Utilidad en las decisiones clínicas de la inmunogenicidad y los … · 2014-06-03 · Utilidad en las decisiones clínicas de la inmunogenicidad y los niveles de fármaco Dr. Jordi

Utilidad en las decisiones clínicas de la inmunogenicidad y los niveles de fármaco

Dr. Jordi Yagüe

Servicio de Inmunología.Servicio de Inmunología.

Hospital Clínic de Barcelona.

AIJ World.

3ª Jornada de Actualización en Artritis Idiopática Juvenil

Valencia 9 de Mayo de 2014

Protagonismo del TNF en enfermedades Inmunomedidas

Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002; 2(5): 364-71.

Moléculas anti-TNF

REMICADE®Centocor Inc.

ENBREL®Amgen Inc.Immunex Corp.

HUMIRATM

Abbott Laboratories

Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF

Factores que influyen en la eficacia:

� Actividad Biológica

Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF

Bloqueo de la actividad del s-TNF

Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía

tm-TNF

Inducción de apoptosis vía tm-TNF

Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC

Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC

� Vías de administración. SC, IV

� Dosis de administración. mg/Kg

� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de

distribución

� Concentración en suero. Ventana Terapéutica

� Inmunogenicidad

� Monoterapia vs Terapia Combinada







tm-TNF







distribución


� Inmunogenicidad








tm-TNF







distribución


� Inmunogenicidad


Farmacocinética de los Anti-TNF. Dosis, Niveles

Etanercept

Adalimumab

Infliximab

2 6 c8 c8 c8

La ventana terapéutica. Niveles de Fármaco







tm-TNF







distribución

� Concentración en suero. Ventana Terapeutica

� Inmunogenicidad


Supervivencia del fármaco anti-TNF

Respuesta Inmunológica. Inmunogenicidad

Biológicos en Enfermedades Inmunomediadas

INN Etanercept Adalimumab Tocilizumab Abatacept Infliximab Rituximab

StructureHuman fusion

protein

Human monoclonal

antibody

Humanised monoclonal

antibody

Human fusion protein

Chimeric monoclonal

antibody

Chimeric monoclonal

antibody

Mode of action

TNF inhibition TNF inhibition IL-6 inhibitionInhibition of

T-cell co-stimulation

TNF inhibitionB-cell

depletion

Horneff G. Expert Opin Biol Ther 2013;13:361-76.

Efecto de la estructura en la Inmunogenicidad

INN Etanercept Adalimumab Tocilizumab Abatacept Infliximab Rituximab

StructureHuman fusion

protein

Human monoclonal

antibody

Humanised monoclonal

antibody

Human fusion protein

Chimeric monoclonal

antibody

Chimeric monoclonal

antibody

Possibleimmune response

Non-neutralizingantibodies to

the hinge region

Neutralizingantibodies against the

idiotype of the molecule in the Fab fragment

Neutralizingantibodies to

the Fab fragment

Non-neutralizingantibodies to

the hinge region

Neutralizingantibodies to the murine

regions in the Fab fragment

Neutralizingantibodies to the murine

regions in the Fab fragment

Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 211–15.

Anticuerpos Neutralizantes Anticuerpos No neutralizantes

Anticuerpos Neutralizantes vs No Neutralizantes

Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.

AnticuerpoAnti-Infliximab

BloqueoParcial

INFLIXIMAB

AnticuerpoAnti-Infliximab

BloqueoTotal

Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.

INFLIXIMAB

TNF solubleTNF soluble

Actividad Proinflamatoria

Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis

DA

S28

infl

ixim

ab

lib

re (

ug

/m

l)

10

x a

nti

cu

erp

os a

nti

-in

flix

imab

(U

A/

ml)

infl

ixim

ab

lib

re (

ug

/m

l)

10

x a

nti

cu

erp

os a

nti

Tiempo (semanas)

Perfil típico de un paciente con una pérdida de respuesta secundaria al tratamiento.

El infliximab se encuentra en niveles subterapéuticos, existen anticuerpos anti-infliximab positivos.

El índice de actividad de la enfermedad aumenta.

