Yaşa Özgü Uyku-Uyanıklığın

Fizyolojik Özellikleri

Prof. Dr. Derya KARADENİZ

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Nöroloji Anabilim Dalı

Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı

Uyku Bozuklukları Birimi

• Şuurun askıya alınması / Devam eden ama hatırlanamayan mental aktivite/Fiziksel ve mental restorasyon

Vital ve kaçınılmaz süreç

• Homojen değil; farklı bilinç durumları/

evreler karışımı / Yaşam boyu değişen özellikler

• Oluşumları öngörülebilen ancak zaman, çevre, mental ve fiziksel aktiviteye göre değişebilen evreler / Plastisite

– Yaşamın 1/3, – Endojen sirkadiyen ritm içinde ortaya çıkan, – Beyinde birçok lokalizasyonda birçok

nöronal yolağın aktive olduğu, – Mental ve fiziksel aktiviteleri etkileyen ve bunlardaki değişikliklerden

etkilenen, – Kendi içinde dinamik, – Farklı bir bilinç durumudur.

UYANIKLIK SİSTEMLERİ

• ARAS- NE,5-HT, Ach, Glut, Dopamin

• Post. Hipotalamus ve TMN- Histamin

• Bazal önbeyin- Ach

• Lat. Hipotalamus-Hct

Hipokretin/Oreksin Sistemi • Limbik sistemden girdi alır;

emosyon

• Hipotalamik arcuat nucleus ile resiprokal bağlantı: iştah

• Leptin ve glükoz cevabı: enerji homeostazis

• VTN ile bağlantı: dopaminerjik haz sistemi

• Emosyon, haz ve enerji homeostazisini regüle eden sistemlerle interaksiyonu ile vijilansı sağlar.

• Uyku hastalıkları, obezite, emosyonel stress ve bağımlılıkta tedavi hedef sistemi

NREM UYKU SİSTEMLERİ

• Hipotalamik POA GABAerjik nöronlarının aktivasyonu ile başlar.

• Retiküler talamusdaki GABAerjik nöronların artmış burst aktivitesi, talamik relay nöronları hiperpolarize ederek talamik sensoriyel kapıyı kapatır.

VLPO- Uyanıklık hücreleri; İnhibitör resiprokal interaksiyon Uyanıklık- uyku flip-flop switching

NREM EEG Ossilasyonları 1. ‘’Uyku iğcikleri’’ (7-14 Hz); talamus orijinli

(retiküler )

Uyanıklık, uyanıklık reaksiyonu veya REM uykusundan sorumlu kolinerjik aktivite ile bloke olur

2. Delta aktivitesi (1-4 Hz); talamusda, kortikal projeksiyonu olan 2 farklı nöron grubu tarafından oluşturulur.

Kolinerjik ve noradenerjik sistemlerle bloke olur.

3. Yavaş ossilasyonlar (< 1 Hz); korteks orijinli,

2-5 sn de bir, periyodik tekrarlayan dalga kompleksleri

Kolinerjik ve noradenerjik sistemlerle bloke olur.

• Bu ossilasyonlar uzun süreli inhibitör komponent içerdiklerinden

sinaptik transmisyonu engelleyici görevleri vardır.

REM UYKUSU Hobson et al., 1975; ‘’Reciprocal-interaction’’

model /REM on ve off hücreler

• Mesopontin bileşkede bulunan aminerjik ve kolinerjik nöron topluluğu, uykunun ultradien değişiminde, resiprokal olarak REM ve NREM uykusunun oluşumundan sorumlu.

“Cellular-Molecular- Network” (CMN) model

REM uykusu fenomenleri farklı beyin bölgelerinde bir ‘’network’’ içinde oluşturulur.

• Atoni; LCα nöronları

• REM; peri-abducens reticular formation (PAb)

• PGO dalgalar; yırtıcı memelilerde caudo-lateral peribrachial alan (C-PBL), avlanan memelilerde nucleus subcoeruleus (Sub C)

• Hippocampal teta ritmi; pontis oralis (PO) nöronları

• Kas seyirmeleri; Gigantosellüler nükleus nöronları

• Otonom aktivite fluktuasyonu; parabrachial nucleus (PBN) nöronları .

