UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Biological modeling of thermoradiotherapy

van Leeuwen, C.M.

Link to publication

Citation for published version (APA):van Leeuwen, C. M. (2018). Biological modeling of thermoradiotherapy.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 24 Aug 2019

REFERENCES

184

References

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. [Internet]. [cited 2016 May 2]. Available from: http://globocan.iarc.fr/.

[2] Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007;370:890–907.

[3] Vesco K, Whitlock E, Eder M, et al. Screening for Cervical Cancer: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Screen. Cerv. Cancer A Syst. Evid. Rev. U.S. Prev. Serv. Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2011.

[4] The International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int. J. cancer. 2007;120:885–891.

[5] The International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on 13,541 women with carcinoma of the cervix and 23,017 women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies. Int. J. cancer. 2006;118:1481–1495.

[6] FIGO Committee on Gynecologic Oncology. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri. Int. J. Gynecol. Obstet. 2014;125:97–98.

[7] Pecorelli S, Benedet J., Creasman W., et al. FIGO staging of gynecologic cancer. Int. J. Gynecol. Obstet. 1999;64:5–10.

[8] Greco A, Mason P, Leung AW, et al. Staging of carcinoma of the uterine cervix: MRI-surgical correlation. Clin. Radiol. 1989;40:401–405.

[9] Bipat S, Glas AS, van der Velden J, et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol. Oncol. 2003;91:59–66.

[10] Loft A, Berthelsen AK, Roed H, et al. The diagnostic value of PET/CT scanning in patients with cervical cancer: A prospective study. Gynecol. Oncol. 2007;106:29–34.

[11] Gaffney DK, Erickson-Wittmann BA, Jhingran A, et al. ACR Appropriateness Criteria® on Advanced Cervical Cancer Expert Panel on Radiation Oncology-Gynecology. Int. J. Radiat. Oncol. 2011;81:609–614.

[12] Integraal Kankercentrum Nederland. Cijfers over kanker [Internet]. [cited 2017 May 10]. Available from: www.cijfersoverkanker.nl.

[13] Bansal N, Herzog TJ, Shaw RE, et al. Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009;201:485.e1-9.

[14] Integraal Kankercentrum Nederland (Werkgroep Oncologische Gynaecologie). Richtlijn Cervixcarcinoom v 3.0 [Internet]. [cited 2017 May 10]. Available from: www.oncoline.nl.

[15] Rogers L, Siu SSN, Luesley D, et al. Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer. Cochrane database Syst. Rev. 2012;5:CD007583.

[16] Straughn JM, Yashar C. Management of early-stage cervical cancer [Internet]. [cited 2017 May 10]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/management-of-early-stage-cervical-cancer.

185

References

[17] Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC). Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: individual patient data meta-analysis. Cochrane database Syst. Rev. 2010;26:CD008285.

[18] Straughn JM, Yashar C. Management of locally advanced cervical cancer [Internet]. [cited 2017 May 10]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/management-of-locally-advanced-cervical-cancer.

[19] Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, et al. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma. Cochrane database Syst. Rev. 2010;CD006377.

[20] Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, et al. Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a systematic review with conventional and network meta-analyses. Int. J. Hyperthermia. 2016;32:809–821.

[21] Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505. J. Clin. Oncol. 2015;33:2129–2135.

[22] Wright JD. Management of recurrent or metastatic cervical cancer [Internet]. [cited 2017 Jul 15]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/management-of-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer.

[23] Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N. Engl. J. Med. 2014;370:734–743.

[24] Joiner MC, van der Kogel AJ, Steel GG. Introduction: the significance of radiobiology and radiotherapy for cancer treatment. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 1–10.

[25] Wouters BG, Begg AC. Irradiation-induced damage and the DNA damage response. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 11–26.

[26] Horsman MR, Wouters BG, Joiner MC, et al. The oxygen effect and fractionated radiotherapy. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 207–216.

[27] Withers HR. The Four R’s of Radiotherapy. Adv. Radiat. Biol. 1975. p. 241–271.

[28] Steel GG, McMillan TJ, Peacock JH. The 5Rs of Radiobiology. Int. J. Radiat. Biol. 1989;56:1045–1048.

[29] Bedford JS. Sublethal damage, potentially lethal damage, and chromosomal aberrations in mammalian cells exposed to ionizing radiations. Int. J. Radiat. Oncol. 1991;21:1457–1469.

[30] Zips D. Tumour growth and response to radiation. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 78–101.

[31] Peterson Jr HT. Regulatory implications of radiation dose-effect relationships. Health Phys. 1984;47:345–359.

[32] Nahum AE, Uzan J. (Radio)Biological Optimization of External-Beam Radiotherapy. Comput. Math. Methods Med. 2012;2012:1–13.

[33] Sinclair WK, Morton RA. X-Ray and Ultraviolet Sensitivity of Synchronized Chinese Hamster Cells at Various Stages of the Cell Cycle. Biophys. J. 1965;5:1–25.

186

References

[34] Fertil B, Malaise EP. Intrinsic radiosensitivity of human cell lines is correlated with radioresponsiveness of human tumors: analysis of 101 published survival curves. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985;11:1699–1707.

[35] International Commission on Radiation Units and Measurements. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology, ICRU report 38. Bethesda, MD; 1985.

[36] Tanderup K, Pötter R, Lindegaard J, et al. EMBRACE II study protocol v1.0 [Internet]. [cited 2017 May 15]. Available from: https://www.embracestudy.dk/UserUpload/PublicDocuments/EMBRACE II Protocol.pdf.

[37] Wang X, Liu R, Ma B, et al. High dose rate versus low dose rate intracavity brachytherapy for locally advanced uterine cervix cancer. Cochrane database Syst. Rev. 2010;CD007563.

[38] Rath GK, Sharma DN, Julka PK, et al. Pulsed-dose-rate intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma: the AIIMS experience. Am. J. Clin. Oncol. 2010;33:238–241.

[39] Mundt AJ, Mell LK, Roeske JC. Preliminary analysis of chronic gastrointestinal toxicity in gynecology patients treated with intensity-modulated whole pelvic radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. 2003;56:1354–1360.

[40] Seegenschmiedt MH, Vernon CC. A Historical Perspective on Hyperthermia in Oncology. In: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. Thermoradiotherapy Thermochem. Springer-Verlag; 1995. p. 3–44.

[41] Streffer C. Molecular and Cellular Mechanisms of Hyperthermia. In: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. Thermoradiotherapy Thermochem. Berlin: Springer-Verlag; 1995. p. 47–74.

[42] Horsman MR, Overgaard J. Hyperthermia: a potent enhancer of radiotherapy. Clin. Oncol. 2007;19:418–426.

[43] Nielsen OS. Effect of Fractionated Hyperthermia on Hypoxic Cells in Vitro. Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Physics, Chem. Med. 1981;39:73–82.

[44] Suit HD, Gerweck LE. Potential for hyperthermia and radiation therapy. Cancer Res. 1979;39:2290–2298.

[45] Overgaard J. The heat is (still) on--the past and future of hyperthermic radiation oncology. Radiother. Oncol. 2013;109:185–187.

[46] Vujaskovic Z, Song CW. Physiological mechanisms underlying heat-induced radiosensitization. Int. J. Hyperthermia. 2004;20:163–174.

[47] Vujaskovic Z, Poulson JM, Gaskin AA, et al. Temperature-dependent changes in physiologic parameters of spontaneous canine soft tissue sarcomas after combined radiotherapy and hyperthermia treatment. Int. J. Radiat. Oncol. 2000;46:179–185.

[48] Winslow TB, Eranki A, Ullas S, et al. A pilot study of the effects of mild systemic heating on human head and neck tumour xenografts: Analysis of tumour perfusion, interstitial fluid pressure, hypoxia and efficacy of radiation therapy. Int. J. Hyperthermia. 2015;31:693–701.

[49] Brizel DM, Scully SP, Harrelson JM, et al. Radiation therapy and hyperthermia improve the oxygenation of human soft tissue sarcomas. Cancer Res. 1996;56:5347–5350.

187

References

[50] Sun X, Xing L, Ling CC, et al. The effect of mild temperature hyperthermia on tumour hypoxia and blood perfusion: relevance for radiotherapy, vascular targeting and imaging. Int. J. Hyperthermia. 2010;26:224–231.

[51] Viglianti BL, Lora-Michiels M, Poulson JM, et al. Dynamic Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging as a Predictor of Clinical Outcome in Canine Spontaneous Soft Tissue Sarcomas Treated with Thermoradiotherapy. Clin. Cancer Res. 2009;15:4993–5001.

[52] Jones EL, Prosnitz LR, Dewhirst MW, et al. Thermochemoradiotherapy Improves Oxygenation in Locally Advanced Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2004;10:4287–4293.

[53] Kampinga HH, Dynlacht JR, Dikomey E. Mechanism of radiosensitization by hyperthermia (43°C) as derived from studies with DNA repair defective mutant cell lines. Int. J. Hyperthermia. 2004;20:131-139.

[54] Krawczyk PM, Eppink B, Essers J, et al. Mild hyperthermia inhibits homologous recombination, induces BRCA2 degradation, and sensitizes cancer cells to poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011;108:9851–9856.

[55] Oei AL, Vriend LEM, Crezee J, et al. Effects of hyperthermia on DNA repair pathways: one treatment to inhibit them all. Radiat. Oncol. 2015;10:165.

[56] Oei AL, Ahire VR, van Leeuwen CM, et al. Enhancing radiosensitization on BRCA2-proficient and BRCA2-deficient cell lines with hyperthermia and PARP1- i. Int. J. Hyperth. 2017;1–28.

[57] Dewey WC, Hopwood LE, Sapareto SA, et al. Cellular Responses to Combinations of Hyperthermia and Radiation. Radiology. 1977;123:463–474.

[58] Overgaard J. Simultaneous and sequential hyperthermia and radiation treatment of an experimental tumor and its surrounding normal tissue in vivo. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1980;6:1507–1517.

[59] Wust P, Rau B, Gellermann J, et al. Radiochemotherapy and Hyperthermia in the Treatment of Rectal Cancer. Recent Results Cancer Res. 1998. p. 175–191.

[60] Sherar M, Liu F-F, Pintilie M, et al. Relationship between thermal dose and outcome in thermoradiotherapy treatments for superficial recurrences of breast cancer: Data from a phase III trial. Int. J. Radiat. Oncol. 1997;39:371–380.

[61] Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MCCH, et al. Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Int. J. Hyperth. 2009;25:323–334.

[62] Myerson RJ, Perez CA, Emami B, et al. Tumor control in long-term survivors following superficial hyperthermia. Int. J. Radiat. Oncol. 1990;18:1123–1129.

[63] Oleson JR, Samulski T V, Leopold KA, et al. Sensitivity of hyperthermia trial outcomes to temperature and time: Implications for thermal goals of treatment. Int. J. Radiat. Oncol. 1993;25:289–297.

[64] Li GC, Kal HB. Effect of hyperthermia on the radiation response of two mammalian cell lines. Eur. J. Cancer. 1977;13:65–69.

[65] Yarmolenko PS, Moon EJ, Landon C, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update. Int. J. Hyperthermia. 2011;27:320–343.

188

References

[66] Dewhirst MW, Viglianti BL, Lora-Michiels M, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia. Int. J. Hyperth. 2003;19:267–294.

[67] Overgaard J, Nielsen OS. The importance of thermotolerance for the clinical treatment with hyperthermia. Radiother. Oncol. 1983;1:167–178.

[68] Turner PF, Schaefermeyer T. BSD-2000 approach for deep local and regional hyperthermia: clinical utility. Strahlenther. Onkol. 1989;165:700–704.

[69] Wust P, Beck R, Berger J, et al. Electric field distributions in a phased-array applicator with 12 channels: Measurements and numerical simulations. Med. Phys. 2000;27:2565–2579.

[70] Crezee J, Van Haaren PMA, Westendorp H, et al. Improving locoregional hyperthermia delivery using the 3-D controlled AMC-8 phased array hyperthermia system: a preclinical study. Int. J. Hyperthermia. 2009;25:581–592.

[71] Hiraoka M, Jo S, Akuta K, et al. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. I. Studies on thermometry. Cancer. 1987;60:121–127.

[72] Kok HP, Wust P, Stauffer PR, et al. Current state of the art of regional hyperthermia treatment planning: a review. Radiat. Oncol. 2015;10:196.

[73] Kok HP, Kotte ANTJ, Crezee J. Planning, optimisation and evaluation of hyperthermia treatments. Int. J. Hyperthermia. 2017;33:593–607.

[74] Kok HP, van Haaren PMA, van de Kamer JB, et al. Prospective treatment planning to improve locoregional hyperthermia for oesophageal cancer. Int. J. Hyperth. 2006;22:375–389.

[75] Kok HP, Ciampa S, de Kroon-Oldenhof R, et al. Toward Online Adaptive Hyperthermia Treatment Planning: Correlation Between Measured and Simulated Specific Absorption Rate Changes Caused by Phase Steering in Patients. Int. J. Radiat. Oncol. 2014;90:438–445.

[76] Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM, et al. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008;70:1176–1182.

[77] Vernon CC, Hand JW, Field SB, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996;35:731–744.

[78] Overgaard J, Bentzen SM, Overgaard J, et al. Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. Lancet. 1995;345:540–543.

[79] Huilgol NG, Gupta S, Sridhar CR. Hyperthermia with radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer: a report of randomized trial. J. Cancer Res. Ther. 2010;6:492–496.

[80] Motulsky H, Christopoulos A. Models. In: Motulsky H, Christopoulos A, editors. Fitting Model. to Biol. Data Using Linear Nonlinear Regres. a Pract. Guid. to curve fitting. New York, NY: Oxford University Press; 2004. p. 58–79.

[81] Schneider U. Mechanistic model of radiation-induced cancer after fractionated radiotherapy using the linear-quadratic formula. Med. Phys. 2009;36:1138–1143.

[82] Okunieff P, Morgan D, Niemierko A, et al. Radiation dose-response of human tumors. Int. J. Radiat. Oncol. 1995;32:1227–1237.

189

References

[83] Douglas BG, Fowler JF. The Effect of Multiple Small Doses of X Rays on Skin Reactions in the Mouse and a Basic Interpretation. Radiat. Res. 1976;66:401.

[84] Barendsen GW. Dose fractionation, dose rate and iso-effect relationships for normal tissue responses. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982;8:1981–1997.

[85] Brenner DJ. The linear-quadratic model is an appropriate methodology for determining isoeffective doses at large doses per fraction. Semin. Radiat. Oncol. 2008;18:234–239.

[86] Kirkpatrick JP, Meyer JJ, Marks LB. The linear-quadratic model is inappropriate to model high dose per fraction effects in radiosurgery. Semin. Radiat. Oncol. 2008;18:240–243.

[87] Joiner MC. Quantifying cell kill and cell survival. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 41–55.

[88] Lea DE, Catcheside DG. The mechanism of the induction by radiation of chromosome aberrations in Tradescantia. J. Genet. 1942;44:216–245.

[89] Dale RG. Time-dependent tumour repopulation factors in linear-quadratic equations--implications for treatment strategies. Radiother. Oncol. 1989;15:371–381.

[90] Munro TR, Gilbert CW. The relation between tumour lethal doses and the radiosensitivity of tumour cells. Br. J. Radiol. 1961;34:246–251.

[91] Porter EH. The statistics of dose/cure relationships for irradiated tumours. Part I. Br. J. Radiol. 1980;53:336–345.

[92] Gay H a, Niemierko A. A free program for calculating EUD-based NTCP and TCP in external beam radiotherapy. Phys. Med. 2007;23:115–125.

[93] Niemierko A. Reporting and analyzing dose distributions: a concept of equivalent uniform dose. Med. Phys. 1997;24:103–110.

