• ll nab-paclitaxel, come rechallenge del taxano nella malattia metastatica, è stato utilizzato in 3° linea, a progressione dopo una seconda linea contenente capecitabina o antraciclina, o dopo una ormonoterapia di “mantenimento”.La schedula settimanale con nab-paclitaxel 100-125 mg/mq (d1,d8,15 q28), ha consentito in pazienti anche pesantemente pretrattate di ottenere beneficio clinico, stabilità di malattia e risposte parziali. Sovente si è trattato di pazienti plurimetastatiche, con metastasi epatiche multiple eindici di citonecrosi elevati, invasione osteomidollare o carcinosi peritoneale e conseguente sindrome sub-occlusiva, PS 1-2. Questa schedula si è mostrata molto maneggevole, consentendo di adeguare la cadenza delle somministrazioni in base alle condizioni generali e ai parametri ematologici. Ciò ha permesso anche in pazienti “unfit” di modulare le somministrazioni (giorno 1-8 e riciclo al 21° o 28° giorno) e, con il miglioramento delle condizioni cliniche generali, per alcune pazienti si è adottato lo schema trisettimanale per ridurre gli accessi in ospedale.

• In una paziente con metastasi epatiche e anemia da invasione osteomidollare, in 4° linea, la possibilità di modulare la schedula settimanale, ha permesso di ridurre esospendere il supporto emotrasfusionale.

• Nel Nostro Centro, il nab-paclitaxel è stato utilizzato anche in pazienti geriatriche “fit” in 2° linea di trattamento con buoni risultati con schedula trisettimanale in considerazione della lontananza dal centro abitato di residenza con supporto di G-CSF.

Introduzione

• Nella nostra esperienza di real-live la somministrazione settimanale, in accordo con i risultati dello studio di Blum JLdel 2007, ha consentito di somministrare un numero elevato di cicli. Personalizzando la schedula e in virtù dell'ottima tollerabilità, il nab-paclitaxel contribuisce al controllo di malattia, offrendo una buona qualità di vita.

• Il trattamento è stato in genere ben tollerato, senza effetti collaterali neurologici. Le artromialgie sono state segnalate soprattutto con la schedula trisettimanale ma controllabili dalla terapia con FANS o erogazioni nasali di fentanyl citrato nei 3-4 giorni dopo la terapia. L’assenza di ritenzione idrica e la non necessità di steroidi sono state le motivazioni che ne hanno consentito l’utilizzo in persone obese e diabetiche o con ridotta tolleranza glucidica.

• Inoltre abbiamo riscontrato che il nab-paclitaxel può essere somministrato in sicurezza e con buoni risultati di efficacia anche in pazienti geriatriche “fit” (come dimostra donna di 79 anni, geriatrica.)

• Il trattamento con ESA si è reso necessario nelle pazienti che hanno praticato un maggior numero di cicli per controllare l’anemia e l’utilizzo del GCSF è stato prescritto se necessario.

Bibliografia 1.! Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al Phase III Trials of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J clin Oncol 2005; 23:7794-7803 2.! Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al. Phase II Study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer 2007; 7:850-856 3.! Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. Albumin-bound paclitaxel (ab-pac) versus docetaxel for firt-line treatment of metastatic breast cancer (MBC): Final overall survival (OS) analysis of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl27):

abstract 275

• Il nab-paclitaxel in 2° linea in monoterapia con schedula trisettimanale e dosaggio standard, ha determinato risposte parziali e controllo di malattia con un tempo libero da progressione di 5-8 mesi. Peraltro ottenere una risposta completa sembra avere un effetto prognostico favorevole e, nella nostra esperienza, una paziente ha ottenuto la risposta completa su lesioni epatiche dopo 10 cicli di nab-p, con ottima tollerabilità. Si trattava di una paziente, HER-2 negativa, recettori ormonali positivi, pretrattata con più linee di terapia ormonale, con antraciclina e ciclofosfamide, “taxano-free”. La risposta, parziale dopo il 4°ciclo, è divenuta completa dopo il 10°; il trattamento è stato protratto per un totale di 13 cicli, seguiti da mantenimento con capecitabina metronomica.