• Kortikal EEG aktivasyonu; mesencephalic reticular formation (MRF) ve bulbar retiküler formasyon (magnocellular nucleus (MNn).

Uyku-Uyanıklık Regülasyonu

• 2 ossilatuar proses;

Sirkadiyen + Homeostatik

• Sirkadiyen ; Uykunun başlama zamanı

• Homeostatik; Uykunun derinliği

Sirkadiyen sistemde sellüler seviyede başlayan moleküler ossilasyonlar, hücrede transkripsiyon-translasyon süreçlerini ortaya çıkararak metabolik sistemle interaksiyona girer. Organ ve periferik inputlar hücre seviyesinde sirkadiyen sistemi etkileyerek beyindeki ‘’pacemaker’’ ile koordine ritmi ortaya çıkarır. Uyanıklık-uyku, kognitif fonksiyonlar, hormon sekresyonu…

Sirkadiyen Proses SCN internal/eksternal sinyallerle senkronize olur.

• Fotik senkronizasyon; Işık uyaran → retinal ganglion hücrelerindeki tip 1 melatonin, kriptokrom ve melanposin reseptörleri → fotoresepsiyon ve transduksiyon → retinohipotalamik yolak (glutamat) → hipatalamik nukleuslar ;

• hormon sekresyonu

• vücut ısısı

• iştah

• melatonin sekresyonunu

• uyku-uyanıklık

Sirkadiyen Proses Fotik olmayan senkronizasyon;

• Limbik sistem girdisi

• Sosyal aktivite

• Yemek zamanları

• SCN afferentleri; Bazal ön beyin (kolinerjik), RN (serotoninerjik) amigdala (limbik sistem)

• SCN efferentleri; VLPO, lateral hipothalamus ve LC

• Uyanıklıkta beyin ve vücudun metabolik hızı artar.

• Artmış metabolik hız →metabolit sentezinde artış

• Vücut ve beyinde spesifik metabolit akümülasyonu

• Kritik seviyede metabolit → uyanıklık nöronal aktiviteler ↓ (Pasif)

• Uykuda metabolit sentezi ↓

• ↓ metabolit sentezi selüler seviyeden sistemik seviyeye yükselir → uyanıklık merkezlerinin disinhibisyonu

Konsolide uykunun süresi, metabolit akümülasyonu ile korele

Homeostatik Proses

Homeostatik proses

Metabolik Faktörler

• Adenosine

• GABA ve glisin

• Prostaglandin D2

• Sitokinler

IL-1β ve TNFα

Uyku-Uyanıklık Ritmi

1. Homeostatik proses “Process S” (Homeostatic drive for Sleep)

2. Sirkadiyen proses “Process C” (Circadian clock)

Hipotalamik nöral bağlantılar

Homeostatik + Sirkadiyen

Homeostatik mekanizma derin NREM süresini ve yoğunluğunu belirler. Sirkadiyen mekanizma Uyku başlama zamanı, REM uykusunun süresini, saatini ve yoğunluğunu belirler.

O’Mahony, 2009

Homeostatik + Sirkadiyen

Roepke & Ancoli-Israel, 2010; Colrain ve ark., 2010;

Unruh ve ark., 2008; Bruni ve ark., 2009; Edwards ve ark., 2010

YAŞA GÖRE UYKU YAPISAL ÖZELLİKLERİ

ÇOCUKLUK

Claude Monet

The son of the artist asleep.

Paul Gauguin

Sleeping Child

• Yenidoğan; 16-17 saat/gün • 7 uyku periyodu şeklinde

• 50-60 dakikalık sikluslar

• Gece / gündüz ayırımı yok

• 3 ay: uykunun geceye konsolidasyonu

• 1 yaş: gündüz 1-2 kez uyku epizodu

• 2 yaş: Toplam uyku süresi; 13-14 saat

• 5 yaş: Toplam uyku süresi; 12 saat

Uykunun Geceye Konsolidasyonu

YENİDOĞAN / 0-3 ay

• Pasif / Sakin Uyku; NREM uykusu

• Aktif / Paradoksal Uyku; REM uykusu

• Geçici (Transitional) Uyku: Aktif uyku öncesi ya da sonrası, kısa süreli (NREM 1-2)