[94] Lyman JT. Complication probability as assessed from dose-volume histograms. Radiat. Res. Suppl. 1985;8:S13-9.

[95] Kutcher GJ, Burman C. Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue irradiation: the effective volume method. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989;16:1623–1630.

[96] Semenenko VA, Li XA. Lyman–Kutcher–Burman NTCP model parameters for radiation pneumonitis and xerostomia based on combined analysis of published clinical data. Phys. Med. Biol. 2008;53:737–755.

[97] Niemierko A. A generalized concept of equivalent uniform dose (EUD). Med. Phys. 1999;26:1101.

[98] Landry J, Marceau N. Rate-limiting events in hyperthermic cell killing. Radiat. Res. 1978;75:573–585.

[99] Franken NAP, Oei AL, Kok HP, et al. Cell survival and radiosensitisation: modulation of the linear and quadratic parameters of the LQ model (Review). Int. J. Oncol. 2013;42:1501–1515.

[100] Datta NR, Ordóñez SG, Gaipl US, et al. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treat. Rev. 2015;41:742-753.

[101] Cihoric N, Tsikkinis A, van Rhoon G, et al. Hyperthermia-related clinical trials on cancer treatment within the ClinicalTrials.gov registry. Int. J. Hyperthermia. 2015;31:609–614.

[102] Dobbs J, Barrett A, Morris S, et al. Practical Radiotherapy Planning. 4th ed. London; 2007.

190

References

[103] Paulides MM, Stauffer PR, Neufeld E, et al. Simulation techniques in hyperthermia treatment planning. Int. J. Hyperthermia. 2013;29:346–357.

[104] Kok HP, Gellermann J, van den Berg CAT, et al. Thermal modelling using discrete vasculature for thermal therapy: A review. Int. J. Hyperthermia. 2013;29:336–345.

[105] Plataniotis GA, Dale RG. Use of the concept of equivalent biologically effective dose (BED) to quantify the contribution of hyperthermia to local tumor control in radiohyperthermia cervical cancer trials, and comparison with radiochemotherapy results. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009;73:1538–1544.

[106] Crezee J, Barendsen GW, Westermann AM, et al. Quantification of the contribution of hyperthermia to results of cervical cancer trials: in regard to Plataniotis and Dale (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1538-1544). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009;75:634; author reply 634-5.

[107] Fowler JF. Development of radiobiology for oncology-a personal view. Phys. Med. Biol. 2006;51:R263-86.

[108] Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br. J. Radiol. 1989;62:679–694.

[109] Kok HP, Crezee J, Franken NAP, et al. Quantifying the combined effect of radiation therapy and hyperthermia in terms of equivalent dose distributions. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014;88:739–745.

[110] Sapareto SA, Dewey WC. Thermal dose determination in cancer therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984;10:787–800.

[111] Sapareto SA, Hopwood LE, Dewey WC. Combined Effects of X Irradiation and Hyperthermia on CHO Cells for Various Temperatures and Orders of Application. Radiat. Res. 1978;73:221.

[112] Dewhirst MW, Sim DA, Sapareto S, et al. Importance of minimum tumor temperature in determining early and long-term responses of spontaneous canine and feline tumors to heat and radiation. Cancer Res. 1984;44:43–50.

[113] Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, et al. Randomized trial of hyperthermia and radiation for superficial tumors. J. Clin. Oncol. 2005;23:3079–3085.

[114] van Rhoon GC. Is CEM43 still a relevant thermal dose parameter for hyperthermia treatment monitoring? Int. J. Hyperthermia. 2016;32:50–62.

[115] Overgaard J. Formula to estimate the thermal enhancement ratio of a single simultaneous hyperthermia and radiation treatment. Acta Radiol. Oncol. 1984;23:135–139.

[116] Kim SH, Kim JH, Hahn EW. The Radiosensitization of Hypoxic Tumor Cells by Hyperthermia. Radiology. 1975;114:727–728.

[117] Song CW, Park H, Griffin RJ. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiat. Res. 2001;155:515–528.

[118] Song CW. Effect of local hyperthermia on blood flow and microenvironment: a review. Cancer Res. 1984;44:4721s–4730s.

[119] Myers R, Field SB. The response of the rat tail to combined heat and X rays. Br. J. Radiol. 1977;50:581–586.

[120] Field SB, Bleehen NM. Hyperthermia in the treatment of cancer. Cancer Treat. Rev. 1979;6:63–94.

191

References

[121] Horsman MR. Therapeutic potential of using the vascular disrupting agent OXi4503 to enhance mild temperature thermoradiation. Int. J. Hyperthermia. 2015;31:453–459.

[122] Marino C, Cividalli A. Combined radiation and hyperthermia: effects of the number of heat fractions and their interval on normal and tumour tissues. Int. J. Hyperthermia. 8:771–781.

[123] Nielsen OS. Fractionated hyperthermia and thermotolerance. Experimental studies on heat-induced resistance in tumour cells treated with hyperthermia alone or in combination with radiotherapy. Dan. Med. Bull. 1984;31:376–390.

[124] Nielsen OS, Overgaard J, Kamura T. Influence of thermotolerance on the interaction between hyperthermia and radiation in a solid tumour in vivo. Br. J. Radiol. 1983;56:267–273.

[125] Moritz AR, Henriques FC. Studies of Thermal Injury: II. The Relative Importance of Time and Surface Temperature in the Causation of Cutaneous Burns. Am. J. Pathol. 1947;23:695–720.

[126] Pearce JA. Comparative analysis of mathematical models of cell death and thermal damage processes. Int. J. Hyperth. 2013;29:262–280.

[127] Nadobny J, Klopfleisch R, Brinker G, et al. Experimental investigation and histopathological identification of acute thermal damage in skeletal porcine muscle in relation to whole-body SAR, maximum temperature, and CEM43 °C due to RF irradiation in an MR body coil of birdcage type at 123 MHz. Int. J. Hyperth. 2015;31:409–420.

[128] Xu M, Myerson RJ, Straube WL, et al. Radiosensitization of heat resistant human tumour cells by 1 hour at 41.1 degrees C and its effect on DNA repair. Int. J. Hyperth. Off. J. Eur. Soc. Hyperthermic Oncol. North Am. Hyperth. Gr. 2002;18:385–403.

[129] Myerson RJ, Roti Roti JL, Moros EG, et al. Modelling heat-induced radiosensitization: clinical implications. Int. J. Hyperth. 2004;20:201–212.

[130] Brenner DJ, Hlatky LR, Hahnfeldt PJ, et al. A convenient extension of the linear-quadratic model to include redistribution and reoxygenation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;32:379–390.

[131] Nahum AE, Movsas B, Horwitz EM, et al. Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor local control modeling of prostate cancer: Implications for the α/β ratio. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;57:391–401.

[132] Scott OCA. Mathematical models of repopulation and reoxygenation in radiotherapy. Br. J. Radiol. 1990;63:821–823.

[133] Gillette EL, McChesney SL, Dewhirst MW, et al. Response of canine oral carcinomas to heat and radiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987;13:1861–1867.

[134] Wijsman R, Kaanders JH, Oyen WJ, et al. Hypoxia and tumor metabolism in radiation oncology: targets visualized by positron emission tomography. Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013;57:244–256.

[135] Li F, Joergensen JT, Hansen AE, et al. Kinetic modeling in PET imaging of hypoxia. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;4:490–506.

[136] Lin A, Hahn SM. Hypoxia imaging markers and applications for radiation treatment planning. Semin. Nucl. Med. 2012;42:343–352.

[137] Niendorf T, Pohlmann A, Arakelyan K, et al. How bold is blood oxygenation level-dependent (BOLD) magnetic resonance imaging of the kidney? Opportunities, challenges and future directions. Acta Physiol. (Oxf). 2015;213:19–38.

192

References

[138] Crezee J, van Leeuwen CM, Oei AL, et al. Biological modelling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer. Radiat. Oncol. 2016;11:14.

[139] Balidemaj E, van Lier ALHMW, Crezee H, et al. Feasibility of Electric Property Tomography of pelvic tumors at 3T. Magn. Reson. Med. 2015;73:1505–1513.

[140] Roemer RB, Cetas TC. Applications of bioheat transfer simulations in hyperthermia. Cancer Res. 1984;44:4788s–4798s.

[141] Weihrauch M, Wust P, Weiser M, et al. Adaptation of antenna profiles for control of MR guided hyperthermia (HT) in a hybrid MR-HT system. Med. Phys. 2007;34:4717–4725.

[142] Stakhursky VL, Arabe O, Cheng K-S, et al. Real-time MRI-guided hyperthermia treatment using a fast adaptive algorithm. Phys. Med. Biol. 2009;54:2131–2145.

[143] Rijnen Z, Bakker JF, Canters RAM, et al. Clinical integration of software tool VEDO for adaptive and quantitative application of phased array hyperthermia in the head and neck. Int. J. Hyperth. 2013;29:181–193.

[144] Moros EG, Peñagaricano J, Novàk P, et al. Present and future technology for simultaneous superficial thermoradiotherapy of breast cancer. Int. J. Hyperth. 2010;26:699–709.

[145] Kosterev V V., Kramer-Ageev EA, Mazokhin VN, et al. Development of a novel method to enhance the therapeutic effect on tumours by simultaneous action of radiation and heating. Int. J. Hyperth. 2015;31:443–452.

[146] Stauffer PR, Maccarini P, Arunachalam K, et al. Conformal microwave array (CMA) applicators for hyperthermia of diffuse chest wall recurrence. Int. J. Hyperth. 2010;26:686–698.

[147] Diederich CJ, Khalil IS, Stauffer PR, et al. Direct-coupled interstitial ultrasound applicators for simultaneous thermobrachytherapy: a feasibility study. Int. J. Hyperthermia. 1996;12:401–419.

[148] Myerson RJ, Straube WL, Moros EG, et al. Simultaneous superficial hyperthermia and external radiotherapy: report of thermal dosimetry and tolerance to treatment. Int. J. Hyperthermia. 1999;15:251–266.

[149] Vassiliev ON. Formulation of the Multi-Hit Model With a Non-Poisson Distribution of Hits. Int. J. Radiat. Oncol. 2012;83:1311–1316.

[150] Scheidegger S, Fuchs HU, Zaugg K, et al. Using state variables to model the response of tumour cells to radiation and heat: a novel multi-hit-repair approach. Comput. Math. Methods Med. 2013;2013:587543.

[151] Franken NAP, Barendsen GW. Enhancement of radiation effectiveness by hyperthermia and incorporation of halogenated pyrimidines at low radiation doses as compared with high doses: implications for mechanisms. Int. J. Radiat. Biol. 2014;90:313–317.

[152] Eppink B, Krawczyk PM, Stap J, et al. Hyperthermia-induced DNA repair deficiency suggests novel therapeutic anti-cancer strategies. Int. J. Hyperth. 2012;28:509–517.

[153] Datta NR, Puric E, Schneider R, et al. Could hyperthermia with proton therapy mimic carbon ion therapy? Exploring a thermo-radiobiological rationale. Int. J. Hyperthermia. 2014;30:524–530.

[154] Lauber K, Brix N, Ernst A, et al. Targeting the heat shock response in combination with radiotherapy: Sensitizing cancer cells to irradiation-induced cell death and heating up their immunogenicity. Cancer Lett. 2015;368:209–229.

193

References

[155] De Leeuw AAC, Van de Kamer JB, Moerland MA, et al. The effect of alternative biological modelling parameters (α/β and half time of repair T ½ ) on reported EQD2 values in the treatment of advanced cervical cancer. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2011;101:337–342.

[156] Avanzo M, Trovo M, Stancanello J, et al. Hypofractionation of partial breast irradiation using radiobiological models. Phys. Medica. 2015;31:1022–1028.

[157] Uzan J, Nahum AE. Radiobiologically guided optimisation of the prescription dose and fractionation scheme in radiotherapy using BioSuite. Br. J. Radiol. 2012;85:1279–1286.

[158] Sanchez-Nieto B, Nahum AE. Bioplan: software for the biological evaluation of radiotherapy treatment plans. Med. Dosim. 2000;25:71–76.

[159] Warkentin BJ, Stavrev P, Stavreva N, et al. A TCP-NTCP estimation module using DVHs and known radiobiological models and parameter sets. J. Appl. Clin. Med. Phys. 2004;5:50–63.

[160] Crezee H, van Leeuwen CM, Oei AL, et al. Thermoradiotherapy planning: Integration in routine clinical practice. Int. J. Hyperth. 2016;32:41–49.

[161] Kok HP, Van Haaren PMA, Van de Kamer JB, et al. High-resolution temperature-based optimization for hyperthermia treatment planning. Phys. Med. Biol. 2005;50:3127–3141.

[162] van Haaren PMA, Kok HP, van den Berg CAT, et al. On verification of hyperthermia treatment planning for cervical carcinoma patients. Int. J. Hyperthermia. 2007;23:303–314.

[163] Rathmann U, Wilgen J. The Qwt User’s Guide [Internet]. [cited 2016 Jul 14]. Available from: http://qwt.sourceforge.net.

[164] Brenner DJ, Hall EJ. Conditions for the equivalence of continuous to pulsed low dose rate brachytherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991;20:181–190.

[165] van der Zee J, González D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet. 2000;355:1119–1125.

[166] Kal HB, Van Gellekom MPR. How low is the alpha/beta ratio for prostate cancer? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;57:1116–1121.

[167] Fowler J, Chappell R, Ritter M. Is alpha/beta for prostate tumors really low? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001;50:1021–1031.

[168] Roberts SA, Hendry JH, Swindell R, et al. Compensation for changes in dose-rate in radical low-dose-rate brachytherapy: a radiobiological analysis of a randomised clinical trial. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2004;70:63–74.

[169] Joiner MC, Bentzen SM. Fractionation: the linear-quadratic approach. In: Joiner MC, van der Kogel AJ, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 102–119.

[170] Zee J Van Der, González DG. The Dutch Deep Hyperthermia Trial: results in cervical cancer. Int. J. Hyperth. 2002;18:1–12.

[171] van Haaren PMA, Hulshof MCCM, Kok HP, et al. Relation between body size and temperatures during locoregional hyperthermia of oesophageal cancer patients. Int. J. Hyperthermia. 2008;24:663–674.

[172] Sreenivasa G, Gellermann J, Rau B, et al. Clinical use of the hyperthermia treatment planning system HyperPlan to predict effectiveness and toxicity. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;55:407–419.

194

References

[173] De Greef M, Kok HP, Bel A, et al. 3D versus 2D steering in patient anatomies: a comparison using hyperthermia treatment planning. Int. J. Hyperthermia. 2011;27:74–85.

[174] Kok HP, de Greef M, Borsboom PP, et al. Improved power steering with double and triple ring waveguide systems: the impact of the operating frequency. Int. J. Hyperthermia. 2011;27:224–239.

[175] Dobler B, Khemissi A, Obermeier T, et al. Re-irradiating spinal column metastases using IMRT and VMAT with and without flattening filter - a treatment planning study. Radiat. Oncol. 2016;11:33.

[176] Stauffer P, Schlorff J, Taschereau R, et al. Combination applicator for simultaneous heat and radiation. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004;4:2514–2517.

[177] Stewart FA, Denekamp J. The therapeutic advantage of combined heat and X rays on a mouse fibrosarcoma. Br. J. Radiol. 1978;51:307–316.

[178] Balidemaj E, Kok HP, Schooneveldt G, et al. Hyperthermia treatment planning for cervical cancer patients based on electrical conductivity tissue properties acquired in vivo with EPT at 3 T MRI. Int. J. Hyperthermia. 2016;32:558–568.