• I risultati sono stati meno confortanti nel trattamento di 2° linea in una paziente “triplo negative”, chemioresistente ai trattamenti praticati in neoadiuvante e adiuvante. Infatti il nab-paclitaxel, su metastasi polmonari e linfonodali mediastiniche, in progressione dopo terapia di prima linea con carboplatino e gemcitabina, ha determinato una risposta parziale polmonare dopo il 3°ciclo, ma di breve durata con progressione dopo il 5° ciclo e comparsa di metastasi epatiche.

• Nel considerare l’utilizzo del nab-paclitaxel in 3° linea e oltre è doveroso ricordare che la paziente metastatica sempre più spesso è già stata trattata in adiuvante/neo-adiuvante con antaciclina e taxano e non è pertanto assimilabile alle pazienti utilizzate negli studi registrativi. Nella nostra esperienza il nab-paclitaxel è stato utilizzato anche in pazienti che avevano ricevuto i taxani in adiuvante (docetaxel o paclitaxel settimanale) e paclitaxel in prima linea per la malattia metastatica (con o senza bevacizumab) ed avevano risposto al trattamento.

Il nab-paclitaxel è una formulazione di paclitaxel legato all’albumina, la proteina più rappresentata a livello plasmatico che costituisce il carrier ideale per migliorare la selettività del trasporto farmacologico per la sua stabilità, solubilità, immunogenicità ed emivita. La possibilità di produrre nanoparticelle nelle quali il farmaco è legato all’albumina (tecnologia nab) ha di fatto superato le difficoltà di utilizzo clinico di molecole altamente lipofiliche, quali appunto i taxani, che sono somministrabili per via parenterale solo grazie alla diluizione in solventi

Presentazione

• Il carcinoma mammario è la prima neoplasia per incidenza nel sesso femminile, dove ancora oggi rappresenta la prima causa di morte per cancro. A oggi circa il 20-30% delle pazienti con carcinoma mammario va incontro a recidiva di malattia e circa il 5-7% delle pazienti arriva alla diagnosi con malattia già in fase avanzata. L’eterogeneità biologica eclinica del carcinoma mammario richiede una flessibilità nella strategia terapeutica che soprattutto in fase metastatica deve adattarsi caso per caso. La chemioterapia continua a rappresentare uno dei trattamenti cardine: anche la malattia ormono-responsiva, che in alcuni casi può essere controllata per periodi molto lunghi sfruttando la cascata di agenti ormonali oggi disponibili, alla fine sviluppa resistenza. Pertanto tutte le pazienti con carcinoma mammario metastatico ricevono multiple linee di chemioterapia. Taxani, antimetabolitui, antracicline e veleni del fuso rappresentano un importante armamentario terapeutico a cui recentemente si è aggiunto il nab-paclitaxel (figura 1).

• Il nab-paclitaxel è registrato e indicato in Italia nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico, in monoterapia, in pazienti che hanno fallito un trattamento di prima linea e per le quali la terapia con antraciclina non è indicata. Le Autorità Regolatorie Locali tuttavia ne hanno raccomandato l’utilizzo in pazienti pretrattate con taxano o nelle quali gli altri taxani sono controindicati. Questo ha fatto si che il nab-paclitaxel nella nostra realtà sia stato sottoutilizzato, rispetto alle sue indicazioni registrative.

La presente esperienza clinica del Nostro Centro riporta l’utilizzo del nab-paclitaxel a cadenza trisettimanale o settimanale nel carcinoma mammario metastatico nei diversi sottotipi biologici HER-2 negativi (taxano-naive, taxano-pretrattate, pazienti anziane, pazienti triplo-negative eormono-responsive) in 2°, 3° linea di trattamento esuccessive.