• Aktif Uyku: REM, fazik EMG aktiviteleri, kas atonisi,

düzensiz solunum, düzensiz kalp ritmi, EEG de ritmik teta aktivitesi (santral)

• Pasif Uyku: düzenli solunum, tonik EMG aktivitesi, düzenli kalp ritmi (W ve Aktif uykudan daha yavaş), EEG’de ön bölgelerde belirgin yavaş dalga, araya giren teta aktivitesi (Trase Alternan)

YENİDOĞAN/ 0-3 ay

• Uyku süresi: 16-17 saat /gün

• Aktif uyku ; % 40-50

• Geçici uyku ; % % 10-14

• İlk 2- 3 hafta, uyku-uyanıklık dağılımı gece gündüz aynı ancak gece uyku daha az bölünür.

YENİDOĞAN/ 0-3 ay • Trase alternan: 4-5 sn lik yüksek

amplitüd/düşük amplitüd EEG

• 1. ayda kaybolur.

YENİDOĞAN/ 0-3 ay • Uyku aktif uyku ile başlar.

• 3. aydan itibaren uyku, pasif (NREM) uyku ile başlar (6 aya kadar uzayabilir).

• Uyku siklüsü: 45-60 dk

• Aktif uyku; % 50

• Sporadik, fokal olmayan diken dalga, frontal

keskin dalgalar, önlerde yavaş dalga aktivitesi, geçici asimetrik EEG paternleri fizyolojik

YENİDOĞAN/ 3-12 ay • Uyanıklık EEG aktivitesi; Arka bölgelerde

jeneralize delta-teta aktivitesi

• 5. aydan itibaren teta hakimiyeti

• 12. aydan itibaren 6-8Hz aktivitesi

• Uyku; EEG amplitüdünde giderek azalma.

• Uyku iğleri; 6-8. haftada belirir. (12-14 Hz Hz/fronto-santral/10-50 mV).

• 2. aydan itibaren uyku iğleri netleşmiş olur.

• 6. aya kadar asimetrik, 6-8. aydan itibaren simetrik (6. ayda görülmemesi patolojik)

YENİDOĞAN/ 3-12 ay • 2-6 ay: Uyku süresi giderek azalır, sabah

saatleri ve ikindide uyanıklık süresi giderek artar.

• Aktif uyku; 6. ayda % 35, 12. ayda % 25’e iner.

• Sirkadiyen ritim; 2. aydan itibaren belirmeye başlar ve 6. ayda yerleşir.

• 8. aya kadar uyku başlangıcında hipersenkroni (diffuz ritmik teta)

YENİDOĞAN/ 3-12 ay • 6. aydan itibaren yüzeyel ve derin NREM

ayırtedilebilir.

• Verteks keskinleri ve K kompleksler 5. ve 6. aydan itibaren net olarak ortaya çıkar.

• Verteks keskinleri ve K kompleksleri morfolojik olarak çok benzer / K kompleks daha yavaş- 0,5 sn

• Testere dişi dalgalar 5-6. aydan itibaren netleşir.

ÇOCUKLUK (1-15 yaş) • Uyanıklık alfa aktivitesi; (göz kapama ile ortaya çıkan,

açma ile kaybolan, arka bölgelerde) 8. yaştan itibaren netleşir ancak amplitüdü ergenliğe kadar giderek azalmakla birlikte yüksektir.

• 6-10 yaşa kadar yavaş dalga amplitüdü yüksek, puperteye doğru azalır.

• Uyku iğlerinin amplitüdü 3 yaştan itibaren azalır.

• 1 yaştan itibaren uyku geceye konsolide olur ve ort. 12 saate iner.

• 6. yaştan itibaren uyku süresi; 8-10 saat.

• 2 siesta/gün, 2 yaştan itibaren 1 e iner.

• 3 -7 yaş; siesta kültür, çevresel ve ekonomik faktörler ile değişiyor.

ÇOCUKLUK (1-15 yaş) • 11 yaşa kadar uyanıklık reaksiyonları ve gece

uyanıklıklar giderek azalır/ Derin NREM uykusu azalır/ REM uykusu 1. yaştan itibaren %20-25’de sabit kalır.