[179] Rosner GL, Clegg ST, Prescott DM, et al. Estimation of cell survival in tumours heated to nonuniform temperature distributions. Int. J. Hyperthermia. 12:223–239.

[180] Franken NA, Van Bree C, Veltmaat MA, et al. Radiosensitization by bromodeoxyuridine and hyperthermia: analysis of linear and quadratic parameters of radiation survival curves of two human tumor cell lines. J. Radiat. Res. 2001;42:179–190.

[181] Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Cisplatin, Radiation, and Adjuvant Hysterectomy Compared with Radiation and Adjuvant Hysterectomy for Bulky Stage IB Cervical Carcinoma. N. Engl. J. Med. 1999;340:1154–1161.

[182] Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic Radiation with Concurrent Chemotherapy Compared with Pelvic and Para-Aortic Radiation for High-Risk Cervical Cancer. N. Engl. J. Med. 1999;340:1137–1143.

[183] Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al. Concurrent Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy Compared With Pelvic Radiation Therapy Alone as Adjuvant Therapy After Radical Surgery in High-Risk Early-Stage Cancer of the Cervix. J. Clin. Oncol. 2000;18:1606–1613.

[184] Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al. Randomized Comparison of Fluorouracil Plus Cisplatin Versus Hydroxyurea as an Adjunct to Radiation Therapy in Stage IIB-IVA Carcinoma of the Cervix With Negative Para-Aortic Lymph Nodes: A Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1999;17:1339–1339.

[185] Li Z, Yang S, Liu L, et al. A comparison of concurrent chemoradiotherapy and radiotherapy in Chinese patients with locally advanced cervical carcinoma: a multi-center study. Radiat. Oncol. 2014;9:212.

[186] Kampinga HH. Cell biological effects of hyperthermia alone or combined with radiation or drugs: A short introduction to newcomers in the field. Int. J. Hyperth. 2006;22:191–196.

[187] Oei AL, van Leeuwen CM, ten Cate R, et al. Hyperthermia Selectively Targets Human Papillomavirus in Cervical Tumors via p53-Dependent Apoptosis. Cancer Res. 2015;75:5120–5129.

[188] Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer. Lancet. Oncol. 2002;3:487–497.

195

References

[189] Datta N, Bose A, Kapoor H. Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIB): A controlled clinical study. Indian Med Gaz. 1987;121:68–71.

[190] Sharma S, Patel F, Sandhu A, et al. A prospective randomised study of local hyperthermia as a supplement and radiosensitizer in the treatment of carcinoma of the cervix with radiotherapy. Endocuriether Hyperth. Oncol. 1994;5:151–159.

[191] Chen H, Jun-Jie F, Wei L. A randomized trial of hyper-thermoradiochemotherapy for uterine cervix cancer. Chinese J. Clin. Oncol. 1997;24:249–251.

[192] Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int. J. Hyperthermia. 17:97–105.

[193] Schmid MP, Kirisits C, Nesvacil N, et al. Local recurrences in cervical cancer patients in the setting of image-guided brachytherapy: A comparison of spatial dose distribution within a matched-pair analysis. Radiother. Oncol. 2011;100:468–472.

[194] Nomden CN, de Leeuw AAC, Roesink JM, et al. Clinical outcome and dosimetric parameters of chemo-radiation including MRI guided adaptive brachytherapy with tandem-ovoid applicators for cervical cancer patients: A single institution experience. Radiother. Oncol. 2013;107:69–74.

[195] Rijkmans EC, Nout RA, Rutten IHHM, et al. Improved survival of patients with cervical cancer treated with image-guided brachytherapy compared with conventional brachytherapy. Gynecol. Oncol. 2014;135:231–238.

[196] Mazeron R, Maroun P, Castelnau-Marchand P, et al. Pulsed-dose rate image-guided adaptive brachytherapy in cervical cancer: Dose–volume effect relationships for the rectum and bladder. Radiother. Oncol. 2015;116:226–232.

[197] Homsleth S, Mella O, Dahl O. A new segmentation algorithm for finite difference based treatment planning systems. In: Franconi C, Arcangeli G, Cavaliere R, editors. Hyperthermic Oncol. 1996 vol. 2. Rome, Italy: Tor Vergata; 1996. p. 521–523.

[198] Taflove A. The Finite-Difference Time-Domain Method. Boston, USA: Artech House; 1995.

[199] Das SK, Clegg ST, Samulski T V. Computational techniques for fast hyperthermia temperature optimization. Med. Phys. 1999;26:319–328.

[200] Pennes HH. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm. J. Appl. Physiol. 1948;1:93–122.

[201] Bruggmoser G, Bauchowitz S, Canters R, et al. Quality assurance for clinical studies in regional deep hyperthermia. Strahlentherapie und Onkol. 2011;187:605–610.

[202] Dinges S, Harder C, Wurm R, et al. Combined treatment of inoperable carcinomas of the uterine cervix with radiotherapy and regional hyperthermia. Results of a phase II trial. Strahlenther. Onkol. 1998;174:517–521.

[203] Franckena M, Fatehi D, de Bruijne M, et al. Hyperthermia dose-effect relationship in 420 patients with cervical cancer treated with combined radiotherapy and hyperthermia. Eur. J. Cancer. 2009;45:1969–1978.

[204] Nahum A, Tait D. Maximizing local control by customized dose prescription for pelvic tumors: tumor response modelling and treatment planning. In: Breit A, editor. Adv. Radiat. Ther. Tumor Response Monit. Treat. Plan. Berlin: Springer; 1992. p. 425–431.

196

References

[205] Perez CA, Kao MS. Radiation therapy alone or combined with surgery in the treatment of barrel-shaped carcinoma of the uterine cervix (stages IB, IIA, IIB). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985;11:1903–1909.

[206] Perez CA, Breaux S, Madoc-Jones H, et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of uterine cervix I. Analysis of tumor recurrence. Cancer. 1983;51:1393–1402.

[207] Fletcher GH. Regaud lecture perspectives on the history of radiotherapy. Radiother. Oncol. 1988;12:253–271.

[208] Bentzen SM, Joiner MC. The linear-quadratic approach in clinical practice. In: Joiner MC, van der Kogel A, editors. Basic Clin. Radiobiol. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2009. p. 120–134.

[209] Dale RG. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Br. J. Radiol. 1985;58:515–528.

[210] Thames HD, Withers HR, Peters LJ, et al. Changes in early and late radiation responses with altered dose fractionation: implications for dose-survival relationships. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982;8:219–226.

[211] Barazzuol L, Burnet NG, Jena R, et al. A mathematical model of brain tumour response to radiotherapy and chemotherapy considering radiobiological aspects. J. Theor. Biol. 2010;262:553–565.

[212] Barton MB, Keane TJ, Gadalla T, et al. The effect of treatment time and treatment interruption on tumour control following radical radiotherapy of laryngeal cancer. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1992;23:137–143.

[213] Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, et al. Clinical radiobiology of malignant melanoma. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1989;16:169–182.

[214] Bentzen SM, Ritter MA. The alpha/beta ratio for prostate cancer: what is it, really? Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2005;76:1–3.

[215] Boonstra PS, Taylor JMG, Smolska-Ciszewska B, et al. Alpha/beta (α/β) ratio for prostate cancer derived from external beam radiotherapy and brachytherapy boost. Br. J. Radiol. 2016;89:20150957.

[216] Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999;43:1095–1101.

[217] Brenner DJ, Hall EJ. In response to Drs. King and Mayo: low α/β values for prostate appear to be independent of modeling details. Int. J. Radiat. Oncol. 2000;47:538–539.

[218] Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK, et al. Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation (low alpha/beta ratio), similar to late-responding normal tissue. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002;52:6–13.

[219] Chappell R, Nondahl DM, Rezvani M, et al. Further analysis of radiobiological parameters from the First and Second British Institute of Radiology randomized studies of larynx/pharynx radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;33:509–518.

[220] Chappell R, Fowler J, Ritter M. New data on the value of alpha/beta--evidence mounts that it is low. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004;60:1002–1003.

[221] Daşu A. Is the alpha/beta value for prostate tumours low enough to be safely used in clinical trials? Clin. Oncol. Royal Coll. Radiol. 2007;19:289–301.

197

References

[222] Dasu A, Toma-Dasu I. Prostate alpha/beta revisited -- an analysis of clinical results from 14 168 patients. Acta Oncol. 2012;51:963–974.

[223] Datta NR, Rajkumar A, Basu R. Variations in clinical estimates of tumor volume regression parameters and time factor during external radiotherapy in cancer cervix: does it mimic the linear-quadratic model of cell survival? Indian J. Cancer. 2005;42:70–77.

[224] Geh JI, Bond SJ, Bentzen SM, et al. Systematic overview of preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy trials in oesophageal cancer: evidence of a radiation and chemotherapy dose response. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2006;78:236–244.

[225] Guerrero M, Li XA. Analysis of a large number of clinical studies for breast cancer radiotherapy: estimation of radiobiological parameters for treatment planning. Phys. Med. Biol. 2003;48:3307–3326.

[226] Henderson FC, McCool K, Seigle J, et al. Treatment of chordomas with CyberKnife: georgetown university experience and treatment recommendations. Neurosurgery. 2009;64:A44–A53.

[227] Hendry JH. Treatment acceleration in radiotherapy: the relative time factors and dose-response slopes for tumours and normal tissues. Radiother. Oncol. 1992;25:308–312.

[228] Jones B, Sanghera P. Estimation of radiobiologic parameters and equivalent radiation dose of cytotoxic chemotherapy in malignant glioma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007;68:441–448.

[229] King CR, Mayo CS. Is the prostrate alpha/beta ratio of 1.5 from Brenner & Hall a modeling artifact. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000;47:536–539.

[230] Leborgne F, Fowler J, Leborgne JH, et al. Later outcomes and alpha/beta estimate from hypofractionated conformal three-dimensional radiotherapy versus standard fractionation for localized prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012;82:1200–1207.

[231] Maciejewski B, Withers HR, Taylor JM, et al. Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx: tumor dose-response and repopulation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989;16:831–843.

[232] Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, et al. Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: α/β = 1.4 (0.9-2.2) Gy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012;82:e17–e24.

[233] Nickers P, Hermesse J, Deneufbourg J-M, et al. Which α/β ratio and half-time of repair are useful for predicting outcomes in prostate cancer? Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2010;97:462–466.

[234] Overgaard J, Overgaard M, Hansen P V, et al. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1986;5:183–192.

[235] Overgaard J. The role of radiotherapy in recurrent and metastatic malignant melanoma: a clinical radiobiological study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986;12:867–872.

[236] Owen JR, Ashton A, Bliss JM, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial. Lancet Oncol. 2006;7:467–471.

[237] Pedicini P, Strigari L, Benassi M. Estimation of a self-consistent set of radiobiological parameters from hypofractionated versus standard radiation therapy of prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013;85:e231–e237.

198

References

[238] Pos FJ, Hart G, Schneider C, et al. Radical radiotherapy for invasive bladder cancer: What dose and fractionation schedule to choose? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006;64:1168–1173.

[239] Proust-Lima C, Taylor JMG, Sécher S, et al. Confirmation of a low α/β ratio for prostate cancer treated by external beam radiation therapy alone using a post-treatment repeated-measures model for PSA dynamics. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011;79:195–201.

[240] Qi XS, Schultz CJ, Li XA. An estimation of radiobiologic parameters from clinical outcomes for radiation treatment planning of brain tumor. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006;64:1570–1580.

[241] Qi XS, White J, Li XA. Is α/β for breast cancer really low? Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2011;100:282–288.

[242] Rezvani M, Fowler JF, Hopewell JW, et al. Sensitivity of human squamous cell carcinoma of the larynx to fractionated radiotherapy. Br. J. Radiol. 1993;66:245–255.

[243] Roberts SA, Hendry JH. The delay before onset of accelerated tumour cell repopulation during radiotherapy: a direct maximum-likelihood analysis of a collection of worldwide tumour-control data. Radiother. Oncol. 1993;29:69–74.

[244] Roberts SA, Hendry JH, Brewster AE, et al. The influence of radiotherapy treatment time on the control of laryngeal cancer: a direct analysis of data from two British Institute of Radiology trials to calculate the lag period and the time factor. Br. J. Radiol. 1994;67:790–794.

[245] Robertson AG, Robertson C, Boyle P, et al. The effect of differing radiotherapeutic schedules on the response of glottic carcinoma of the larynx. Eur. J. Cancer. 1993;29:501–510.

[246] Robertson C, Robertson AG, Hendry JH, et al. Similar decreases in local tumor control are calculated for treatment protraction and for interruptions in the radiotherapy of carcinoma of the larynx in four centers. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998;40:319–329.

[247] Saarilahti K, Kajanti M, Lehtonen H, et al. Repopulation during radical radiotherapy for T1 glottic cancer. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1998;47:155–159.

[248] Santiago A, Barczyk S, Jelen U, et al. Challenges in radiobiological modeling: can we decide between LQ and LQ-L models based on reviewed clinical NSCLC treatment outcome data? Radiat. Oncol. 2016;11:67.

[249] Shrieve DC, Hazard L, Boucher K, et al. Dose fractionation in stereotactic radiotherapy for parasellar meningiomas: radiobiological considerations of efficacy and optic nerve tolerance. J. Neurosurg. 2004;101 Suppl:390–395.

[250] Slevin NJ, Hendry JH, Roberts SA, et al. The effect of increasing the treatment time beyond three weeks on the control of T2 and T3 laryngeal cancer using radiotherapy. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1992;24:215–220.

[251] Stuschke M, Budach V, Stüben G, et al. Heterogeneity in the fractionation sensitivities of human tumor cell lines: studies in a three-dimensional model system. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;32:395–408.

[252] Stuschke M, Thames HD. Fractionation sensitivities and dose-control relations of head and neck carcinomas: analysis of the randomized hyperfractionation trials. Radiother. Oncol. 1999;51:113–121.

[253] Stuschke M, Pottgen C. Altered fractionation schemes in radiotherapy. Front. Radiat. Ther. Oncol. 2010;42:150–156.

199

References

[254] Suwinski R, Wzietek I, Tarnawski R, et al. Moderately low alpha/beta ratio for rectal cancer may best explain the outcome of three fractionation schedules of preoperative radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007;69:793–799.

[255] Tai A, Erickson B, Khater KA, et al. Estimate of radiobiologic parameters from clinical data for biologically based treatment planning for liver irradiation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008;70:900–907.

[256] Thames HD, Suit HD. Tumor radioresponsiveness versus fractionation sensitivity. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986;12:687–691.

[257] Thames HD, Bentzen SM, Turesson I, et al. Time-dose factors in radiotherapy: a review of the human data. Radiother. Oncol. 1990;19:219–235.

[258] Thames HD, Bentzen SM. Time factor for tonsillar carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;33:755–758.

[259] The START Trialists’ Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9:331–341.

[260] Timmerman RD, Mendonca M. In regard to Donaldson et al: results from the IRS-IV randomized trial of hyperfractionated radiotherapy in children with rhabdomyosarcoma-a report from the IRSG. IJROBP 2001;51:718-728. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002;54:1579–1580.

[261] Trott KR, Maciejewski B, Preuss-Bayer G, et al. Dose-response curve and split-dose recovery in human skin cancer. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 1984;2:123–129.

[262] Valdagni R, Nahum AE, Magnani T, et al. Long-term biochemical control of prostate cancer after standard or hyper-fractionation: evidence for different outcomes between low-intermediate and high risk patients. Radiother. Oncol. J. Eur. Soc. Ther. Radiol. Oncol. 2011;101:454–459.

[263] Vernimmen FJAI, Slabbert JP. Assessment of the alpha/beta ratios for arteriovenous malformations, meningiomas, acoustic neuromas, and the optic chiasma. Int. J. Radiat. Biol. 2010;86:486–498.