Riassunto

Greater

efficacy7

Higher drug in the tumor1,2,5

Implications

Tumor selectivity3-6

Active method of transport1,5

Higher administered dose 1,2

Higher tumor uptake5

Clinical Benefit

Tumor Targeted

MoA

Well tolerated7

Less drug exposure to

healthy tissue2,5

Clinical Benefit

Implication

Tumor Targeted

MoA Albumin: natural

transporter1Tumor selectivity 2-5 Rapid clearance6

Discussione

Utilizzo del nab-paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico: esperienza della Oncologia Medica dell’Ospedale Oncologico “A. Businco”- Cagliari

F.M. Tanca, D. Farci, B. Fiori, M. Ghiani, E. Defraia, G. Gutmann, G. Liciardi, M. Pintus, Y. Urracci, E. Valle

Poster

5

Figure 1. meccanismi di trasporto plasmatico del nab-paclitaxel-legame con l’albumina

Nab-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie all’innovativo meccanismo d’azione

Figure 2

Figure 3

Nab-paclitaxel: elevata efficacia grazie all’innovativo meccanismo d’azione

Conclusioni

• Per la sua manegevolezza, con possibilità di personalizzare la schedula, per la breve durata dell’infusione, l'assenza di premedicazione, l'efficacia (figura 2) e la safety (figura 3),nella nostra esperienza, il nab-paclitaxel si conferma un farmaco utile nel trattamento del carcinoma mammario metastatico in 2°, 3° e successive linee di trattamento, anche in paziente pretrattate con taxani e utilizzabile anche in pazienti geriatriche.

Ut oziliztdella

del naOncologia

b-pacaMlogia

eaxlitcedica M

el nel a dell

cinoma car’ pedale Os

noma Oedale mammarOncologico

mio marogico

asmet“ .A uB

ico: tatsincous

pereso: o” gaC-

ienzeriliarg

az rtesPo

5della Oncologia aTTaM..F

Mlogia aF.D,acna

edica MoiF.B,icra

a dellM.,ir Ghiani

pedale Osni E., afreD

Oedale aia , G. tmuG

Oncologico nnam , G. L

ogico iciardi M.,

.A uBstunPi .YY. , U

incousUrracci E.,

o gaCellaVVa

iliarg 5

serepaLl’utilizzo

eriespeetnedel nab-paclitaxel

cainiclzaneaclitaxel a

rostoNledaznedac trisettimanale

oprirotneCrisettimanale

• ll nmedopo

naaL

artoe o

xeaticla-pbanè,caitastatesecondaunapo

aniclcirat do,sealudesch

le meco, chrezzilituotast

lineaecondarmooanuopod

coelanmaitte

egnella led tnil°3niota

contenenteaaipraetonmo

no aticla-pban

onxaa allenrgropa,aen

te capecitabinaid “ minetnmalxea 52-1001

aittalmaenossie

abina ootnme ”.mq/mg

FFigure 3

CB

anmaittsesottotipipretrattate,ormono-

vssiccesu

nrcicalenelaHbiologici

pazientite,responsive)ve

mmamamaonnegativiER-2

anziane,3°2°,in)