• REM latansı: 6 yaşa kadar 140-150 dk, pre-pubertede 120 dk

• Uyku siklüs uzunluğu; giderek artar/1,5-2 yaşda 60 dk, 5. yaştan itibaren 90dk

• 6 yaştan itibaren, ilk yarıda derin NREM, ikinci yarıda

REM hakimiyeti

Henri de Toulouse-Lautrec

Alone

Pablo Picasso

Peasants asleep

ERİŞKİN

• Uyku siklüsü NREM ve REM evrelerinin birbirini takip etmesi ile oluşur.

• Normal gece uykusunda, 4-6 siklüs bulunur.

• Bir siklüs ortalama 90 dakika sürer.

• Gecenin ilk yarısınde N3 uykusu hakimdir ve uyku öncesi uyanıklık süresi ile ilişkilidir.

• Gecenin ikinci yarısında REM uykusu hakimdir ve vücut ısısının sirkadiyen ritmi ile ilişkilidir.

UYKU EVRELERİ NREM 1: Alpha aktivitesi epoğun % 50’inden azını kapsar,

Verteks keskin dalgalar,

Yavaş göz küresi hareketleri,

Kas tonusu uyanıklığa göre ↓

NREM 2: Uyku iğleri ve K kompleksler,

Teta ve delta aktivitesi hakimiyeti,

Göz küresi hareketleri yok

Kas tonusu N1’e göre ↓.

UYKU EVRELERİ NREM 3: Delta aktivitesi %20’den fazla

Gözküresi hareketleri yok Kas tonusu çok düşük.

REM Uykusu: Uyanıklığa çok benzer EEG aktivitesi Testere dişi dalgalar,

Hızlı gözküresi hareketleri,

Kas tonusu 0’a yakın.

Toplam uyku süresince; W: ≤ % 5 NREM 1: % 2-5 NREM 2 : % 45-55 NREM 3: %15- 25 REM uykusu: % 20-25

Normal Uyku Süresi

• Kişinin kendini iyi hissettiği uyku süresidir. 6-8 saat / gün

– Kısa uyuyanlar ( 24 saatte 6 saatten az ) Çalışkan, etkin, tiplerdir

– Uzun uyuyanlar ( 24 saatte 8 saatten fazla ) Yaratıcı tiplerdir

• Uzun olan yüzeyel NREM (NREM 1,2) uykusudur. • NREM 3, REM uyku süreleri kısa ve uzun

uyuyanlarda eşit.

Normal Uyku Başlama Saati

Güneş battıktan 4-6 saat sonra

• Sabah tipleri- tavuk

• Akşam tipleri- baykuş

– Uyanıklık düzeyinin artmış olduğu saatler farklıdır.

– Hafta içi ve hafta sonu uyku saatleri ihtiyaca göre modifiye edilebilir.

Uyanma Eşiği

• EEG nin yavaşlaması ile yükselir – Derin NREM’ de

• Uyku baskısı ile yükselir – Uyumadan önceki uyanıklık süresinin uzaması ile

• Uykunun ilerleyen saatlerinde azalır – Gecenin ikinci yarısında

Uyanma Hızı ‘Sleep Inertia’

• EEG nin yavaşlaması ile uzar – Derin REM de

• Uyku baskısının azalması ile kısalır – Uyumadan önceki uyanıklık süresinin kısalması ile

• Uykunun ilerleyen saatlerinde kısalır – Gecenin ilk yarısında uyandırıldığında

Frida Kahlo

Yaşlılık

1. Uyku-uyanıklıkta rol alan sinir sistemi yapılarındaki değişiklikler

(Korteks- subkortikal yapılar/ Homeostatik ve Sirkadiyen sistem)

Fizyolojik / parafizyolojik

2. Birincil uyku hastalıklarının prevalansının artması

3. Diğer dahili / psikiyatrik hastalıkların prevalansının artması

4. Çoklu ilaç kullanımı

Yaşlanma ile birlikte ortaya çıkan fizyolojik uyku değişikliklerini, anormal veya patolojik uykudan ayırdetmek gerekli !!!!!