[264] Vogelius IR, Bentzen SM. Meta-analysis of the alpha/beta ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news, good news, or no news? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013;85:89–94.

[265] Wang JZ, Guerrero M, Li XA. How low is the alpha/beta ratio for prostate cancer? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;55:194–203.

[266] Wang JZ, Li XA, Yu CX, et al. The low alpha/beta ratio for prostate cancer: what does the clinical outcome of HDR brachytherapy tell us? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;57:1101–1108.

[267] Wang C-J, Huang E-Y, Sun L-M, et al. Clinical comparison of two linear-quadratic model-based isoeffect fractionation schemes of high-dose-rate intracavitary brachytherapy for cervical cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004;59:179–189.

[268] Williams SG, Taylor JMG, Liu N, et al. Use of individual fraction size data from 3756 patients to directly determine the alpha/beta ratio of prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007;68:24–33.

200

References

[269] Withers HR, Peters LJ, Taylor JM, et al. Local control of carcinoma of the tonsil by radiation therapy: an analysis of patterns of fractionation in nine institutions. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995;33:549–562.

[270] Yeoh EE, Holloway RH, Fraser RJ, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy for prostate carcinoma: updated results of a phase III randomized trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006;66:1072–1083.

[271] Yeoh EE, Botten RJ, Butters J, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011;81:1271–1278.

[272] Moiseenko V. Effect of heterogeneity in radiosensitivity on LQ based isoeffect formalism for low alpha/beta cancers. Acta Oncol. 2004;43:499–502.

[273] Roberts SA, Hendry JH. Inter-tumour heterogeneity and tumour control. In: Dale RG, Jones B, editors. Radiobiol. Model. Radiat. Oncol. 1st ed. London: British Institute of Radiology; 2007. p. 169–195.

[274] Carlone MC, Warkentin B, Stavrev P, et al. Fundamental form of a population TCP model in the limit of large heterogeneity. Med. Phys. 2006;33:1634–1642.

[275] Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [Internet]. Cochrane Collab. 2011. p. www.cochrane-handbook.org. Available from: www.cochrane-handbook.org.

[276] Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327:557–560.

[277] van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, et al. 3D radiobiological evaluation of combined radiotherapy and hyperthermia treatments. Int. J. Hyperth. 2017;33:160–169.

[278] Pizarro F, Hernández A. Optimization of radiotherapy fractionation schedules based on radiobiological functions. Br. J. Radiol. 2017;90:20170400.

[279] Mavroidis P, Milickovic N, Cruz WF, et al. Comparison of Different Fractionation Schedules Toward a Single Fraction in High-Dose-Rate Brachytherapy as Monotherapy for Low-Risk Prostate Cancer Using 3-Dimensional Radiobiological Models. Int. J. Radiat. Oncol. 2014;88:216–223.

[280] Thames HD, Bentzen SM, Turesson I, et al. Fractionation parameters for human tissues and tumors. Int. J. Radiat. Biol. 1989;56:701–710.

[281] Valdagni R, Amichetti M, Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988;15:13–24.

[282] Zagar TM, Oleson JR, Vujaskovic Z, et al. Hyperthermia combined with radiation therapy for superficial breast cancer and chest wall recurrence: a review of the randomised data. Int. J. Hyperthermia. 2010;26:612–617.

[283] Mackey MA, Anolik SL, Roti Roti JL. Changes in heat and radiation sensitivity during long duration, moderate hyperthermia in HeLa S3 cells. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992;24:543–550.

[284] Myerson RJ. Incorporating detailed biology in hyperthermia treatment planning: a necessary condition for progress. Int. J. Hyperth. 2017;33:364–365.

201

References

[285] Franken NAP, Rodermond HM, Stap J, et al. Clonogenic assay of cells in vitro. Nat. Protoc. 2006;1:2315–2319.

[286] R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2016.

[287] Bolker B, R Development Core Team. bbmle: Tools for General Maximum Likelihood Estimation. 2016.

[288] Pajonk F, van Ophoven A, McBride WH. Hyperthermia-induced proteasome inhibition and loss of androgen receptor expression in human prostate cancer cells. Cancer Res. 2005;65:4836–4843.

[289] van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, et al. A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer. Radiat. Oncol. 2017;12:75.

[290] Gillette EL, Ensley BA. Effect of heating order on radiation response of mouse tumor and skin. Int. J. Radiat. Oncol. 1979;5:209–213.

[291] Hill SA, Denekamp J. The response of six mouse tumours to combined heat and X rays: implications for therapy. Br. J. Radiol. 1979;52:209–218.

[292] Hetzel FW, Dunn JA. Hyperthermia and radiation in cancer therapy: A review. Radiat. Phys. Chem. 1984;24:337–345.

[293] Bolker BM. Likelihood and All that. Ecol. Model. Data R. Oxfordshire: Princeton University Press; 2008. p. 169–221.

[294] Johnson RA, Wicherin DW. The multivariate normal distribution. Appl. Multivar. Stat. Anal. 6th ed. Upper Saddle River: Pearson Prentice Hall; 2007. p. 149–209.

[295] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015;136:E359–E386.

[296] Lutgens LCHW, Koper PCM, Jobsen JJ, et al. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother. Oncol. 2016;120:378–382.

[297] Eifel PJ, Winter K, Morris M, et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01. J. Clin. Oncol. 2004;22:872–880.

[298] van Leeuwen CM, Oei AL, Ten Cate R, et al. Measurement and analysis of the impact of time-interval, temperature and radiation dose on tumour cell survival and its application in thermoradiotherapy plan evaluation. Int. J. Hyperthermia. 2017;1–9.

[299] van Dijk JD, Schneider C, van Os R, et al. Results of deep body hyperthermia with large waveguide radiators. Adv. Exp. Med. Biol. 1990;267:315–319.

[300] Heijkoop ST, Westerveld H, Bijker N, et al. Optimal Patient Positioning (Prone Versus Supine) for VMAT in Gynecologic Cancer: A Dosimetric Study on the Effect of Different Margins. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2016;96:432–439.

[301] Bruggmoser G, Bauchowitz S, Canters R, et al. Guideline for the clinical application, documentation and analysis of clinical studies for regional deep hyperthermia: quality management in regional deep hyperthermia. Strahlenther. Onkol. 2012;188 Suppl:198–211.

202

References

[302] Notter M, Piazena H, Vaupel P. Hypofractionated re-irradiation of large-sized recurrent breast cancer with thermography-controlled, contact-free water-filtered infra-red-A hyperthermia: a retrospective study of 73 patients. Int. J. Hyperthermia. 2016;1–10.

[303] Lindholm CE, Kjellen E, Nilsson P, et al. Microwave-induced hyperthermia and radiotherapy in human superficial tumours: clinical results with a comparative study of combined treatment versus radiotherapy alone. Int. J. Hyperthermia. 1987;3:393–411.

[304] Arcangeli G, Cividalli A, Nervi C, et al. Tumor control and therapeutic gain with different schedules of combined radiotherapy and local external hyperthermia in human cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983;9:1125–1134.

[305] De Leeuw AAC, Crezee J, Lagendijk JJW. Temperature and SAR measurements in deep-body hyperthermia with thermocouple thermometry. Int. J. Hyperth. 1993;9:685–697.

[306] Linthorst M, van Geel AN, Baaijens M, et al. Re-irradiation and hyperthermia after surgery for recurrent breast cancer. Radiother. Oncol. 2013;109:188–193.

[307] Dewhirst MW, Lee C-T, Ashcraft KA. The future of biology in driving the field of hyperthermia. Int. J. Hyperthermia. 2016;32:4–13.

[308] Myint WK, Ng C, Raaphorst GP. Examining the non-homologous repair process following cisplatin and radiation treatments. Int. J. Radiat. Biol. 2002;78:417–424.

[309] Diggle CP, Bentley J, Knowles MA, et al. Inhibition of double-strand break non-homologous end-joining by cisplatin adducts in human cell extracts. Nucleic Acids Res. 2005;33:2531–2539.

[310] Burgman P, Nussenzweig A, Li GC. Thermotolerance. In: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. Thermoradiotherapy Thermochem. Berlin: Springer-Verlag; 1995. p. 75–87.

[311] Dewhirst MW. Thermal Dosimetry. In: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, editors. Thermoradiotherapy Thermochem. Berlin: Springer-Verlag; 1995. p. 123–136.

[312] Freeman ML, Raaphorst GP, Dewey WC. The Relationship of Heat Killing and Thermal Radiosensitization to the Duration of Heating at 42°C. Radiat. Res. 1979;78:172.

[313] van den Tempel N, Laffeber C, Odijk H, et al. The effect of thermal dose on hyperthermia-mediated inhibition of DNA repair through homologous recombination. Oncotarget. 2017;

[314] Schenke-Layland K, Nerem RM. In vitro human tissue models — moving towards personalized regenerative medicine. Adv. Drug Deliv. Rev. 2011;63:195–196.

[315] Farouz Y, Chen Y, Terzic A, et al. Concise Review: Growing Hearts in the Right Place: On the Design of Biomimetic Materials for Cardiac Stem Cell Differentiation. Stem Cells. 2015;33:1021–1035.

[316] Sato T, Clevers H. Growing Self-Organizing Mini-Guts from a Single Intestinal Stem Cell: Mechanism and Applications. Science (80-. ). 2013;340:1190–1194.

[317] Beckendorf V, Guerif S, Le Prisé E, et al. 70 Gy Versus 80 Gy in Localized Prostate Cancer: 5-Year Results of GETUG 06 Randomized Trial. Int. J. Radiat. Oncol. 2011;80:1056–1063.

[318] Creak A, Hall E, Horwich A, et al. Randomised pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: long-term follow-up. Br. J. Cancer. 2013;109:651–657.

203

References

[319] Levegrün S, Jackson a, Zelefsky MJ, et al. Fitting tumor control probability models to biopsy outcome after three-dimensional conformal radiation therapy of prostate cancer: pitfalls in deducing radiobiologic parameters for tumors from clinical data. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001;51:1064–1080.

[320] Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, et al. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: The model-based approach. Radiother. Oncol. 2013;107:267–273.

[321] van Heerden LE, Houweling AC, Koedooder K, et al. Structure-based deformable image registration: Added value for dose accumulation of external beam radiotherapy and brachytherapy in cervical cancer. Radiother. Oncol. 2017;123:319–324.

[322] Oldenborg S, Griesdoorn V, van Os R, et al. Reirradiation and hyperthermia for irresectable locoregional recurrent breast cancer in previously irradiated area: Size matters. Radiother. Oncol. 2015;117:223–228.

[323] Jones B, Tan LT, Dale RG. Derivation of the optimum dose per fraction from the linear quadratic model. Br. J. Radiol. 1995;68:894–902.

[324] Jones B. Mathematical Models of Tumour and Normal Tissue Response. Acta Oncol. (Madr). 1999;38:883–893.

[325] Jones B, Dale RG. Radiobiological modeling and clinical trials. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000;48:259–265.

[326] Sanchez-Nieto B, Nahum AE, Dearnaley DP. Individualization of dose prescription based on normal-tissue dose-volume and radiosensitivity data. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001;49:487–499.

[327] Mohan R, Grosshans D. Proton therapy – Present and future. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;109:26–44.

[328] Canters RAM, Franckena M, Paulides MM, et al. Patient positioning in deep hyperthermia: influences of inaccuracies, signal correction possibilities and optimization potential. Phys. Med. Biol. 2009;54:3923–3936.

[329] de Greef M, Kok HP, Correia D, et al. Uncertainty in hyperthermia treatment planning: the need for robust system design. Phys. Med. Biol. 2011;56:3233–3250.

[330] Lee C-T, Boss M-K, Dewhirst MW. Imaging Tumor Hypoxia to Advance Radiation Oncology. Antioxid. Redox Signal. 2014;21:313–337.

[331] Ling CC, Humm J, Larson S, et al. Towards multidimensional radiotherapy (MD-CRT): biological imaging and biological conformality. Int. J. Radiat. Oncol. 2000;47:551–560.

[332] Thorwarth D, Eschmann S-M, Paulsen F, et al. Hypoxia Dose Painting by Numbers: A Planning Study. Int. J. Radiat. Oncol. 2007;68:291–300.

SUMMARY

206

Summary

Cervical cancer is the fourth most common cancer in women worldwide. Standard treatment for advanced stage cervical cancer is chemoradiotherapy. When there is a contraindication for chemotherapy, thermoradiotherapy is considered a good alternative. Thermoradiotherapy for cervical cancer consists of daily external beam radiotherapy (EBRT) and weekly hyperthermia during the same period. At the end of the treatment period, a brachytherapy boost is delivered.

Preceding the treatment, a radiotherapy plan is created to optimize the physical radiation dose distribution. This optimization aims to obtain adequate tumor coverage, while limiting the dose to healthy tissue as much as possible. For hyperthermia, treatment planning is also becoming more common. In hyperthermia treatment planning, the temperature distribution is optimized to focus heating to the tumor, while keeping the temperature in normal tissues below an acceptable limit.

Hyperthermia can induce direct cytotoxicity and also acts as a radiosensitizer. Generally, higher temperatures lead to more cytotoxicity and a stronger radiosensitizing effect. Thus, the biological outcome of a treatment will depend on a complex interaction between the delivered radiation dose and the achieved temperature. As such, the clinical outcome of a thermo radio therapy treatment is difficult to predict based on intuition alone.

Biological modeling can help to quantify the biological effect of thermoradiotherapy and assess the quality of individual thermoradiotherapy treatment plans. This can be used for quality assurance, but also for e.g. patient selection based on the expected clinical benefit, treatment plan optimization for the best clinical outcome, or the identification of new promising indications of hyperthermia. Methods for biological treatment planning for thermoradiotherapy have been developed in this thesis, with a focus on thermoradiotherapy of advanced stage cervical cancer.

In Chapter 2, the requirements for implementing biological treatment planning for thermo-radiotherapy in clinical practice are discussed. The concept of equivalent radiation dose (EQDRT), i.e. that radiation dose that has the same effect as a thermoradiotherapy treat ment, was proposed as an intuitive measure to quantify the combined effect of radio therapy and hyperthermia. To calculate EQDRT, a biological model describing the effect of thermoradio-therapy is required. It was proposed to use the linear-quadratic (LQ) model, which describes the effects of fractionation in radiotherapy, as a starting point and extend it to include the effects of hyperthermia.

For hyperthermia, three mechanisms were distinguished: radiosensitization through inhi-bition of DNA damage repair, radiosensitization through reoxygenation, and direct cell killing by hyperthermia. A stepwise approach for the development of thermoradiotherapy treatment planning was argued for. In standard thermoradio therapy treatment planning, DNA repair

207

Summary

inhibition would be taken into account. In addition, advanced thermoradiotherapy planning (TRTP) would also include the direct cytotoxic effect of hyperthermia. Finally, sophisticated TRTP would also account for the effect of reoxygenation. Thermoradiotherapy treatment planning was concluded to be a necessity for optimal clinical application of hyperthermia. Furthermore, to advance the quality of thermoradiotherapy treatment planning, radiobio-logical data for a range of tumor types, temperatures, sequences and oxygenation conditions are essential.

The equivalent radiation dose depends on the dose, temperature, time interval and the bio logical parameters applicable for the given type of tissue (e.g. normal or tumor tissue). Since the radiotherapy dose distributions and hyperthermia temperature distributions are heterogeneous, and the type of tissue varies throughout the body, a voxel based calculation is essential. A software package (X-Term) that allows voxel based calculation of equivalent radiation dose is introduced in Chapter 3. The software can import a radiation dose and temperature distribution, allows the user to specify the schedule according to which radiation and hyperthermia treatments are delivered, and allows specification of different sets of radiobiological parameters to different delineated structures.

