforma enzi-maticamente em protoporfirina. A PpIX quando iluminada por uma fonte de luz com comprimento de onda adequado desencadeia uma reao fototxica, seguida da liberao de

radicais livres, conduzindo destruio das clulas malignas.9 Existem diversas fontes de luz que podem ser usadas na TFD,

com diferentes comprimentos de onda. A PpIX apresenta um pico de absoro entre 410 e 630 nm.5 As diferentes fontes de luz apresentam caractersticas fsicas distintas, com variao do comprimento de onda, da fluncia, do tipo e durao do pulso. Desta forma, a energia emitida, o tempo de exposio

da luz, a intensidade da absoro da luz pela PpIX, assim como a profundidade que a luz alcana na pele, so fatores impor-tantes para o resultado final da TFD. Vrias so as fontes de luz utilizadas para tratamento com ALA-TFD, estando entre elas luzes de amplo espectro no coerente e no colimada, tal como a LIP, e a luz visvel azul ou vermelha. A LIP relatada

em vrios estudos como fonte de luz para TFD no tratamento do rejuvenescimento.6,9,10 Os inmeros estudos que comprovam a eficcia da TFD no tratamento de CA, utilizando o ALA como fotossensibilizante e a LIP como fonte de luz, foram realizados com diferentes tcnicas, variando-se desde o preparo (com ou sem ocluso do ALA) at o tempo de incubao deste fotossensibilizante. Fato-res como tempo de incubao do ALA, curetagem prvia, oclu-so da leso a ser tratada e a fonte de luz utilizada so variveis que podem modificar completamente o resultado final TFD. Essas diferenas na tcnica dificultam a avaliao de sua eficcia. Alm disso, os estudos mencionam a eficcia aps um perodo curto de avaliao, no citando as possveis recidivas aps um acompanhamento prolongado. Nosso estudo desperta a ateno para a avaliao desses critrios, lembrando que extremamente

importante comparar resultados quando a tcnica utilizada for a mesma. Alm da fonte de luz, o fotossensibilizante escolhido pode mudar a eficcia do tratamento da TFD tpica. Alster et al.14 realizaram um estudo com desenho semelhan-te ao nosso, comparando os dois tratamentos, um em cada lado da face. Dez pacientes com sinais de fotoenvelhecimento de grau leve a moderado foram submetidos a duas sesses de ALA-LIP, com perodo de incubao de 1 hora e quatro sema-nas de intervalo. O acompanhamento foi por seis meses aps a ltima sesso, mais curto do que no nosso, e os resultados tambm mostraram melhora mais significativa no lado tratado com ALA, quando comparado LIP de forma isolada. Avram e Goldman,4 usando uma hora de preparo da pele com o ALA, seguido da aplicao da LIP em 17 pacientes, relataram o clareamento de 68% de CA, assim como a melhora de 55%

das telangiectasias, 48% na pigmentao e 25% na textura da

pele, aps uma nica sesso. Os resultados desse estudo reve-lam melhora clnica global e taxa de cura das leses CA muito

prximas s por ns encontradas. Ruiz-Rodriguez et al.,5 em 2002, relataram o uso de ALA a 20% sobre CA e LIP (filtro

de 615 nm) com 4 horas de incubao para tratar 17 pacientes

com pele fotodanificada. Os pacientes receberam 2 tratamen-tos com intervalo de 1 ms. Trinta e trs das 38 leses de CA (91%) foram consideradas resolvidas aps acompanhamento

de 3 meses.

a B






Apesar dos resultados citados por todos esses autores mostra-rem eficcia do tratamento dos sinais do fotodano com ALA-LIP, no foi mencionada a taxa de recidiva das leses aps um

perodo longo de acompanhamento, revelando as modifica-es clnicas obtidas em um perodo entre 3 e 6 meses aps

tratamento.Nossos resultados iniciais confirmam os resultados descritos por outros autores. Entretanto, utilizamos o ALA manipulado, e devemos lembrar que possveis diferenas nas propriedades dos fotossensibilizantes manipulado e industrializado podem ter contribudo com a observao de recidivas quando realiza-do o acompanhamento por um perodo maior. Isto diverge da literatura mundial onde a maioria dos estudos com ALA-TFD utiliza ALA industrializado.

CoNCLuSoCom base na metodologia adotada e no tamanho da amostra deste estudo, a TFD com ALA-LIP, bem como uso de LIP de forma isolada, evidenciaram melhora global de alguns as-pectos do fotoenvelhecimento da pele, como textura, pigmen-tao, telangiectasias e rugas finas. A associao do fotossensibi-lizante tpico torna possvel tratar tambm as leses de CA. Os resultados alcanados com o ALA-LIP foram superiores quando comparados aos que se encontra pelo uso de LIP isolada. Nossos resultados corroboram os citados pela literatura mun-dial, onde o uso de ALA tpico a 20% seguido pela LIP se

mostra um mtodo teraputico prtico no manejo dos dife-rentes aspectos clnicos do fotoenvelhecimento. A melhora cl-nica evidente j em duas semanas aps as sesses, e os efeitos colaterais so bem tolerados pelos pacientes. Comparado aos outros mtodos utilizados no tratamento de CA, como 5-FU, crioterapia, electrocoagulao e cirurgia, a TFD utilizando ALA-LIP mostra resultados clnicos mais rpidos e com me-nor morbidade. A associao de fotossensibilizante LIP torna possvel o tratamento de todos componentes do fotodano. Sua eficcia no tratamento das leses CA torna o mtodo uma alternativa segura e eficaz. Entretanto, a avaliao da eficcia em pero-do curto de tempo, aps trs meses de tratamento, como na maioria dos casos relatados, pode no representar adequada-

mente a verdadeira taxa de cura das leses de CA com esse

mtodo. A LIP, como fonte de luz, pode no desencadear uma reao fotoqumica de forma ideal a produzir radicais cito-txicos, em quantidade suficiente, para promover a destrui-o efetiva de todas as clulas pr-malignas. Desta forma, no impediria a evoluo de leses subclnicas de CA, levando sua recidiva aps um perodo mais longo de seguimento. O acompanhamento dos nossos pacientes, por perodo maior que seis meses, permitiu evidenciar uma maior taxa de reci-diva em relao s citadas na literatura, o que nos faz sugerir a importncia do acompanhamento a longo prazo no trata-mento de CA com ALA-LIP.

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