Komorbid durumlar ile primer uyku bozuklukları arasında yakın ilişki..

• Kolinerjik bazal ön beyinde yaşa bağlı fizyolojik dejenerasyon; – Artmış hücre içi NO

– Artmış enerji metabolitleri (adenozin, laktat)

• Yaşlanmaya daha yatkın

• Gündüz uykululuk ve buna bağlı uyku kalitesinde bozulma

Yaşlılık

Hipokretinerjik sistem:

– Yaş ile birlikte hipokretin / oreksin azalır

Sawai ve ark., 2008

Yaşlılık

Yaşlılık ve İnflamasyon

Yaş ile beyin parenkiminde makrofaj artar.

MSS’de, bağışıklık sistemi hücreleri aktive olur; proinflamatuar sitokinlerin üretimi artar, antiinflamatuar düzenleyiciler azalır.

Astrositlerde reaktif gliozis oluşur.

Sağlıklı yaşlanmanın beyindeki izi: kronik düşük düzeyde inflamatuar aktivite

Bertini ve ark., 2010

Suprakiazmatik çekirdekte yaşa bağlı fizyolojik dejenerasyon;

Dış uyaranlara karşı cevaplılık azalır

Gen ekspresyonundaki değişiklikler ile spontan ateşlenme aktivitesi azalır

Sinaptik ağ bozulur, GABA terminalleri azalır, sirkadiyen ritim amplitüdü azalır

Melatonin salınımı azalır (%21)

Uyku-uyanıklık ritmi bozulur Srinavasan ve ark., 2009; Roepke & Ancoli-Israel, 2010

Scheuermaier ve ark., 2010

Yaşlılık

Genellikle erken uyku fazı sendromu gelişir.

(19:00-20:00 ila 03:00-04:00)

Erkeklerde daha belirgin.

Kadınlarda menapozun ek etkisi.. Östrojen azalması ile ; TUS azalır, uyku latansı uzar ve GAU

artar

Östrojen ayrıca vücut ısısını ve bu yolla melatonin salınımını etkiler.

Roepke & Ancoli-Israel, 2010; Unruh ve ark., 2008

Yaşlılık

• Işık hassasiyeti değişir – Özellikle mavi-ışık fotopigmeti olan melanopsin

– En fazla emilim 480 nm

Turner ve ark., 2010

Yaşlılık

Vücut Isısı

– Vücut ısısının düşmesi uykuyu tetikler

– Yaşlılarda özellikle ısıya karşı azalmış hassasiyet sonucu hafif değişkenliklerin algılanması bozulur

Silva ve ark., 2010

Yaşlılık

Yaşlılarda uykunun sirkadiyen düzenlenmesinde değişiklikler;

• Uyku başlangıcında öne kayma

• Gündüz uykululuk,

• Uyku mimarisinde değişiklikler

Yaşlılarda uykunun homeostatik düzenlenmesinde değişiklikler; Endojen uyku faktörleri – adenozin? NO?

Yaşlanma ile yavaş dalga aktivitesi ve N3 azalır

Adenozin-reseptörlerinde azalma ve hassasiyet kaybı

Uyku tetikleyicilere karşı cevapta küntlük

Uyarıcıların etkisinde belirginleşme

(Kafein (Adenozin antagonisti) ile UE ve TUS belirgin derecede azalır)

• Delta ve teta aktivitesi azalır, beta aktivitesi artar.

Yaşlılarda uykunun homeostatik düzenlenmesinde değişiklikler;

Yaşlıların %80 inden fazlasında; • Uykuya dalma / sürdürme güçlüğü • Uyanma güçlüğü • Şekerleme yapma gereksinimi • Dinlenmemiş uyanma • Çok erken uyanma • Çok erken uykusu gelme Sleep quality of centenarians: cognitive and survival implications. Arch Gerontol Geriatr 2007;44S:385–9.

Yaşlılık / Uyku Süresi

• Gece uyku süresi kısalır. • Uykunun 24 saat içindeki dağılım bozulur.