The software then calculates the equivalent radiation dose, which can be evaluated either using the color wash in the CT view, the calculated dose volume histograms, or using tumor control probability (TCP) models which are included in the software.

Two examples are provided to illustrate the use and areas of application of the software. In the first example, normal tissue dose was compared between a radiotherapy and thermo-radiotherapy plan (with equal predicted tumor control) for a previously irradiated patient. This showed that while the conventional plan exceeded acceptable dose limits for the bowel, the thermoradiotherapy plan resulted in a substantial reduction of the bowel dose. In the second example, TCP was assessed for two (otherwise identical) thermoradiotherapy schedules, with different time intervals between radiotherapy. In this example, it was shown that the thermoradiotherapy schedule with a long time interval resulted in a substantially lower TCP.

Chapter 4 presents the use of biological treatment planning for three cervical cancer patients. In this study, basic TRTP (i.e., only accounting for the DNA repair inhibiting effect of hyper thermia) was applied to study the potential for tumor dose escalation through hyper-thermia. First, the workflow for thermoradiotherapy treatment planning was discussed. This workflow consists of radiotherapy planning, hyperthermia planning, image registration between the radiotherapy and hyperthermia planning CTs, warping the radiation dose the frame of reference of the hyperthermia planning CT, and finally computation of the equivalent radiation dose. Two different functions to describe the dependency of the LQ radiosensitivity parameters on temperature were explored; both functions predicted very different

208

Summary

equivalent dose distributions. Even for the most conservative estimation, a dose escalation of 7–11 Gy to the GTV was observed for these patients. This demonstrates the ability of biological treatment planning to quantify the biological effect of thermoradiotherapy in an intuitive way, using the equivalent radiation dose.

One of the parameters in the biological models used for thermoradiotherapy is the ratio of the two radiosensitivity parameters α/β, which is also a parameter in the conventional LQ model for radiotherapy. Values for α/β are known to differ between tumors, and are generally hard to find in literature. Chapter 5 presents a review of LQ parameter values for human tumors that have been derived from clinical data. It was shown that substantially different values are reported, indicating that the determination of LQ parameters is subject to many clinical and methodological factors. In particular, it was shown that tumor site, histology and the applied LQ model (e.g. including a repopulation term or not) affect which values are found for the parameters. Other clinical factors, such as the clinical endpoint, tumor grade, stage and size potentially also affect the LQ parameter values that are obtained. These could not be tested for in this literature study, because the included studies commonly either did not report these factors, or only a single set of parameters was estimated for e.g. a patient cohort with mixed tumor stages. Based on the current evidence, it was advised to select parameters from a study that matches one’s own methodology and clinical situation of interest as closely as possible. Additionally, it should be realized that the results of radiobiological modeling, e.g. the equivalent dose in 2 Gy fractions (EQD2), are inherently uncertain because of the uncertainty in the model parameters. This uncertainty should be accounted for by exploring the values of EQD2 for a range of plausible values of α/β.

In Chapter 6, an extension to the conventional LQ model was proposed that takes both radio sensitization and direct cell kill through hyperthermia into account. This model was then used to fit survival data from two cervical cancer cell lines, SiHa and Hela. In these experiments, cell survival was measured at all combinations of different radiation doses (0–8 Gy), temperatures (37–42 °C) and time intervals (0–4 h). It was shown that the extended LQ model could describe the dependency of the cell survival on radiation dose, temperature and time interval well. Additionally, the parameters for the proposed model were derived for each of the two cell lines and a method was developed to translate the uncertainty in the model parameters into a confidence interval on the equivalent radiation dose. As an example, the model was applied to the thermoradiotherapy plan of a cervical cancer patient. The addition of hyperthermia for this patient was shown to be equivalent to a radiation boost of 9.8 Gy (95% confidence interval: 7.7–14.3 Gy) to the tumor.

The optimal time interval between radiotherapy and hyperthermia has long been debated. In Chapter 7, a planning study was performed on 15 advanced stage cervical cancer patients. Thermoradiotherapy plans with different time intervals (0–4 h) were created for these patients and equivalent dose was calculated for the GTV, bowel, bladder and rectum.

209

Summary

DVH indices were calculated for these structures, and compared to the DVH indices of a radiotherapy-only treatment for these patients. It was found that the thermal enhancement ratio (TER, the ratio of the equivalent dose with and without hyperthermia) was highest for 0 h time intervals for both the normal and tumor tissue. At these time intervals, the median TER for normal tissue was 1.02–1.04, corresponding to a dose escalation of only 3 %. For the tumor, TER for a 0 h time interval was about 1.15, corresponding to a 15% dose escalation. Because of the large difference in effect to the normal and to the tumor tissue, very short time intervals (0–30 min) were predicted to provide the highest therapeutic gain.

Chapter 8 presents a retrospective study into the effect of time interval between radio-therapy and hyperthermia on treatment outcome for cervical cancer patients. This study included 58 patients treated at the AMC. The cohort was divided into a short (≤ 79.2 min) and long (> 79.2 min) time interval group. The in-field recurrence rate and overall survival were found to be significantly better in the short time interval group. The 3-year in-field recurrence rate was 18% (0–35%) in the short time-interval group and 53% (18–82%) in the long time-interval group. The 5-year overall survival was 52% (35–77%) in the short time-interval group and 17% (7–41%) in the long time-interval group. Differences remained significant in a multivariable analysis, in which age, temperature during hyperthermia, duration of the hyperthermia treatment, histology, FIGO stage, lymph node status, number of hyperthermia treatment and smoking status were explored as factors. No difference in late toxicity was observed between both groups.

In addition to the retrospective analysis, patient biopsies were obtained from patients si-milar to those that were included in the retrospective study. These biopsies were treated with radio therapy, and the number of DBSs was assessed at 15 min and 2 h after radiotherapy. This analysis showed that after 2 h, most of the DSBs had been repaired. Since most DNA damage is already repaired for long time intervals, the DNA repair inhibition mechanism of hyper thermia can probably no longer be effective. This may explain the difference in clinical outcomes between the short and long time interval group.

Overall, it was concluded that a short time interval between radiotherapy and hyperthermia resulted in better treatment outcome. While an optimum could not be derived from these clinical data, limiting the time interval to approximately one hour was recommended.

Finally, Chapter 9 presented a general discussion on the current status and challenges in biological modeling of thermoradiotherapy, potential improvements, applications, and directions for future research.

An important potential improvement of the model is to include the reoxygenation effect of hyperthermia. Additionally, factors like thermotolerance and heating duration could be explicitly included in the model, although this is not be necessary for most common clinical

210

Summary

schedules. Finally, model parameters for normal tissues could be improved upon by deriving these from in vivo experiments.

Potential applications comprise an individualized selection of patients for thermoradio-therapy, the exploration of new treatment indications, and optimization of treatment schedules for current indications.

Thermoradiotherapy modeling can benefit from the extensive experience in biological opti-mization for radiotherapy and a similar trend towards increasingly complex, individualized optimization (e.g. inverse biological treatment planning) is expected. The five levels of biological optimization for radiotherapy distinguished by Nahum and Uzan may guide the development of biological optimization for thermoradiotherapy. One of the requirements to do similar biological optimizations would be that an NTCP model needs to be included in the X-Term software.

In conclusion, the biological model developed in this thesis may be used in biological opti-mization strategies, which can improve clinical outcome compared to current treatment schemes through more individualized treatment approaches.

NEDERLANDSE SAMENVATTING

214

Nederlandse samenvatting

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de vierde meest voorkomende kanker bij vrouwen. In Europa is baarmoederhalskanker bij vrouwen verantwoordelijk voor 3.9% van alle gevallen van kanker, en voor 3.3% van alle sterfgevallen. De grootste risicofactor voor het ontwikkelen van baarmoederhalskanker is besmetting met het HPV virus.

Wanneer baarmoederhalskanker in een vroeg stadium ontdekt wordt, is de kans op over-leving na 5 jaar nog 75–90% ten opzichte van een gezond persoon van dezelfde leeftijd. Bij verder gevorderde stadia nemen deze overlevingskansen af tot tussen de 20–65%. In een vroeg stadium wordt baarmoederhalskanker vaak operatief verwijderd, waarna eventueel nog aanvullende radiotherapie (bestraling) wordt gegeven. Baarmoederhalskanker in een later stadium wordt doorgaans behandeld met een combinatie van radiotherapie en chemo-therapie. In bepaalde gevallen kunnen patiënten echter geen chemotherapie ontvangen, bijvoorbeeld wanneer een patiënt slecht functionerende nieren heeft. In deze gevallen is een gecombineerde behandeling van radiotherapie met hyperthermie een goed alternatief.

Bij radiotherapie wordt een patiënt behandeld met fotonen (lichtdeeltjes) uit een lineaire versneller of uit radioactieve bronnen. Zichtbaar licht bestaat ook uit fotonen, maar de fotonen die gebruikt worden bij radiotherapie bevatten veel meer energie: ongeveer één miljoen keer meer dan zichtbaar licht, en ongeveer 100 keer meer dan de röntgenstraling die gebruikt wordt in een CT scan. Het doel van deze behandeling is om het DNA in de tumorcellen te beschadigen, en daarmee de tumorcellen te doden. Een groot deel van de schade aan het DNA ontstaat indirect, via zuurstof dat aanwezig is in de tumorcellen. Hierbij schiet het foton een elektron los van een zuurstofmolecuul, waarna dit molecuul zeer reactief wordt: het wil graag een chemische reactie met het DNA aangaan, in een poging zijn elektron er weer bij te krijgen. Bij deze chemische reactie beschadigt vervolgens het DNA. De cellen in ons lichaam zijn over het algemeen zeer goed in staat om DNA schade te herstellen; er moet dan ook flink wat schade toegebracht worden aan het DNA van de tumorcellen voordat die dood gaan. Het probleem hierbij is dat DNA van gezonde cellen uiteraard ook beschadigd kan raken tijdens de bestraling. Het is dan ook belangrijk om de tumor zo selectief mogelijk te behandelen. Dat kan bijvoorbeeld door de straling zo precies mogelijk op de tumor te richten, maar óók door gebruik te maken van bepaalde biologische verschillen tussen de tumor en het gezonde weefsel. Vanwege deze biologische verschillen wordt de totale stralingsdosis opgesplitst in kleinere fracties, zodat het gezonde weefsel de tijd krijgt om de DNA schade zoveel mogelijk te herstellen.

Bij hyperthermie wordt het weefsel verwarmd tot 40–42 °C gedurende 1 tot 1,5 uur. Dit gebeurt met microgolven, vergelijkbaar met het opwarmen van eten in een magnetron. Door verwarming wordt het weefsel gevoeliger voor de radiotherapie. Hierbij spelen meerdere mecha nismen een rol. Allereerst kan hyperthermie het herstel van schade aan het DNA onderdrukken. Hierdoor is minder DNA schade (en dus een lagere dosis straling) nodig om cellen te doden. Dit effect is sterker naarmate de temperatuur tijdens de hyperthermie

215

Nederlandse samenvatting

hoger is. In principe wordt de reparatie van DNA schade zowel in tumorcellen als in gezonde cellen door hyperthermie onderdrukt. Echter, omdat het meestal mogelijk is om de tumor meer te verwarmen dan de gezonde cellen, wordt uiteindelijk vooral de tumor gevoeliger voor de radiotherapie. Een tweede mechanisme is dat een klein deel van de cellen dood gaat als direct gevolg van de warmte. In het bijzonder cellen met een zuurstoftekort zijn hier gevoelig voor. Cellen in tumoren hebben vaak een tekort aan zuurstof en daarom is vooral de tumor gevoelig voor dit mechanisme. Een derde mechanisme is dat hyperthermie zorgt voor een betere doorbloeding, en daarmee voor een hoger zuurstofgehalte. Zoals in de vorige alinea beschreven wordt, speelt zuurstof een belangrijke rol bij het beschadigen van DNA door radiotherapie. Een verhoging van het zuurstofgehalte zorgt er dan ook voor dat cellen gevoeliger worden voor de radiotherapie. Aangezien gezond weefsel normaal al goed door-bloed is, heeft ook dit mechanisme weer vooral effect op de tumor.

Wetenschappelijk onderzoek in zowel cellen, diermodellen en mensen heeft laten zien dat radiotherapie met hyperthermie minstens zo effectief is als radiotherapie met chemo thera pie. Het is echter denkbaar om de behandeling met radiotherapie en hyperthermie aan te passen, zodat de behandeling (mogelijk) nog effectiever wordt. Bijvoorbeeld: wat is de optimale temperatuur tijdens de hyperthermie? Wat is de optimale tijd tussen de radiotherapie en hyperthermie? Hoe vaak moet je hyperthermie geven? Het is kostbaar en tijdrovend om al deze vragen te beantwoorden in het laboratorium of door middel van klinische studies. Voor de studies in dit proefschrift ontwikkelden wij een wiskundig model waarin we de belangrijkste biologische factoren stopten die de uitkomst van radiotherapie en hyperthermie bepalen. Met dit model kunnen we onderzoeken welk effect de combinatie van factoren heeft op de tumor en op het gezonde weefsel. Daarmee kunnen we zonder dure experimenten wellicht al beter voorspellen wat het antwoord is op een aantal van de hierboven genoemde wetenschappelijke vragen. Een dergelijk model heeft bovendien nog een ander voordeel: wanneer het in een bestaand behandelplanningssysteem opgenomen wordt, kunnen behandelplannen gemaakt worden die voor de individuele patiënt de hoogste kans op een goede behandel-uitkomst geven. In dit proefschrift beschreven wij de ontwikkeling en toepassing van zo’n wiskundig model.

Hoofdstuk 1 bevat de algemene inleiding. Hierin wordt onder andere een bestaand wis-kun dig model, het lineair-kwadratisch model, beschreven dat in de radiotherapie veel gebruikt wordt om het effect van verschillende behandelschema’s voor radiotherapie te voorspellen: als een bepaalde stralingsdosis in één keer gegeven wordt, resulteert dat in veel meer celdood dan wanneer dezelfde stralingsdosis opgesplitst wordt in kleinere fracties. Bovendien voorspelt het model dat dit besparende effect veel sterker is in gezond weefsel, dan in tumorweefsel.

Het lineair kwadratisch model voorspelt niet de kans op genezing van de tumor of de kans op complicaties, maar drukt het effect van een gefractioneerde behandeling uit in een zoge-

216

Nederlandse samenvatting

naamde ‘equivalente dosis’. Dat wil zeggen, het model voorspelt wat de totale dosis is die men in een standaard behandelschema (meestal een dosis van 2 Gy per fractie) zou moeten geven om hetzelfde biologische effect te kunnen verwachten met een andere fractiedosis (dat wil zeggen: met het LQ-model kan geschat worden welke totale dosis nodig is voor dezelfde kans op genezing, of dezelfde kans op complicaties). Bijvoorbeeld: voor een prostaattumor kan met het lineair-kwadratisch model berekend worden dat een totale dosis van 70 Gy in fracties van 2.5 Gy net zo effectief is als 80 Gy in fracties van 2 Gy. Dit model vormt de basis voor het model dat in dit proefschrift voor de gecombineerde behandeling van radiotherapie met hyperthermie ontwikkeld wordt.