astatmeorima(tivi taxano-naive

triplo-negativepazientidilinea°

veidiencoitanaive, taxanoplo-negativetrattamento

aL(d1,d8,15pesantemente

astapdni

rsieno-

ee

sealudeschq28),1,d8,15

santementealmaidàtiliba

itnezi meriulpidciid notci

coelanmaitteconsentitoha28),

pretrattatestosprieaitta

echitastate c,sicroe vaele

no aticlapbaninonsentito

ottenerediSo.ilarziapetsastatmencoenosivaniita

lxea 521001pazientinbeneficioe

ratèsietnveomechitapesi

e odmioesto

mq/mgancheclinico,

idotattaeelpitlu

reallo otacilpmIvssiccesu .ve dni

carcinosicco

masomministrazioni

idciid notciperitonealercinosiPS ,vasiucl

,elvoeggenamministrazioni

sicroe vaeleeitoneale

asteuQ.-21odnetnsenco

baseinni

enosivani,itaconseguente

saludescharaugedaido

condizionialle

e odmioestosindromete

atrastmoèsiznedcaalre

generalizioni

reallo osub-e

otlmoaelledzaaieali

T

p

TraTTa

• rcicalIsselen

saucatneziap

mmamamaonelinmmiefssoepertmoidonrcicancoit

ripalèorimarconaveod,e

A.croncaremmamamao

sialpoenmarppraiggoraircaciiggotnconivaoria

nedcinireparipalatnsereed%0-302li

vaidcirearot

ap“u

laniclsrit

zanma

elleida

tmaeritmeranfit” udmoid

oig°82o°12raenegechin

elanmaittse p

òiC.ciigolotmmisoelrealunco,e)ornoencularep,ilailgrreudrirep

ssrmeepahinozirastinmi

meraoilgmilièsiitneziapesonissiccea

niechnasoe-81ornoi(g

coelledotnesolotattodaè

eladesp

itneziapoclcirieinoziidn

maesch

T raTTa

tneziapaittalmaaittalma

cainiclnella

tt

onrcicancoit-5lircacieasafniàigaonrcicaledterapeuticastrategiaddit

mmamamaozapelled%-7.atzanvaase

mmamamaerapeutica

ittd

tnconivaoriaavarriaitnezienegroete’L

edeichrioriasoprattuttoche

L

vaidcirearotcsiongaidalla

caigoloibàtieibssielfanu

faseinttuttotih

srit

• nIinvasionemo

sso

idancoeaàtili

asei

elanmaittse p

neziapanuvasione osteomidollare

scalrealudoslireednesp

ilgrreudrirep

mencoetneomidollare,

mittsealudehortoppu moe

sonissiccea

tapesiastataenil°4niepah,elanma

elanosiusfrato

.eladesp

enaeechibissopal,aridssormee

e.

adamiidàtilib

erreudi

Nd

lextaillica-pbaN e:enozia’’a

icacfifffetaavvaele nniin’llaeziarragai accemovtiavvaon omsiisna

statmeunitncolmaal

resseeatscaca

daveedcaitasereppraaau

aittal nrmooatallrotnco

roitnegaida

socarsiattadedonureatne

o vasinosp-reidorieprepiggoilanrmo

aL.socarepitnmeattratie

aniech,ahgnulotlmoa,ilibinospid

raetomiechacna:enirdcaipsicaincul

odnattrusfihpulsvienifalla

• eNniub

della

aipaechòupalapp

p

neCrostoNleregitneziapcitatlsuriino

lontananzalla

pp

li,rotn -pbanechritari “fit”

aludeschncocentrodalnza

lxeaticlap stèaenil°2ni

a anmaittseritabitatontro

otzzailituotatnmeattratid

el edsinconiresidenzadi

echnaoncootnenozirae

conza• rastonalleN zaneriespea ida lare vil mmisoale enozirastin

resistenza.mammario

omiechfusodel

terapeutico

gPertantoenza.metastaticomario.aipraeto xaaTTa

rappresentanosocuiautico

ggletuttento

ricevonostaticoina , atmeitna

unentanorecentemente

,pcpazientie

multipleevonoiutiloba , ratna

importanteaggiuntoèsinte

pcarcinomacon

lineetipleeniclcia lvee

armamentarioilggiunto nab-

supp

madi

inearioab-

ugiFb

-CGidortopp

ccem.1erub ltil

.SFC

tidimsinacl

ptoropsatribl’l

doctiamsal

•

led

rastonalleN,elanmaittseah,7002ledrPe.iclciid,àtilibraellot

zaneriespeacordccoani,

otitnsencoaodnzzailanrso

li cla-pban

ida lare vi-litatlsuriinco

stinmmisoidludeschalo

lxeati ritnco

mmisoaleoidustolledmeunnureraùrtvinieaclasceiub

enozirastinid muBl JL

otvaeleroemaitto'lled

idollrotncoterapeutico

xaticlap

• Il nab-paclitaxelmattratetonmo

cuiauticolxe )1arug(fi

-paclitaxel èrcaledotnme

aiprae zapni

recentemente).