Nokturnal uyku süresi 4 saat ve altında olan yaşlılarda;

- Obezite

- Kognitif bozukluk prevalansı yüksek

The nature of spontaneous sleep across adulthood. J Sleep Res 2007

Yaşlılık / Uyku Yapısı

• NREM 1,2

• NREM 3

• REM Uykusu

• Erkeklerde çok daha belirgin

O’Mahony, 2009

Yaşlılık / Uyku Yapısı • Yaşlandıkça uykuyu başlatma ve sürdürme

yeteneği azalır.

• Uzamış uyku latansı; HBS/ insomni/ obstruktif /santral uyku apne sendromları ve diğer uyku hastalıkları ile ilişkili olabilir.

• Ayrıca komormid başka hastalıklar da rol oynar

Uyanıklık ve uyanıklık

reaksiyonu sayısı artar.

Fragmantasyon (uyku etkinliğinde azalma)

Uykuda beden hareketleri, uykuyu bölücü nitelik kazanır

Yaşlılarda uykuyu başlatma ve sürdürme yeteneğinde azalma; morbidite ve mortalite de artış ile doğru orantılı

Yaşlılık / Uyku Yapısı

POLİSOMNOGRAFİK İNCELEMELERDE YAŞLA İLİŞKİLİ DEĞİŞİKLİKLER

ARTMA AZALMA

Uyku Latansı Total Uyku Süresi

NREM I Süresi Uyku Etkinliği

NREM II Süresi Derin NREM Uyku Süresi

Gece içi Uyanıklık sayısı REM Uyku Süresi

REM Uyku Latansı

Yaşlılık / Uyku Yapısı

• Derin NREM uykusunda azalma 20-40 yaş arasında başlar / 70 yaşdan sonra daha fazla azalma olmaz.

Olası mekanizmalar: 1. GH düzeyinin düşmesi ile derin uyku

süresinin azalması arasındaki paralellik 2. Parasempatik aktivitenin azalması

Age-related changes in autonomic control during sleep. J Sleep Res 2003;12:173–80.

Yaşlılık / Uyku Yapısı • REM uykusunda azalma

• Azalma orta yaşta başlar. • Yaşlıda REM uykusu gecenin ilk çeyreğinde daha belirgin (Sirkadiyen ve ultradien ritimlerin etkileşiminin bozulması)

– Rüyalar sıklıkla gecenin ilk yarısında görülür

• REM uyku azalması, psikiyatrik bozukluk, ilaç ve alkol

kullanımına bağlı uyku bozukluklarında daha fazla görülmektedir.

Wassily Kandinsky

Little Dream in Red

Uyku Elektrofizyolojisinde Yaşla İlişkili Değişmeler

NREM 2 - Uyku İğcik Sayısında Azalma

- İğcik Yoğunluğunda Azalma

- İğcik Süresinde Kısalma

- Sirkadiyen ritmin iğcik frekansındaki

modulasyonunda azalma

- K-kompleks Sayısında Azalma

- K-kompleks yoğunluğunda Azalma

NREM 3 -Tepe Amplitüdünde Azalma

- Yavaş Dalga sıklığında Azalma

- >20µV genellikle Frontal bölgelerde azalma

REM Uykusu Hızlı Göz Hareketleri sıklığında azalma

Spektral EEG analizi; düşük frekanslardan daha yüksek frekanslara kayma gösteren EEG aktivitesi.

Yaşlılık/ Şekerleme

• İleri yaş (78 y. ve üzeri) grubunda şekerleme oranı anlamlı yüksek.

• Şekerleme; koroner mortalitede %37 azalma

• Total uyku süresinde belirgin artış

• İzleyen günlerde kognitif ve psikomotor performans da artma

Fernando Botero

The Siesta

– Uyku fragmantasyonu sonucu

• Mental hız,

• Hafıza ve

• Yürütücü işlevlerde bozulma

Oosterman ve ark., 2009

Yaşlılarda Uyku ve Kognisyon

Yaşlılarda Uyku ve Endokrin Değişiklikler

• Uykuda hormonal sekresyon değişiklikleri bozulmuş uyku kalitesi ile bağlantılı.

• Yaş ile maksimum kortizol sekresyonu arasında negatif korelasyon.

• Uyku ile ilişkili diğer hormonlar (GH, seks hormonları) azalır.

Francis Bacon

Sleeping figure