In Hoofdstuk 2 worden de verschillende mechanismen van hyperthermie besproken en wordt beschreven in welke volgorde deze het beste gemodelleerd kunnen worden. Als eerste zou het mechanisme van hyperthermie dat de reparatie van schade aan de cellen onderdrukt in het model opgenomen moeten worden: deze synergie is de belangrijkste component die in de huidige behandelplannen nog niet meegenomen kan worden. Daarna kan het model verder uitgebreid worden door ook de directe celdood door hyperthermie, en de toename van het zuurstofgehalte te modelleren. De gedachte achter deze volgorde is dat de drie stappen steeds complexer zijn om te modelleren, en ook steeds complexer om in de praktijk toe te passen. Voor de laatste stap, het betrouwbaar modelleren van het effect van hyperthermie op het zuurstofgehalte, is het bijvoorbeeld van belang wat het zuurstofgehalte in de tumor voor aanvang van de behandeling is. Dat zou mogelijk met behulp van een speciale MRI scan bepaald kunnen worden. Deze MRI techniek is nog volop in ontwikkeling en er is discussie of deze techniek wel een betrouwbaar beeld geeft van dat zuurstofgehalte.

In Hoofdstuk 3 wordt voorgesteld om het effect van de gecombineerde behandeling van hy perthermie en radiotherapie uit te drukken in de vorm van een equivalente radio-therapiedosis. Dat wil zeggen: hoeveel stralingsdosis zou men, met radiotherapie alleen, moeten geven om het effect van de gecombineerde behandeling te evenaren? Deze uitkomst-maat is zeer vergelijkbaar met de equivalente dosis die door het lineair-kwadratisch model voorspeld wordt en stelt ons dan ook in staat om gemakkelijk het effect van alleen radiotherapie te vergelijken met het effect van een gecombineerde behandeling met radiotherapie en hyper thermie. Een ander voordeel van deze maat is dat artsen veel ervaring hebben met het beoor delen van radiotherapiedosissen: ze weten goed hoeveel dosis een tumor minimaal moet krijgen voor een goede kans op genezing, en hoeveel dosis gezonde weefsels aankunnen voordat er bijwerkingen optreden.

Vervolgens wordt in dit hoofdstuk software beschreven die ontwikkeld is voor het berekenen van deze equivalente radiotherapiedosis. In deze fase is alleen het eerste mechanisme van hyperthermie, de onderdrukking van het DNA schadeherstel, meegenomen. Ter illu stratie van het model worden twee voorbeelden doorgerekend. In het eerste voorbeeld wordt een behandeling met alleen radiotherapie vergeleken met een gecombineerde behan deling

217

Nederlandse samenvatting

met zowel radiotherapie als hyperthermie. Dit voorbeeld illustreert dat het model artsen kan helpen om te bepalen in welke gevallen hyperthermie een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van radiotherapie alleen. Het tweede voorbeeld vergelijkt twee behandel-schema’s voor een gecombineerde behandeling van radiotherapie en hyperthermie: het ene behandelschema heeft een tijdsinterval van 30 minuten tussen de radiotherapie en de hyperthermie behandeling, het andere een tijdsinterval van 4 uur. Dit voorbeeld illustreert dat het model ook gebruikt kan worden om de behandelschema’s voor radiotherapie en hyperthermie te optimaliseren.

Hoofdstuk 4 beschrijft een studie waarin de in Hoofdstuk 3 ontwikkelde software wordt toegepast om een behandelplan voor standaard radiotherapie te vergelijken met een behan-del plan van radiotherapie en hyperthermie. Deze vergelijking wordt gemaakt voor drie patiënten met baarmoederhalskanker. Het maken van een plan bestaat uit verschillende stappen: om te beginnen werd voor iedere patiënt een CT scan gemaakt voor de radiotherapie en een aparte CT scan voor de hyperthermie. Omdat de patiënt mogelijk net iets anders heeft gelegen voor ieder van de CT scans, hebben we de CT scans op elkaar gematcht. Bij het matchen worden de twee scans zo over elkaar gelegd dat de overeenkomstige organen (blaas, baarmoeder, botten, etc.) over elkaar komen te liggen. Met de gematchte scan worden afzonderlijke plannen gemaakt voor radiotherapie en voor hyperthermie. De verdeling van de stralingsdosis en van de verwachte temperatuur dienen als input voor het model. Iedere pixel van het bestralingsplan staat voor een hoeveelheid straling, en ieder pixel van het hyperthermieplan staat voor de hoogte van de temperatuur. Vervolgens wordt door het model voor iedere pixel het radiobiologisch effect berekend. Dat wordt eerst gedaan voor alleen het bestralingsplan en daarna voor de combinatie van het bestralingsplan en hyperthermieplan. Zo kan het radiobiologisch effect van alleen radiotherapie vergeleken worden met dat van de gecombineerde behandeling van radiotherapie met hyperthermie. Verschillende varianten van het model zijn gebruikt om de equivalente dosis voor de drie patiënten te berekenen. In het meest conservatieve geval voorspelt het model dat het radiobiologische effect van de gecombineerde behandeling op de tumor 10–20% hoger is dan voor alleen radiotherapie.

Zoals eerder genoemd zijn er meerdere factoren die de gevoelig van tumor en het gezonde het weefsel bepalen voor radiotherapie en voor hyperthermie. In de volgende hoofdstukken van het proefschrift onderzochten we het effect van drie factoren: de verschillen in gevoeligheid voor fractionering van de radiotherapie, verschillen in de mate waarin hyperthermie het herstel van DNA-schade remt, en verschillen waarmee hyperthermie direct cellen doodt. In principe kunnen deze radiobiologische factoren als een wiskundige parameters in het model worden onderzocht. De parameter van het model die de gevoeligheid voor fractionering van de radiotherapie beschrijft, is ook aanwezig in het oorspronkelijke lineair-kwadratisch model. Er zijn al vele onderzoeken gedaan waarin geprobeerd is deze parameter vast te stellen voor verschillende typen tumoren (bijv. borsttumoren, prostaattumoren, etc.).

218

Nederlandse samenvatting

Hoofdstuk 5 bevat een literatuurstudie die alle studies naast elkaar legt die deze parameter hebben vastgesteld. Veelal zijn er meerdere studies die voor één tumortype onderzocht hebben wat de waarde moet zijn. Het blijkt dat die gevonden waarden vaak een behoorlijke spreiding vertonen, zelfs voor hetzelfde type tumor. De exacte waarden van deze parameters hebben invloed op de berekende radiobiologisch equivalente dosis. De conclusie van dit hoofdstuk is dan ook dat het belangrijk is de onzekerheid in deze parameterwaarde mee te nemen bij het berekenen van een equivalente dosis. Men krijgt dan niet één equivalente dosis, maar een interval waarbinnen de daadwerkelijke equivalente dosis zich hoogstwaar-schijnlijk bevindt.

In Hoofdstuk 6 worden experimenten beschreven waarbij tumorcellen afkomstig van baar-moederhalskanker in het laboratorium behandeld zijn met alleen bestraling, of bestraling met hyperthermie. In deze experimenten wordt gemeten hoeveel tumorcellen overleven bij verschillende stralingsdossen, temperaturen, en verschillende tijdsintervallen tussen de radio therapie en hyperthermie. Met de uitkomsten van deze experimenten wordt vastgesteld wat voor baarmoederhalskanker de meest betrouwbare waarden van de modelparameters zijn die betrekking hebben op de hyperthermie, zoals de parameter voor de gevoeligheid van tumorcellen voor het remmen van het herstel na stralingsschade van het DNA. Bovendien wordt in dit hoofdstuk het model uitgebreid met een component die de directe celdood door hyperthermie beschrijft.

In Hoofdstuk 7 wordt onderzocht wat het optimale tijdsinterval is tussen de radiotherapie en hyperthermie voor vrouwen met baarmoederhalskanker. Voor 15 patiënten worden hyper thermie en radiotherapie behandelplannen gemaakt. Vervolgens wordt de equivalente dosis uitgerekend voor verschillende tijdsintervallen: 0, 0.5, 1, 1.5, 2.5 en 4 uur. Dat het effect van hyperthermie het sterkst is voor de kortste tijdsintervallen was reeds uit eerdere onder-zoeken bekend. Echter, dit versterkende effect geldt korte intervallen helaas voor zowel het tumorweefsel als voor het gezonde weefsel. In deze studie is dan ook gekeken naar de ver-houding tussen die twee: de behandeling is optimaal wanneer het effect van de hyperthermie op de tumor zo groot mogelijk is ten opzichte van het effect op het gezonde weefsel. Ook op die manier bekeken bleek het kortste tijdsinterval het beste. Dit een modelvoorspelling; het is belangrijk dat deze bevinding nog wel getoetst wordt met proefdierexperimenten. Zo hebben we in het nog geen rekening gehouden met de effecten van bestraling en hyperthermie op het zuurstofgehalte.

Hoofdstuk 8 is gekeken naar 58 patiënten die in het verleden met radiotherapie en hyper-thermie behandeld zijn in het AMC. In de analyse is deze groep patiënten in twee groepen van gelijke grootte verdeeld, op basis van het tijdsinterval tussen beide behandelingen. In de eerste groep zaten de patiënten die met een kort interval zijn behandeld, en in de tweede groep de patiënten die met een lang interval zijn behandeld. Op basis van archiefonderzoek werd de tumorcontrole, de kans op overleving, en de kans op complicaties binnen deze

219

Nederlandse samenvatting

groepen vastgesteld. Hieruit blijkt dat de groep patiënten met een kort tijdsinterval (gemid-deld ongeveer 1 uur) een betere tumorcontrole en hogere kans op overleving heeft dan de patiënten met een lang tijdsinterval (gemiddeld ongeveer 1,5 uur). Er wordt geen verschil in het aantal complicaties gevonden. Hoewel de groepen en het aantal complicaties te klein zijn om aan dit laatste harde conclusies te verbinden, wijzen deze waarnemingen in dezelfde richting als de modelvoorspellingen in hoofdstuk 7: bij een korter tijdsinterval heeft hyperthermie een sterker effect op de tumor, terwijl de versterking van het effect op gezond weefsel (die tot extra complicaties kan leiden) beperkt lijkt.

Tot slot bevat Hoofdstuk 9 een algemene discussie met betrekking tot de huidige status van het modelleren van een gecombineerde behandeling met radiotherapie en hyperthermie. Allereerst zou het huidige model nog verder verbeterd kunnen worden door het effect van hyperthermie op het zuurstofgehalte mee te nemen. Daarnaast blijkt dat cellen die herhaaldelijk, en kort achter elkaar, met hyperthermie behandeld worden een zekere tolerantie opbouwen. Dit effect is beperkt wanneer er één tot twee keer per week hyperthermie wordt gegeven, zoals nu doorgaans de klinische praktijk is. Hyperthermietolerantie zou wel een rol kunnen spelen als hyperthermie vaker per week gegeven wordt. Wanneer men behandelschema’s wil modelleren met meer hyperthermiebehandelingen per week, zal het model dus uitgebreid moeten worden, zodat het ook dit tolerantie-effect kan beschrijven.

In de huidige planning voor radiotherapie en hyperthermie wordt geoptimaliseerd om zoveel mogelijk stralingsdosis, respectievelijk een zo hoog mogelijke temperatuur in de tumor te bereiken, terwijl het normale weefsel daarbij ontzien wordt. Deze plannen worden nu nog afzonderlijk gemaakt en afzonderlijk geoptimaliseerd. Met het model dat in deze thesis ontwikkeld is, kan het gecombineerde effect van radiotherapie en hyperthermie geoptimaliseerd worden. Met een dergelijk planningssysteem wordt het bijvoorbeeld mogelijk om een te lage temperatuur in een moeilijk te verwarmen deel van de tumor te compenseren met een wat hogere bestralingsdosis, of vice versa. Een dergelijke optimalisatie is met de huidige planningssystemen niet mogelijk, omdat het radiotherapieplan apart geoptimaliseerd wordt. Daardoor weet het planningssysteem voor de radiotherapie tijdens het optimaliseren niet dat een deel van de tumor onvoldoende verwarmd wordt en kan daar dus ook niet voor compenseren.

Tot slot kunnen de wiskundige modellen die gebruikt worden om de equivalente dosis te berekenen in de toekomst verder geïndividualiseerd worden. In de huidige studies maakten we gebruik van één set aan modelparameters die bepaald werden door of voor een groep patiënten. Wellicht wordt het in de toekomst mogelijk om deze parameters af te leiden uit een indi vidueel genetisch profiel voor stralen- en temperatuurgevoeligheid. Ook dit kan leiden tot een verdere verbetering van de behandeluitkomst.

LIST OF ABBREVIATIONS

223

List of abbreviations

CI Confidence interval

CT Computed tomography

CTV Clinical target volume

DSB Double strand break

EBRT External beam radiotherapy

EQD2 Equivalent dose in 2 Gy fractions

EQDRT Equivalent radiation dose

GTV Gross tumor volume

HT Hyperthermia

IMRT Intensity-modulated radiation therapy

LQ Linear-quadratic

MLE Maximum likelihood estimate

NTCP Normal tissue complication probability

OAR Organ at risk

PTV Planning target volume

ROI Region of interest

RT Radiotherapy

SF Surviving fraction

SSB Single strand break

TCP Tumor control probability

TER Thermal Enhancement Ratio

TRTP Thermoradiotherapy planning

VMAT Volumetric modulated arc therapy

LIST OF PUBLICATIONS

226

List of publications

Scientific publicationsOei AL, van Leeuwen CM, ten Cate R, Rodermond HM, Buist MR, Stalpers LJA, Crezee J, Kok HP, Medema JP, Franken NAP. Hyperthermia selectively targets human papillomavirus in cervical tumors via p53-dependent apoptosis. Cancer Res 2015;75:5120–9.

Crezee H, van Leeuwen CM, Oei AL, Stalpers LJA, Bel A, Franken NAP, Kok HP. Thermoradiotherapy planning: integration in routine clinical practice. Int J Hyperthermia 2016;32:41–9.

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, van Heerden LE, Bel A, Stalpers LJA, Ghadjar P, Franken NAP, Kok HP. Biological modeling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer. Radiat Oncol 2016;11:14.

Lutkenhaus JL, Vestergaard A, Bel A, Høyer M, Hulshof MC, van Leeuwen CM, Casares-Magaz O, Petersen JB, Søndergaard J, Muren LP. A biological modeling based comparison of two strategies for adaptive radiotherapy of urinary bladder cancer. Acta Oncol 2016;55:1009–15.

Oei AL, Vriend LE, van Leeuwen CM, Rodermond HM, ten Cate R, Westermann AM, Stalpers LJA, Crezee J, Kanaar R, Kok HP, Krawczyk PM, Franken NAP. Sensitizing thermochemotherapy with a PARP1-inhibitor. Oncotarget 2017;8:16303–12.

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Bel A, Kok HP. 3D radiobiological evaluation of combined radiotherapy and hyperthermia treatments. Int J Hyperthermia 2016;33:160–9.

Oei AL, van Leeuwen CM, Ahire VR, Rodermond HM, ten Cate R, Westermann AM, Stalpers LJA, Crezee J, Kok HP, Krawczyk PM, Kanaar R, Franken NAP. Enhancing synthetic lethality of PARP-inhibitor and cisplatin in BRCA-proficient tumor cells with hyperthermia. Oncotarget 2017;8:28116–24.

van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Bel A, Westermann AM, Buist MR, Franken NAP, Stalpers LJA, Kok HP. A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer. Radiat Oncol 2017;12:75.

Bakker A, Kolff MW, Holman R, van Leeuwen CM, Korshuize-van Straten L, de Kroon-Oldenhof R, Rasch CRN, van Tienhoven G, Crezee H. Thermal skin damage during reirradiation and hyperthermia is time-temperature dependent. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:392–9.

227

List of publications

van Leeuwen CM, Oei AL, ten Cate R, Franken NAP, Bel A, Stalpers LJA, Crezee J, Kok HP. Measurement and analysis of the impact of time-interval, temperature and radiation doses on tumor cell survival and its application in thermoradiotherapy plan evaluation. Int J Hyperthermia 2018;34:30-8.