otartsigerèalledmaonrciahechitnezi

aggiuntoèsinte

otacidnieoallmmemaanuotillafonna

ilggiunto nab-

ailatInio,coitastatmeotnmeattratn

ab-

lenni,ido

nabb- lextailcap ocemage-l nimubla’lno an

•

rffffo,aittalma

tnmeattratlIenilraetallco

ottuttrapsoitlld

ubanuodnre

niotastèoteL.ciigolroue

eschalncoSANFFAN

dàtilauqanou

nebreenege iglamirorta

alude mittseritii

.atviid

se,otraellotne etastonso

elanma cmaidil tf

itteffefffezaneetalangseeiliballrotnco

lt ttietonmolmaripatcaidni

mccoraqellen

chesi

aiprae zapni,elrepeaeniltriotAueL.a

lotadnma ’ lituritlailgilau at

ile nab-paclitaxel

ahechitneziretalilauqe

àt rotalogeReziapnizzoil

inxaa coonsoclitaxel allen

nuotillafonnancoaipra na

ei ttutilcaoLtattratrepitne

.itcaidnirotnoerartsona

otnmeattratnaniclcirat non

nahenaviatncoet onxaat

afahosteuQtsaisàtlae

idoènonn

o oottaota

aipraetalladrnoig-43ienennonalecoonnahenattodrincoo

oSANFFANncoaretalopodinestidàtssicee

lotitnseno ’ tugzanraellota

inoziagroeoL.aipra ’ ssea

sonsoidiroersoepnizzoilit

.caidciulg

idilsaan tnefznetriidzanevitmoeletast

eseeboenso

ylnat otratcicaridienoziechinozivaechitebaid

chesituottso

ile nab-paclitaxelespri,otzzailiclitaxel allen

iesuellaotteerartsona

inozicaidn gretsaisàtlae

veitrastig .ota

• aibbaretlonIrastinmmisoapniechnareg,inna97

ratnscorimoazrecusiniotartariegitnezia

).caritari

liechota anubncoezza

echri “fit” (co

lxeaticla-pb pitatlsuriinourastmoidmeo

resseeòupacicaiffffeididannoda

• Il -banmittserit

lxeaticlap nielanma sode

niaenil°2adnastoiggsa

aipraetonmoretedah,rdaa deschnco

ospriotanrmialuesto

• tnmeattratlIhannoche

lreallrotncorssaceense

ESAncootupraticatou’leamiena’l

.ori

ensoreèsimaggiorun

Gledzzoilitu

enorissaceedinumerootastèSFCG

itneziapellperciclii

ottscrirepo

larziapsregropelmpcoonallen

elmpco

ollrotncoei-5idenossiarambseateeriesperastonosielsuate

ggaittalmaidorPe.sime8teffefffenurevezapanu,zanedechitapein

,etnuncoarenettorotlracistongropottettoahetnezi

clci01opod

proebilompe

osprianureelvorevoafcoosprialotune

idi -pban c

adasto,eeastonco

Il banrpal

carriermrrmfavime

lextaaxilca-pb uèparraùipaniinteorro

r pelaedirierrepocigolocaissopaL.taivvi

ozialumrrmfoanuilatataneserrepp

raroilgimrreplibtasausalr

dorropidditàilibiib

iddien extaaxilcaptiamsallapollevivittelesaler,tàilliibulos,tàilli

errerrrud trrtiaponan

le bla’llatoageltutisocehcocisartledàtivcinegonummi

ellecti qeellene

,animuliilecsiisu

otropstàic de

liiilliauqelmpcomaitto

vitagenraetid

“taxanoid

nosielsuate.àtilibraellotoriottcere,vaanrmooaipa

o-free” aL.dl

dechitapeinvaattratSisiopilanrmoo

nco,ela tnap,atsopsirli°01lid

clci01opodapanuidaattratrep,viiti

aniclcirat eopodelaizra

idi -pban c,ERH,etnezia

nilùipncoatamiasfofoclci

,olcic°4lioè

nco-2Reen

ed ,è

mrrmfafiddiel

uppaziarrag

patoagelèocaziizzoltiuidditàlocfifffi

itonu i,naxtaax c,inoziiiziuliddiallalaei

p(teaniinmubllba’lla

middiocinilczzommosonosehc

tinevlosnien

