Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Utilisation des Anti-protéases en pratique et gestion des effets
secondaires
Jean-Pierre BRONOWICKI INSERM 954
Department of Hepatology and Gastroenterology University Hospital of Nancy
University Henri Poincaré Nancy, France
Règles d’arrêt
• Arrêter le Boceprevir et PR
– à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)
– À S24, si ARN VHC détectable
• Arrêter Telaprevir et PR
– à S4, si ARN > 1000 UI/mL (SVR = 0%)
– à S12, si ARN > 1000 IU/mL
– À S24, si ARN détectable
Boceprevir: traitement du patient génotype 1 naïf, sans cirrhose
Boceprevir + PR
0 4 8 12 24 28 36 48
PR
Arrêt à S28 si ARN indétectable à S8 et S24
ARN ≥100 UI/ml ↕ B et PR
Si ARN détectable ↕ B et PR
RCP Victrelis
semaines
PR Boceprevir
+ PR
Si ARN + à S8 mais indétectable à S24
EMA/FDA
Boceprevir: traitement du patient rechuteur ou répondeur partiel, sans cirrhose
Boceprevir + PR
0 4 8 12 24 28 36 48
PR
ARN ≥100 UI/ml ↕ 3 TTT
Victrelis RCP EMA
semaines
PR
Si ARN détectable ↕ B et PR
EMA
Boceprevir: traitement du patient répondeur nul, sans cirrhose
0 4 8 12 24 28 36 48
ARN ≥100 UI/ml ↕ 3 TTT
Victrelis RCP
semaines
Boceprevir + PR
PR
Si ARN détectable ↕ B et PR
EMA/FDA
Boceprevir: traitement du patient avec cirrhose
Boceprevir + PR
0 4 8 12 24 28 36 48
PR
ARN ≥100 UI/ml ↕ 3 TTT
Victrelis RCP
semaines
Si ARN détectable ↕ B et PR
EMA/FDA
Telaprevir: traitement du patient naïf, sans cirrhose
Telaprevir + PR
0 4 8 12 24 36 48
PR
PR si ARN détectable à S4 ou S12
Arrêt à S24 si ARN indétectable à S4 et S12
ARN > 1000 UI/ml ↕ T et PR
ARN détectable ↕ PR
Incivo RCP EMA
semaines
EMA/FDA
Telaprevir: traitement du patient rechuteur, sans cirrhose
Telaprevir + PR
0 4 8 12 24 36 48
PR
PR si ARN détectable à S4 ou S12
Arrêt à S24 si ARN indétectable à S4 et S12
Incivo RCP EMA
semaines
ARN > 1000 UI/ml ↕ T et PR
ARN détectable ↕ PR
EMA/FDA
Telaprevir: traitement du patient répondeur partiel ou nul, sans cirrhose
Telaprevir + PR
0 4 8 12 24 36 48
PR
Incivo RCP EMA
semaines
ARN > 1000 UI/ml ↕ T et PR
ARN détectable ↕ PR
EMA/FDA
Telaprevir: traitement du patient avec cirrhose
Telaprevir + PR
0 4 8 12 24 36 48
PR
Incivo RCP EMA
semaines
ARN > 1000 UI/ml ↕ T et PR
ARN détectable ↕ PR
EMA/FDA
Principaux effets secondaires
• Telaprevir
– Anémie
– RASH cutané
– Prurit
– Nausée
– Diarrhée
– Manifestations anales
• Boceprevir
– Anémie
– Dysgueusie
Principaux effets secondaires
• Telaprevir
– Anémie
– RASH cutané
– Prurit
– Nausée
– Diarrhée
– Manifestations anales
• Boceprevir
– Anémie
– Dysgueusie
Nadir de l’hémoglobine Boceprevir
52
9
32
4
0
10
20
30
40
50
60
%
BOC/PR
PR
547/1048 141/434 16/434 92/1048
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
547/1048 92/1048 141/434 16/434
= 20 %
34
8
14
2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
%
TVR12/PR
PR
Hgb < 10 g/dL Hgb < 8,5 g/dL
= 20 %
FDA advisory committee briefing document
Nadir de l’hémoglobine Telaprevir
Patients naïfs
(SPRINT-2)
Contrôle PR48 BOC/PR48
RV
S (
%)
77
246
212
263
60
108
263
363
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Patients en échec
(RESPOND-2)
RV
S(%
) 12
60
83
165
5
20
119
157
Hb
10 g/dL
Hb
<10 g/dL
Hb
10 g/dL Hb
<10 g/dL
AASLD 2010 –Sulkowski M., États-Unis, Abstract 476 actualisé
20
50
25
76
0
20
40
60
80
100
31
58 56
73
0
20
40
60
80
100
Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le boceprevir
Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le telaprevir
Patients avec anémie Patients sans anémie
T12PR24
149/196
T12PR
267/361
T12PR48
118/165
PR
46/92
T12PR24
206/269
T12PR
384/524
T12PR48
178/255
PR
108/262 n/N=
RV
S (
%)
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé
Impact de l’anémie sur la RVS
77 73
76 72 74
50
70
41
0
20
40
60
80
100
20
Patients en échec
(RESPOND-2)
RV
S (
%)
Anémie
83
165
48
67
5
6
47
59
19
25
50
72
83 80 73
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
83
165
48
67
5
6
47
59
19
26 0
20
40
60
80
100
Anémie
Patients naïfs
(SPRINT-2)
RV
S (
%)
212
263
109
153
29
37
95
129
30
44
58
71 78
74 68
0
20
40
60
80
100
212
363
109
153
29
37
95
129
30
44
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
EASL 2011 –Sulkowski M ., États-Unis, Abstract 476 actualisé
Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le boceprevir
Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé
Impact de l’anémie sur l’efficacité de la trithérapie avec le télaprévir
135/172 243/320 108/148 37/69 220/293 408/565 188/272 117/285 n/N=
RV
S (
%)
75 72 78
73 76
54
69
41
0
20
40
60
80
100 T12PR24 T12PR48 T12PR PR
Réduction de RBV Absence de réduction de RBV
Absence d’impact de la réduction des doses de RBV ou de l’anémie sur
la RVS associée à la trithérapie
Impact de l’EPO sur la RVS
25,9
45
59,3 54,9
0
10
20
30
40
50
60
70
EPO- EPO+ EPO - EPO+
SV
R (
%)
Anémie précoce 8 sem Anémie tardive > 8 sem
P < 0.01
P = 0.34
Sulkowski Gastroenterology 2010
• RVS: 47.8 % si EPO- vs 49.7 % si EPO+
PR
PR
BOC+PR
BOC+PR
Si anémie: ↓RBV; EPO non authorisée
si anémie: EPO
RVS
Anémie induite par BOC/PR Prospective study comparing EPO vs ribavirin dose
reduction
Clinicaltrials.gov. NCT01023035
P06086 study
n=
688
Importance de la dose initiale de ribavirine SPRINT-1
38
75
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PR48 PR4/PRB44 PRB48 dose faible de
RBV
% S
VR
RBV 800-1400 mg/j RBV 400-1000 mg/j
KWO PY Lancet 2010
• La trithérapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque d’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie
• Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir
• L’utilisation d’EPO ne semble pas avoir d’impact positif sur la RVS en cas trithérapie avec boceprevir
• Les études sur les bithérapie suggèrent que
– La diminution de dose de RBV pourrait avoir un impact négatif sur la RVS uniquement si elle intervient alors que l’ARN –VHC est positif
– l’EPO pourrait avoir un impact positif sur la RVS uniquement si elle intervient alors que l’ARN –VHC est positif
• Les doses d’IP ne doivent jamais être diminuées
Résumé sur l’anémie
• Si l’anémie survient alors que l’ARN du VHC est encore positif, la dose de ribavirine doit être maintenue et l’EPO peut être prescrite selon les recommandations du PTT et ceci jusqu’à négativation de l’ARN
• Si l’anémie survient alors que l’ARN est indétectable, la dose de ribavirine peut être diminuée et, dans la plupart des cas, il n’est pas forcément nécessaire d’utiliser de l’EPO
• En cas d’anémie sévère (HB<8 g/dl) ou en cas de mauvaise tolérance cardio-vasculaire, le traitement repose sur la transfusion
Résumé sur l’anémie
Eruption au Telaprevir données phases 2 et 3
55
33
0
20
40
60
80
100
Telaprevir arms Control arms
>90% léger ou
modéré
Incid
ence o
f ra
sh (
%)
Aspects
Plus de 90% : intensité légères à modérés
• Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC
• Aggravation peu fréquente (<10%)
Début des lésions
• 50% des cas les 4 premières semaines
• Possibilité de survenue toute la durée du TT
Incid
ence o
f ra
sh (
%)
Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272–85;
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203–9
Collective term for severe drug-related skin conditions that can be
associated with significant morbidity
DRESS also called drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS);
SJS and TEN may be considered as variants of single disorder
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
3 SJS 1 cas 11 S après l’arrêt du TT)
DRESS 11 cases of suspected (0.4%),
3 cas confirmation histologique
Kumada J Hepatol 2011
Telaprevir chez les patients japonais génotype 1
3 DRESS syndrom described
in this trial
Gravité de l’éruption cutanée
• Grade 1 (léger): (37%) éruption localisée et ou éruption peu étendue, avec ou sans prurit
• Grade 2 (modéré): (14%) éruption diffuse atteignant jusqu’à 50% SC, + ou - desquamation, prurit, ou atteinte muqueuse, pas d’ulcération
• Grade 3 (sévère): (5%) atteinte > à 5O% et/ou 1 critère :
présence de vésicules
ulcération muqueuse superficielle
décollement épidermique (Nicolski)
lésions en cible
purpura infiltré
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
Estimation de la surface corporelle atteinte
Adulte
Surface
corporelle
bras 9%
tête 9%
cou 1%
membre inf 18%
face ant tronc 18%
face post tronc 18%
9%
9%
1%
DEVANT
18%
DOS
18% 9%
18% 18%
Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3
Prise en charge des grades 1 et 2
Traitement de l’éruption légère ou modérée: suivi rapproché
• Dermo-corticoïdes: diprolène® pommade sur le corps, locapred® pommade sur le visage
antihistaminiques éventuellement : ( Xyzall®, Zyrtec®)
Pas d’exposition solaire ni à la chaleur
Emollients, et vêtements souples, bains au bicarbonate de soude ou flocons
d’avoine
En cas de corticothérapie per OS: Stopper tous les traitements
Grade 1
Grade 2
Interruption du Telaprevir généralement non
nécessaire
Interruption du Telaprevir généralement non
nécessaire
• Interuption du Telaprevir: si extention
(consultation dermato)
• J 7 absence d’amélioration ou aggravation: arrêt de
la ribavirine
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
éruption
Grade 3 (Severe): éruption difffuse >50% SC; OU
association à:
• Vésicules
• Ulcération muqueuse
• Décollement Epidermique
• Lésions en cible
• Purpura infiltré
Pas de réintroduction du TELAPREVIR
Grade 3 Non SJS/TEN/
EM/DRESS/ AGEP
SCARs SJS/TEN/
EM/DRESS/ AGEP
Telaprevir: arrêt immédiat
J 7 absence d’amélioration ou aggravation:
arrêt de la ribavirine
Arrêt définitif de tous les traitements
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
éruption
Prise en charge du grade 3 et SCAR
Suspicion de DRESS
• Eruption tardive (6–10 semaines)
• Fièvre prolongée
• Oedème facial
• Ganglions
• Dyspnée
Que faire?
• Recherche d’anomalies Biologiques
Hyper-éosinophilie
Lymphocytes atypiques
Augmentation ALAT, créatinine
• Suspicion de DRESS:
Arrêt de tout traitement
Hospitalisation
Suspicion : SJS / Lyell
• Survenue S1-8 après le début du traitment
• Fièvre
• Symptôme muqueux (douleurs, brulures, érosions)
• Eruption diffuse: Douleurs sans prurit, vésicules, signe de Nikolski
• Evolution rapide
Que faire?