Oei AL, Ahire VR, van Leeuwen CM, ten Cate R, Stalpers LJA, Crezee J, Kok HP, Franken NAP. Enhancing radiosensitization of BRCA2-proficient and BRCA2-deficient cell lines with hyperthermia and PARP1-i. Int J Hyperthermia 2018;34:39-48.

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Bel A, Kok HP. The effect of time interval between radiotherapy and hyperthermia on planned equivalent radiation dose. Int J Hyperthermia 2018. [in publication]

van Leeuwen CM, Oei AL, Crezee J, Bel A, Franken NAP, Stalpers LJA, Kok HP. The alfa and beta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018. [in publication]

Conference abstractsvan Leeuwen CM, Bel A, Crezee J, Kok HP. Quantitative effect of hyperthermia on PTV margins for combined radiotherapy and hyperthermia treatments [poster presentation]. ESHO Annual Meeting, June 19 – 22, 2013, München, Germany.

van Leeuwen CM, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Crezee J, Bel A, Kok HP. Review of tumor fractionation sensitivities based on clinical data [poster presentation]. ASTRO’s 56th Annual Meeting, September 14 – 17, 2014, San Francisco, USA.

van Leeuwen CM, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Crezee J, Bel A, Kok HP. Meta-analysis of radiosensivitiy and fractionation sensitivity of human tumors [poster presentation]. 3rd ESTRO Forum, April 24 – 28, 2015, Barcelona, Spain.

van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Stalpers LJA, Bel A, Crezee J, Franken NAP, Kok HP. Short time interval between radiation and hyperthermia improves treatment outcome in cervical cancer [poster presentation]. ESTRO 35, 29 April – 3 May, 2016, Turin, Italy.

van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, Crezee J, Franken NAP, Stalpers JLA, Bel A, Kok HP. The effect of the time interval between radiotherapy and hyperthermia on treatment outcome in cervical cancer [oral presentation]. ICHO 2016, April 11 – 15, 2016, New Orleans, USA.

228

List of publications

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Bel A, Kok HP. Voxel-based radiobiological evaluation of combined radiotherapy and hyperthermia treatments – a basis for better informed clinical decisions [oral presentation]. ICHO 2016, April 11 – 15, 2016, New Orleans, USA.

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Bel A, Kok HP. 3D radiobiological modeling for thermoradiotherapy [oral presentation]. ICCR 2016, June 27 – 30, 2016, London, Great Brittain.

van Leeuwen CM, Crezee J, Oei AL, Franken NAP, Stalpers LJA, Bel A, Kok HP. Thermoradiotherapy planning – measurement, analysis and implementation of the impact of time-interval, temperature and radiation dose using biological modeling [oral presentation]. STM’s 34th Annual Meeting, Cancun, April 29 – May 2 2017, Cancun, Mexico.

PhD PORTFOLIO

232

PhD portfolio

Name PhD student: Caspar Martijn van Leeuwen

AMC department: Radiation Oncology

Research school: AMC Graduate School for Medical Sciences

PhD period: December 2012 – May 2017

Promotores: Prof. dr. C.R.N. Rasch

Prof. dr. L.J.A. Stalpers

Copromotores: Dr. H.P. Kok

Dr. J. Crezee

1 ECTS = 28 hours

PhD training Year

Workload

(ECTS)

Courses

AMC graduate school

Project management 2013 0.6

Crash course: Chemistry, Biochemistry and Molecular biology for MD’s entering scientific research

2013 0.2

Practical biostatistics 2013 1.1

Computing in R 2013 0.4

Systematic reviews 2013 0.3

Oral presentation in English 2013 0.8

The AMC world of science 2013 0.7

Scientific writing in English for publication 2013 1.5

Advanced topics in biostatistics 2014 2.1

Educational skills 2014 0.4

VUmc Cancer Center Amsterdam

Workshop “How to trigger a broader audience” 2013 0.3

NVvO

Introduction to clinical and fundamental oncology 2013 1.3

233

PhD portfolio

ESTRO school

Basic clinical radiobiology 2013 1.3

Basic treatment planning 2013 1.3

Other courses

Medical lessons for clinical physicist in training 2014 0.4

Masterclass Spinoza Professor Peter Hoskin 2014 0.3

Workshop “How do you deal with biomedical journals?” 2016 0.3

Conferences and meetings

International conferences

ESHO Annual Meeting, München, Germany 2013

ASTRO’s 56th Annual Meeting, San Francisco, USA 2014

3rd ESTRO Forum, Barcelona, Spain 2015

ICHO 2016, New Orleans, USA 2016

ICCR 2016, London, Great Britain 2016

STM’s 34th Annual Meeting, Cancun, Mexico 2017

Radiation oncology departmental meetings

Physics staff meetings 2012–2017

Multidisciplinary staff meetings 2012–2017

Research meetings 2015–2017

Oncology Graduate School Amsterdam (OOA)

Annual graduate student retreat, Renesse 2013

Annual graduate student retreat, Renesse 2014

Scientific meetings on radiotherapy

NVKF research day, EUMC, Rotterdam 2013

NVKF research day, UMCU, Utrecht 2013

GCOA research day, NKI-AvL, Amsterdam 2014

NVKF research day, UMCU, Utrecht 2014

234

PhD portfolio

NVKF research day “Big data”, NKI-AvL, Amsterdam 2015

NVKF research day, UMCU, Utrecht 2015

NVKF research day, AMC, Amsterdam 2016

CCA 1st annual retreat, Noordwijk 2017

Regional radiotherapy lectures Amsterdam (AMC, VUmc, NKI-AvL) 2012–2017

Scientific meetings on hyperthermia

KWF hyperthermia meeting, Maastricht 2012

Erasmus / AMC joint hyperthermia meeting, Amsterdam 2014

Erasmus / AMC joint hyperthermia meeting, Rotterdam 2014

KWF hyperthermia meeting, Amsterdam 2016

Other scientific meetings

Spinoza lectures, AMC 2013–2017

Ruysch lectures, AMC 2013–2017

Biomedical engineering and physics departmental meetings, AMC 2013

PION meeting, AMC 2014-2017

IQ Signal lectures (AMC, VUmc, NKI-AvL) 2016-2017

Presentations Year ECTS

Quantitative effect of hyperthermia on PTV margins for combined radiotherapy and hyperthermia treatments – oral presentation at research day, EUMC, The Netherlands

2013 0.5

Quantitative effect of hyperthermia on PTV margins for combined radiotherapy and hyperthermia treatments – poster presentation at ESHO Annual Meeting, München, Germany

2013 0.5

Biological modeling of combined hyperthermia + radiotherapy – equivalent radiation dose and consequences for treatment margins – oral presentation at physics staff meeting, AMC, The Netherlands

2013 0.5

Biological modeling of the combined treatment of radiotherapy and hyperthermia using equivalent dose distributions – poster presentation at OOA annual graduate student retreat, Renesse, The Netherlands

2013 0.5

235

PhD portfolio

Biological modeling of combined hyperthermia + radiotherapy – oral presentation at multidisciplinary staff meeting, AMC, The Netherlands

2014 0.5

Radiotherapy + hyperthermia: why it works and how to make it even better – oral presentation at GCOA scientific day, NKI-AvL, Amsterdam, The Netherlands

2014 0.5

Meta-analysis of tumor fractionation sensitivities (α/β) based on clinical data – poster presentation at ASTRO’s 56th Annual Meeting, San Francisco, USA

2014 0.5

Meta-analysis of radiosensitivity and fractionation sensitivity of human tumors – oral presentation at multidisciplinary staff meeting, AMC, The Netherlands

2014 0.5

Concepts of radiobiology – a crash course – oral presentation at OOA annual graduate student retreat, Renesse

2014 0.5

Radiotherapy + hyperthermia – outcome modeling & mechanisms – oral presentation at masterclass Spinoza Professor Peter Hoskin

2014

Meta-analysis of fractionation sensitivity (α/β) of human tumors – oral presentation at multidisciplinary staff meeting, AMC, The Netherlands

2014 0.5

Meta-analysis of fractionation sensitivity (α/β) of human tumors – poster presentation at 3rd ESTRO Forum, Barcelona, Spain

2015 0.5

Effect of time interval between radiotherapy and hyperthermia on treatment outcome in cervical cancer – oral presentation at multidisciplinary staff meeting, AMC, The Netherlands

2016 0.5

Short time interval between radiation and hyperthermia improves treatment outcome in cervical cancer – poster presentation at ESTRO 35, Turin, Italy

2016 0.5

Effect of time interval between radiotherapy and hyperthermia on treatment outcome in cervical cancer – oral presentation at RTT training lectures, AMC, The Netherlands

2016 0.5

Effect of time interval between radiotherapy and hyperthermia on treatment outcome in cervical cancer – oral presentation at KWF hyperthermia meeting, AMC, The Netherlands

2016 0.5

Effect of time interval between radiotherapy and hyperthermia on treatment outcome in cervical cancer – oral presentation at ICHO 2016, New Orleans, USA

2016 0.5

236

PhD portfolio

Voxel-based radiobiological evaluation of combined radiotherapy and hyperthermia treatments – oral presentation at ICHO 2016, New Orleans, USA

2016 0.5

3D radiobiological modeling for thermoradiotherapy – a basis for better informed clinical decisions – oral presentation at ICCR 2016, London, Great Britain

2016 0.5

3D radiobiological modeling for thermoradiotherapy – a basis for better informed clinical decisions – oral presentation at multidisciplinary staff meeting, AMC , The Netherlands

2016 0.5

Combined radiotherapy and hyperthermia treatments – oral presentation at PION meeting, AMC, The Netherlands

2016 0.5

Biological plan evaluation for thermoradiotherapy – oral presentation at CCA 1st annual retreat

2017 0.5

Thermoradiotherapy planning – measurement, analysis and implementation of the impact of time-interval, temperature and radiation dose using biological modeling – oral presentation at 34th STM Annual Meeting, Cancun, Mexico

2017 0.5

Supervising and teaching

S. Kleinsteuber – bachelor student medicine, AMC, Amsterdam, The Netherlands

2013–2014 3

K. Chin – bachelor student medicine, AMC, Amsterdam, The Netherlands

2014–2015 3

Parameters of esteem

ICHO New Investigator Travel Award 2016

International Journal of Hyperthermia Editor’s Award 2018

Chaired sessions

Physics Session IV: Thermometry, Treatment Modeling, and QA – at STM’s 34th Annual Meeting

2017

CURRICULUM VITAE

241

Curriculum vitae

Curriculum vitae

Caspar van Leeuwen was born on April 1st 1987 in Naarden, the Netherlands, and was raised in Hilversum. He attended the Sint Vituscollege in Bussum, where he graduated in 2005. During a gap year, he worked in an administrative position for several months to save up for a subsequent 6-month journey through New Zealand and Australia. In 2006, he started with the bachelor program “Physics and Astronomy” at the Vrije Universiteit in Amsterdam. He obtained his bachelor’s degree cum laude in 2009, and continued with the master program “Physics”. Within this program, he followed the track “Particle and Astroparticle Physics” for a year, after which he switched to the track “Physics of Life and Health”. His master research project was performed at the department of radiation oncology at the VU medical center, where he studied the use of Monte Carlo simulations in clinical radiotherapy. In 2012, he obtained his master’s degree cum laude, after which he started as a PhD student at the department of radiation oncology at the Academic Medical Center in Amsterdam. Here, he studied biological models for modeling combined radiotherapy and hyperthermia treatments. During his 4.5 years at the Academic Medical Center, he developed software for biological evaluation of combined hyperthermia and radiotherapy treatment plans. His work resulted in this thesis, entitled “Biological modeling of thermoradiotherapy”. Since the summer of 2017, Caspar works as a cluster- and supercomputing consultant at SURFsara, the Dutch national supercomputing institute.

DANKWOORD

244

Dankwoord

Het dankwoord. Doorgaans het meest persoonlijke, en zeker het meest gelezen deel van de thesis. Want geef toe, beste lezer: je hebt waarschijnlijk niet alle voorgaande hoofdstukken gelezen voor je hier bent aanbeland. Je bent hier, omdat je nieuwsgierig bent of ik je per-soonlijk noem. De grootste angst van iedere PhD kandidaat is dan ook dat hij of zij een iemand vergeet. Ik ga mijn best doen…

Laat ik beginnen met de mensen te bedanken die mijn boekje wél van voren tot achter gelezen hebben: mijn promotoren en copromotoren. Coen, als hoofd van de afdeling moet je in staat je niet te verliezen in details, maar overzicht te houden. Die vaardigheid bezit jij, en vanuit die rol heb je mij geholpen de grote lijnen in deze thesis te bewaken. Dank daarvoor!

Lukas. Het begon bij mijn sollicitatie: vanaf het moment dat ik vertelde dat ik van klassieke piano muziek houd, en dat ik zelf piano speel, kon het bij jou niet meer stuk. Oké, ik chargeer, maar: het klikte. Hoe druk je ook was, je deur stond (bijna) altijd open voor een vraag, een goed gesprek of een goede discussie. We zijn beide eigenwijs en houden van een felle discussie om dichterbij de waarheid te komen, maar gingen altijd als vrienden weer uit elkaar te gaan. Niet zelden stapte ik eind van de middag — na jouw klinische verplichtingen — binnen, om pas minimaal een uur later weer weg te gaan. Die momenten waren stimulerend en beantwoorden aan mijn beeld van hoe de wetenschap zou moeten zijn. Relatieve overleving, jouw theorieën over popcorn die een s-curve volgt: ik zal ze niet gauw vergeten. Dank voor die stimulerende discussies, dank voor alle antwoorden op mijn eindeloze, medische vragen en dank dat je erop toe hebt gezien dat al mijn artikelen niet alleen vanuit fysisch, maar ook vanuit medisch oogpunt altijd in orde waren.

Petra. Als mijn copromotor en directe leidinggevende stond jouw deur écht altijd open. Als ik vastliep in mijn onderzoek, hoefde ik niet te wachten tot een geplande meeting: ik kon meteen bij jou terecht. Dat heb ik altijd heel prettig gevonden. Ook wij konden flink discus siëren, zijn beide lekker eigenwijs, maar kwamen ook altijd vreedzaam tot een slotsom waarmee ik verder kon. Niet alleen in de discussie leken wij op elkaar, we zijn ook allebei perfectionistisch. Ik heb me meermaals verbaasd wanneer jij in de 23ste iteratie van een paper toch nog een inconsistentie wist te ontdekken: je hebt dan ook zeker geholpen de kwaliteit van mijn stukken te waarborgen. Je voorliefde voor Disneyfiguren zorgde voor een lichte noot in het werk: wanneer er een paper was geaccepteerd verscheen er spontaan een juichende Mickey onderaan een e-mail. Als hoofdaanvraagster van de beurs waar ik op werkte beheerde jij natuurlijk ook het budget. Je hebt ervoor gezorgd dat ik naar kleine en grote wetenschappelijke conferenties ben geweest, en uiteindelijk ben ik zelfs voorzitter bij een sessie geweest bij de STM in 2017. Dat zijn stimulerende ervaringen geweest, waar ik bovendien veel van geleerd heb. Tot slot was je nog in staat mij een half jaar langer in dienst te houden, wat mij geholpen heeft een goede thesis af te leveren. Dank voor dat alles!