paigolonce b) )nab

mtalaelocelomrepilibatrrasiisniinm

qusttofaiddiah

tene ehcilfiilopiipllarratenerreapaivvir

qtoarraepu

e quali,olosel • asualrPe m

aludeschalzicaidmerep

tll

zelvoegenmaverebalrep,ccaiffffe'l,enoi

i

zza ssopnco,atraude dell

aci )2arug(fili b

rsoepidàtilibsi’ 'l,enosiufni) ale ytefsa

ltil i

rezzailansoidzanssea

)3arug(fi ,ftunveid

nureptciepca

• atlsuriIiil

datelmpcoat1idelatotn

anibat nrotme

tastonsoitai

li;°01liopodgse,iclci31

.camion

ofncoonmeit “ lrit

otnmeattratnmaaditiug

ratlenitnartoit ” mch

ratropotastècotnmeinetn

idotnmeattatstsimi

ottanco

°2i

Figure 2 ure 2

lcainilC

rastonallentucormaaf

coitastatmeapniechnagitneziapni

zaneriespeaattratlenelie°3,°2ni

ratrepetnezia.echritarieg

li,a ca-pbanledotnmeavessiccesue

ncoetatta xat

lxeaticl cosimaonrcica

rtideenileinxa zzailitue

nurmaefnoorimmama,otnmeattra

echnaeliba

niaenilmattrat

nab-paclitaxelsaidme

con c

neziapanuntcaitrapitnme

aclitaxel us,pni,echinist

arboplatino

etn enolpritnii vuidaoen

isatsatemuenossiregro

e gemcitabina

veitag , mechetnva uidae

iranomlopaipraetopod

bina edah,

etnestsireomittafnI.etnvaudonofnilenilmaripidauotanimrete

e ialiitilad

aenanu

Bgp g

astospriatraudstatme

• coleN

pelarziapasregropnco.echitapesia

lreraedsino ’

odreanmolopopodenossi

ledzzoilitu n

oclci°3liopooclci°5li

xeaticla-pban

rebidma,orsaampcoe

le aenil°3ni

veeida

eaT

tcailmpI

rmouT

noit

èretlorempse

vauidalmissianalleN

soroveodèssoespùipe

ncoetn naapellaelibaresperaston

chreardcoriatastàigèo

aniclciat ezzilituitnezia

lizaneri -ban

neziapalehniatattrata

onxaat nestilgenetza

lxeaticla-p è

tastatmeetnn/etnvauidaartepènontrastigreidut

zzailituotast

cait-oeotn.viit

ota

TraTTa

rmouT

echna( atceod

paenilveade

pchitneziapni

lxea o ticlapaittalmaalreostosprionva

ronvaveaehlxeat maittse

caitastatmeanmeattratlao

piotvuceri xaat

e)elana capzanseon(co

.otn

ina vauidanilxeaticl ripni

a mzucivaeb

etnmaba )

-baNccem

lextailca-p ovfa:ozia’domsiisnac

olfiorropeloverreoeno

tàilibarraelltoiddio onni’llaeziarragà ovtiavvao

goilbiibB1 sidraG

afiarragnidnalujTTjJWJrah eNnsodviaDS ariTIIIseaPhlate eclirtaponanfosl apdnuobnmiubla reampcolxeaticla taylhtyelophtiwd seabliorostcadet ownilxeaticlapde cstarebhtiwnmeo cnOniclJrcenca 4977:32;5002lco 30871. sidraG

2. JmuBl3. sidraG

crastba

nidnalujTTjJ,WJraheEdMA,nviSa,JLojosnKraJ,WJrah

572ct

e,NnsodviaDS,aPh.late,Gnmale

S,vroopehC,Dn

ariTIIIseaPhlateewfoyduStIIseao-bnmiubAl.late

eclirtaponanfosluo-bnmiublaykleeb(alxeaticlapdnu

apdnuo-bnmiublaproflxeaticlapdnceodsrsuvec)a-pb

reampcolxeaticlaatmehtiwstneitapteni-lrtifroflxeate

taylhtyelophtiwdcncastarebcitastatmefotnmetaret

sea-bliorostcadetaretrepylviaehrcecncastarebcitast

ownilxeaticlapdes.enxaathtiwdetaolaniF):(MBCrce

cstarebhtiwnmeocnaCstaBrenilCS(Olvarvisullraveo

cnOniclJ.rcenca5-8058:7;7002rce

raafosysilanaS)

-4977:32;5002lco65

seahpdzemiodna

308-7

cnOnilCJ.laritII pp(Su92;1102lo ):72lp