Arrêt de tous les traitements
Hospitalisation spécialisée
Prise en charge
dermatologique
TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome
Observance
Ribavirine
PegIFN /sem
11 to 18 comprimés par jour
Telaprevir
8H + fatty snack 8H + fatty snack
7h 15h 23h
Boceprevir
8H + snack 8H + snack
89,5 90,786,2
82,8
20,5
30,6
12,5
36,4
0
20
40
60
80
100
% R
VS
≥ 80 %
Durée prévue
< 80 %
Durée prévue
Dose de BOC ≥80% <80% ≥80% <80% ≥80% <80% ≥80% <80%
BOC RGT BOC PR48
187/209 25/29 18/88 3/24 176/194 24/29 30/98 12/33
Gordon SC., EASL 2011 abstract N°428
RVS en fct de la durée du TTT et la dose cumulée de BOC
≥ 80 %
Durée prévue
< 80 %
Durée prévue
74,8
63,563,4
76,771
83,3
61,667,2
0
20
40
60
80
100
% R
VS
Adherence %
BOC TGR BOC PR48 ≥80% 70-80% 60-70% <60% ≥80% 70-80% 60-70% <60%
Gordon SC., EASL 2011, abstract N°428
Adherence to BOC dosing interval defined as percent
(# BOC dose intervals within 7-9 hours)/(# BOC dose intervals).
Includes pts with ≥80% compliance with BOC, P, and R dosing.
RVS en fct du respect de l’intervalle de 7-9h entre 2 doses de BOC
Conclusions
• En Europe, la trithérapie avec le boceprevir ou le telaprevir est maintenant le traitement de référence pour les patients génotype 1 naïfs ou en échec thérapeutique
• Le profil de tolérance est compatible avec l’utilisation en pratique courante
Impact de IL28B sur RVS R
VS
(%
)
PR48
50/64 n/N=
CC TT
BOC44/
PR48
44/55
CT
BOC
RGT
63/77
PR48
33/116
BOC44/
PR48
82/115
BOC
RGT
67/103
PR48
10/37
BOC
RGT
23/42
78 82 80
28
65 71
27
55 59
0
20
40
60
80
100
BOC44/
PR48
26/44 R
VS
(%
)
PR48
35/55 n/N=
CC TT
T12PR
45/50
PR48
6/26
T12PR
16/22
PR48
20/80
T12PR
48/68
CT
64
90
25
71
23
73
0
20
40
60
80
100
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
RV
S (
%)
PR48
50/64 n/N=
CC TT
BOC44/
PR48
44/55
CT
BOC
RGT
63/77
PR48
33/116
BOC44/
PR48
82/115
BOC
RGT
67/103
PR48
10/37
BOC
RGT
23/42
78 82 80
28
65 71
27
55 59
0
20
40
60
80
100
BOC44/
PR48
26/44
RV
S (
%)
PR48
35/55 n/N=
CC TT
T12PR
45/50
PR48
6/26
T12PR
16/22
PR48
20/80
T12PR
48/68
CT
64
90
25
71
23
73
0
20
40
60
80
100
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
89 % des patients CC traités
par BOC/PR sont éligibles
pour un TTT court
Impact de IL28B sur RVS
80 % des patients CC traités
par TVR/PR sont éligibles
pour un TTT court
Une bithérapie courte est possible en cas de génotype IL28B favorable, de charge virale basse et de RVR
• Analyse rétrospective de plusieurs études randomisées comparant PEG-IFNα-2a
180 μg/sem. + RBV 1000-1200 mg/j 24 sem. vs 48 sem. à Taïwan
• 662 patients G1 analysés
RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B rs8099917 TT et la charge virale à l’inclusion
Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé
0
20
40
60
80
100
IL28B rs8099917 TT ARN < 600 000 UI/ml
IL28B rs8099917 TT ARN > 600 000 UI/ml
24 sem.
48 sem.
95 99
70
97
RV
S e
n c
as d
e R
VR
(%
)
p = 0,21 p < 0,001
Traitement
34
Etude de Phase II : patients génotype 1 naïfs Telaprevir
Peg-2a 180 µg/w + Ribavirin 1000-1200 mg/d (PR)
TVR/P
PR
0 4 8 12 24 48 weeks
Hezode C et al. N Engl J Med 2009
PROVE 2 TVR 750 mg/8h TVR/PR
TVR/PR
46%
PR48
T12/P12 (no RBV)
36%
p=0,20*
T12/PR12
60%
p=0,12
T12/PR24
69%
p=0,004
0
20
40
60
80
100
SVR
(%
)