245

Dankwoord

Hans. Als mijn tweede copromotor kon ik ook bij jou altijd binnenwandelen. Met meer nadruk op de grote lijnen vulde jij Petra feilloos aan in het becommentariëren van mijn papers. Het paper wat wij samen in Radiation Oncology hebben gepubliceerd heeft mij bovendien geleerd hoe snel en efficiënt een paper geschreven kan worden. Je berg aan kennis van de literatuur is ook altijd zeer waardevol geweest voor het vinden van de juiste referenties. Naast je inhoudelijke vaardigheden ben je diplomatiek, waardoor je in staat bent vier mensen met zes verschillende belangen door één deur te krijgen. Dat is een vaardigheid waar iedereen in jouw omgeving van meeprofiteert. Tot slot ben je volgens mij ook een uitstekende achterwacht geweest: ik was natuurlijk Petra’s eerste promovendus en ik dénk dat je altijd een oogje in het zeil gehouden. Dat deed je echter op voor jouw kenmerkende subtiele wijze, waarbij je Petra’s autonomie volledig respecteerde. Ik denk dat dat zowel voor haar als voor mij heel prettig is geweest. Dank!

Arjan. Als hoofd van de fysica zorg jij ervoor dat er een vruchtbare omgeving voor (fysisch) wetenschappelijk onderzoek is op de afdeling. Waar wetenschappelijke besprekingen soms alle kanten op kunnen gaan, zorgde jouw pragmatische benadering ervoor dat aan het eind van onze bespreking altijd duidelijk was in welke richting ik verder zou gaan. Als je één van mijn papers las, lette je vooral op het grote geheel. Sluit de conclusie aan bij de wetenschappelijke vraagstelling? Is de verhaallijn logisch en compleet? Hoewel het triviaal lijkt dat te checken, wordt er vaak genoeg overheen gekeken. Dank voor al je bijdragen!

Klaas en Arlene. Ik noem jullie in één keer, niet omdat jullie niet een eigen alinea verdienen, maar omdat jullie dingen gemeen hebben. Mijn preken over geijkte thermometers en sta-tistisch correcte confidence intervallen ondergingen jullie altijd gelaten. Ook waren jullie nooit te beroerd om voor de 100ste keer aan de fysici uit te leggen hoe dat pathway ook alweer in elkaar stak, hoe we de cell survival assays met verschillende knockouts moesten interpreteren, etc. Andersom zorgde het ervoor dat ik geleerd heb om mijn werk ook uit te leggen aan mensen met een andere achtergrond — een zeer waardevolle vaardigheid. Klaas, jij was ook een mooie balans in de besprekingen tegenover de pietje-precies-fysici en zorgde ervoor dat ik me ook af en toe kon realiseren: “gewoon goed” is soms ook goed genoeg. Arlene, vaak zaten wij in hetzelfde schuitje en het is altijd een steun geweest als je tegenslagen kunt delen — en natuurlijk de overwinningen te vieren. Allebei: bedankt!

Astrid, ondanks dat je geen formele rol in mijn PhD traject had, heb je me toch geweldig ge holpen. We hadden een waardevol gesprek toen je zag dat ik uitloop dreigde te hebben en je hebt me regelmatig de fijnere nuances van de Engelse taal bijgebracht. Tot slot heb ik veel gehad aan de ‘methods meetings’ waar jij je samen met Annette en Zdenko voor hebt ingezet. Dank!

246

Dankwoord

Astrid, Tanja, Irma, Silvia, als kern van de onderzoeksgroep tijdens mijn jaren op het AMC zijn jullie een voorbeeld geweest en heb ik veel van jullie geleerd. Annette en Zdenko, hetzelfde geldt voor jullie. Ook al waren jullie als KLIFIOs in dienst, de wetenschappelijke mentaliteit straalde er vanaf en jullie waren altijd erg betrokken bij de promovendi. Annette, mede door jouw vragen over mijn toekomstplannen, ben ik nu bij SURFsara beland, waar ik het erg naar mijn zin heb! Allen, bedankt!

Over het dagelijks reilen en zeilen op fysicagebied binnen de radiotherapie heb ik natuurlijk veel geleerd van de vaste klinisch fysici, Niek, Jan, Jorrit, en Kees, alsook van de andere klinisch fysici in opleiding, Lia, Mieke, Erik, Duncan. Of het nou gaat om het uitlezen of bewerken van een DICOM file, het opdiepen van CTs uit het archief, of vragen over de dose rates bij brachytherapie:, ik kon altijd bij jullie terecht. Dank voor jullie hulp!

De afdeling heeft een flink aantal artsen, waar ik ook veel van geleerd heb. De presentaties op vrijdagochtend, de kritische vragen daarbij: dat alles heeft ervoor gezorgd dat ik niet alleen de fysische, maar ook de medische kant van de radiotherapie heb meegekregen. Ieder van jullie heeft zijn eigen stijl, maar de gemene deler is jullie tomeloze inzet voor de patiënten. Dank voor jullie inzichten! Uiteraard wil ik ook alle AIOs bedanken. Als leeftijdsgenoten zijn jullie soms nóg toegankelijker voor vragen en daarnaast ook vaak in voor een gezellige borrel.

Ik wil alle laboranten van de radiotherapie bedanken die me na mijn indiensttreding het hele traject van de patiënt hebben laten zien: van de planning tot de behandeling. In het bijzonder wil ik Mark en de andere laboranten van de planning bedanken die geholpen hebben met intekenen voor, en maken van VMAT plannen voor mijn planningsstudie. De studie in hoofdstuk 7 is mede door jullie mogelijk gemaakt, dank!

Of je nou een stekkerblok nodig hebt om je PC van stroom te kunnen voorzien, gereedschap nodig hebt, of de logs van de versnellers nodig hebt: de KFMers steken altijd een helpende hand toe. Bedankt!

Ook het team van de hyperthermie wil ik bedanken, omdat ze me op zoveel manieren wegwijs hebben gemaakt. Vragen over hoe de behandeling verloopt, hoe de temperaturen worden gemeten, welke data ik waar kon vinden: jullie waren zeer behulpzaam. Veel dank!

Ernst en Pim, onderzoekers hebben hun eigen PCs en dat betekende voor jullie: extra werk. Vooral met Linuxsystemen. Ernst, ik mij nog een browserupdate herinneren die ervoor zorgde dat mijn PC geheel niet meer startte: het koste je volgens mij een hele middag en je zei slechts ‘dat ik het maar niet te vaak moest doen’… Dank voor al jullie hulp en inzet!

247

Dankwoord

Voor al je vragen over data én statistiek ga je naar Rob. Rob, je hebt me enorm geholpen met het opdiepen van de patientendata voor hoofdstuk 8. Heel erg bedankt!

Het secretariaat wil ik bedanken voor alle hand en spandiensten omtrent het inplannen van afspraken, vrije dagen en alle andere organisatorische zaken. Judith, jij was altijd een rots in de branding voor de PhD studenten in het vinden van de juiste formulieren die ingevuld moeten worden gedurende een PhD traject. Linda, voor jou is het net als voor mij nog een beetje ontdekken, maar je hebt je enorm ingespannen om de juiste formulieren voor de afronding van mijn PhD traject op tijd op de juiste plek te krijgen. Heel veel dank daarvoor!

Mede-PhD studenten zijn hele belangrijke collega’s: zij zijn je lotgenoten met wie je lief en leed deelt. Of je nou samen naar een congres gaat, of beide een paper hebt wat is afgewezen. Voor mij voelt de groep die er al zat toen ik begon, heel anders dan de groep die na mij kwam. De groep die voor je komt kan je van alles uitleggen. Voor de groep die ná jou komt, ben jij die persoon aan wie allerlei vragen gesteld kunnen worden.

Anna, Edmond, Stijn, Lotte, Eelco, Gerben (toen nog masterstudent) en Oliver, jullie werkten al op het AMC toen ik er begon. Jullie maakten me wegwijs op de afdeling, wegwijs in het PhD traject en de leuke, sociale kant van de afdeling — waar jullie een groot aandeel in hadden — was een deel van de reden dat ik bij het AMC heb gesolliciteerd. Het vaste ochtendritueel om koffie te halen als iedereen binnen was, de daarbij behorende gesprekken — of die nou over werk gingen, of over wat je het weekend gedaan had – de borrels op de vrijdagmiddag: het zorgde er mede voor dat ik met plezier naar mijn werk ging. Jullie tomeloze creativiteit in afscheidscadeautjes wanneer iemand wegging is een ander voorbeeld van deze sociale betrokkenheid bij elkaar. Anna, jouw lekkere flauwe humor op de vrijdagmiddag zorgde dat we allemaal de laatste dag voor het weekend goed doorkwamen. Lotte, met jouw inlevingsvermogen leef je als geen ander mee met de pieken en dalen van anderen. Dat geeft steun als het tegenzit, en maakt een feestje twee keer zo leuk. Edmond, altijd vriendelijk, en zwijgzaam, kon jij ineens verrassen door mee te delen dat je vader was geworden. Gerben, twee paar ogen zien meer dan één, en wanneer ik tegen een programmeer/compileerprobleem aanliep was jij altijd bereid om even mee te kijken. Ook het hebben van een mede-wijnliefhebber was natuurlijk altijd leuk (en heeft me nog een mooie fles opgeleverd toen ik de tourpool won). Voorgangers: bedankt!

Dan zijn er de mensen die na mij zijn begonnen. Sophie, Peng, Laura, Kleopatra, Pouya, Mick, Ziyuan, Marco, Stef, Pierre en Marjolein. Sophie, jij haakte moeiteloos aan bij alle sociale activiteiten en het duurde niet lang of jij organiseerde ook van alles: borrels, meedoen met de AMC loop, de tourpool... gezelligheid! Peng, from the start of your PhD you joined in our lunches and drinks, and during your PhD you changed from a slightly introvert person into a very outgoing and assertive person. I admire you’re capacity to develop yourself in such a way! Laura, als echte Amsterdamse wist jij altijd ‘the places to be’ in Amsterdam — of

248

Dankwoord

het nou een restaurantje, of een leuke kroeg is. Daarnaast was het natuurlijk handig om een mede-Velocity-gebruiker op de kamer te hebben aan wie ik altijd dingen kon vragen. Kleopatra, I have learned so much from you about deformable image registration! I think your compute challenges and the fact that I liked to dig into those have probably put me on the track to my current job. And I won’t quickly forget the Greek lunch that you made for me either! Pouya, thanks for answering my frequent questions about Iranian politics, culture, etc. And of course for the very nice sweets you once shared with the department after a trip home! Mick, het is altijd leuk om je enthousiasme over C++ programmeren te kunnen delen met iemand anders. Ziyuan, I still feel bad for struggling to pronounce your name correctly, but fortunately you are too kind a person to make a big deal out of it. Also, you’re always willing to help anyone who asks. Marco, your dry sense of humor could always bring a nice touch to an otherwise serious day. Stef, als echte Delftse alumni weet jij wel raad met een biertje op de vrijdagmiddag en je pakte de open positie in de borrelcommissie dan ook moeiteloos op. Daarnaast hebben we ook nog veel goede inhoudelijke discussies gehad, waarin je graag expres een héél ongenuanceerde stelling verdedigt om de discussie extra levendig te maken. Pierre, jij ging zelfs mee lunchen als je zelf geen trek had: socialer dan dat, kan niet. Marjolein, het voordeel van de langdurige afsluiting van het Abcouderpad was dat we tegen het einde van mijn periode bij het AMC regelmatig samen terug zijn gefietst, gezellig! Allen heel hartelijk bedankt: jullie zorgden voor een hele goede sfeer op de afdeling! Also, a big thank you to all my former roommates for turning on my computer for what must have felt like a million times: it enabled me to finish the last parts of my PhD thesis remotely.

Bedankt aan alle LEXOR collega’s die de OOA retreats extra levendig maakten. Arlene, Bregje en Remy waren regelmatig even op onze borrels, en andersom mocht ik regelmatig bij LEXOR te gast zijn als Arlene of Klaas wat te vieren hadden.

Dank aan de twee bachelor studenten die ik begeleid heb, Kenneth en Sam, waar ook ík veel van geleerd heb. Kenneth, dank voor je inzet en nauwkeurigheid in het verzamelen van data voor het artikel in hoofdstuk 8.

I would like to thank all my colleagues at SURFsara for being understanding and supportive while I was finishing my thesis. In particular, I’d like to thank my office roommates Marco, Jeroen and Wim, who regularly had to endure my complaints whenever things were not pro-gressing smoothly. Being able to vent my frustrations to people familiar with the challenges that I faced really helped to keep me going.

Eelco, Oliver en Kelly: samen zijn we onze studie begonnen en samen hebben we die afgemaakt. Ik heb in die tijd veel van jullie geleerd. Bijvoorbeeld dat ik gelukkiger kon zijn als ik mijn perfectionisme af en toe losliet. En dat het helemaal oké is om jezelf te zijn — ook als dat betekent dat je anders bent dan ‘de rest’. Het plezier tijdens onze studie heeft er zeker aan bijgedragen dat ik eerst mijn studie en nu mijn promotie succesvol heb afgerond.

249

Dankwoord

Ik prijs me enorm gelukkig dat ik tijdens mijn promotie heb mogen samenwerken met Eelco en Oliver. Oliver, ik vond het ook heel bijzonder om bij jou paranimf te zijn en ik ben blij dat Eelco en jij nu mijn paranimfen zijn.

Omdat promoveren soms stressvol is en tegenzit, is het belangrijk om af en toe je zinnen te kunnen verzetten. Of het nou een wintersportvakantie is, een verjaardag, een film of een bezoekje aan “het genootschap”: Cyriana, Matthijs, Ruud, Eelco, Laura en Vincent, jullie hebben zeker geholpen om af en toe te ontspannen. Dank!

Hetzelfde geldt voor mijn groep vrienden uit Naarden, Bussum en omgeving: de vele verjaar dags feestjes en barbecues waren een welkome afleiding! Wilco en Ron, onze zeer vermakelijke gamesessies waren altijd iets waar ik naar uitkeek. Wilco, onze vaste gameavond op maandag maakt het begin van de werkweek altijd leuk — zelfs als het op werk tegenzat.

Niets van dit alles was natuurlijk mogelijk geweest zonder de support van mijn familie. Joris en Elsbeth, met jullie zeilen in de Cariben was een geweldige ervaring. Jullie onder-nemings zin laat bovendien zien wat er allemaal mogelijk is, als je ergens je zinnen op zet. Pa en ma, er zijn twee mensen in je leven van wie je altijd weet dat ze aan jouw kant staan, wat er ook gebeurt: je ouders. Van jongs af aan hebben jullie me alle mogelijkheden gegeven om te worden wie ik nu ben. Jullie hebben me altijd gestimuleerd, en me tegelijkertijd vrij gelaten om mijn eigen keuzes te maken. Ik ben ervan overtuigd dat de manier waarop jullie mij hebben opgevoed essentieel is geweest om zo ver te kunnen komen, en daar ben ik dan ook heel dankbaar voor.

Dianne, toen ik aan mijn promotie begon kenden we elkaar nog niet, en nu ik het afmaak heb ik het gevoel dat we elkaar al een leven lang kennen. Volgens mij kan dat alleen maar een goed teken zijn, en ik prijs me dan ook gelukkig dat ik je ontmoet heb. Onze gedeelde passie voor reizen zorgde voor de nodige vakanties: aansluitend aan een congres in San Francisco, en reizen naar Patagonië, Engeland, Zwitserland en Tanzania. Maar ook in Nederland moest er flink gereisd worden, met jouw studie in Nijmegen en mijn werk in Amsterdam. Wan neer ik het druk had, kwam je soms twee keer per week naar míj toe, wat mij een hoop stress ge scheeld heeft. Met jou kon ik alle ups en downs tijdens mijn promotie delen, ook al moest je me soms aanmoedigen om óók over de tegenslagen te vertellen. Bedankt voor alles wat je toevoegt in mijn leven. Ik twijfel er niet aan dat we nog vele mooie ervaringen samen tegemoet gaan.