Inmunogenicidad. Reacciones Adversas

Generación de Anticuerpos frente a proteínas terapéuticas

� Reducción de la eficacia del tratamiento por bloqueo. Neutralizantes

� Incremento en la eliminación del fármaco. Reducción en suero

� Incremento de las reacciones adversas. Infusión, área inyección

Consideraciones generales al fármacoConsideraciones generales al fármaco

� Las diferencias estructurales influyen sobre la inmunogenicidad

� Los Ac quiméricos son mas inmunogénicos que los humanizados

� Efecto de Tolerancia a altas dosis

� La terapia combinada con inmunosupresores reduce los Ac

� Las infecciones bacterianas agudas estimulan la inmunogenicidad

Factores que influyen en la Inmunogenicidad

Características Individuales del Paciente– Inmuno-competencia del paciente (infecciones incrementan la inmunogenicidad)

– Predisposición (Polimorfismos en el gen IL-10

– Otros factores del perfil genético

Factores relacionados con el fármaco– Contaminantes en el proceso de síntesis– Propiedades estructurales– Variaciones en la secuencia /componentes murinos– Capacidad de unión a la diana– Capacidad de unión a la dianaDetección de anticuerpos anti-fármaco – Tipo de ensayo (ELISA, RIA)

– Tiempo de obtención de la muestra– Duración del tratamientoFactores relacionados con el Tratamiento– Dosis y frecuencia de administración (altas dosis bajan ADAbs, el espaciado los aumenta)

– Ruta de administración (iv > sc)

– Uso de terapia combinada con fármacos inmunomoduladores

Jani M, et al. Rheumatology (Oxford). 2013 Aug 14. [Epub ahead of print]






Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía tm-TNF

Inducción de apoptosis via tm-TNF





� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de distribución

� Concentración máxima en suero

� Inmunogenicidad


Monoterapia vs Terapia Combinada

p<0,001*

Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1914-1915


Ensayos de IFX Ensayo de anticuerpos contra IFXEnsayos de IFX Ensayo de anticuerpos contra IFX

• Disponible Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab

• Monitorización terapia Infliximab: X

• Dosificación del Fármaco Libre ug/ml

• Dosificación de la presencia de Anticuerpos Libres UA/ml

• No discrimina Ac Neutralizantes

VReagent A

Reagent B

V

Reagent C

Y

IFX de la curva o de la muestra

Reagent E

TMB 450 nm

Y Standard (IFX)

Suero del paciente (HACAs)

Y Y

Reagent DReagent E

TMB 450 nm

VReagent A VReagent A

Reagent BReagent B

V

Reagent C

V

Reagent C

V

Reagent C

Y


Y


Reagent EReagent E

TMB 450 nmTMB 450 nm

Y Standard (IFX) Y Standard (IFX)

Suero del paciente (HACAs)

YSuero del paciente (HACAs)

Y Y

Reagent D

Y

Reagent D

Y

Reagent DReagent EReagent E

TMB 450 nmTMB 450 nm

TNF

¿Cuándo tomar las muestras? Niveles Valle


Infli

xim

ab (

U/m

l)

50

60

70

80

90

300

350

400

450

500

Infli

xim

ab (

ug/m

l)Tratamiento cada 8-9 semanas, sin aparición de anti cuerpos y fármaco en niveles

terapéuticos

Ant

i-Inf

lixim

ab (

U/m

l)

0

10

20

30

40

50

0 2 6 14 22 30 380

50

100

150

200

250

Infli

xim

ab (

ug/m

l)

Tiempo (semanas)

Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011

Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac positivos

50

60

70

80

90

250

300

350

400

450

500

Infli

xim

ab (

ug/m

l)

infli

xim

ab (

U/m

l)

Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el fármaco es subterapéutico

0

10

20

30

40

0

50

100

150

200

250

0 2 6 14 22 30 38

Infli

xim

ab (

ug/m

l)

Ant

i-inf

lixim

ab (

U/m

l)

Tiempo (semanas)


Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia

Pero, si el tratamiento vuelve a ser cada 8-9 semanas…

50

60

70

80

90

250

300

350

400

450

500

infli

xim

ab (A

U/m

l)

infli

xim

ab (

ng

/ml)

0

10

20

30

40

0 2 6 14 22 30 38

0

50

100

150

200

250

anti-

infli

xim

ab (A

U/m

l)

infli

xim

ab (

ng

/ml)


Tiempo (semanas)


50

60

70

80

90

250

300

350

400

450

500

Infli

xim

ab (

ug/m

l)

infli

xim

ab (

U/m

l)

Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el fármaco es subterapéutico

0

10

20

30

40

0

50

100

150

200

250

0 2 6 14 22 30 38

Infli

xim

ab (

ug/m

l)

Ant

i-inf

lixim

ab (

U/m

l)

Tiempo (semanas)


Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia

Si el tratamiento es mayor de 8 semanas…

se

50

60

70

80

90

250

300

350

400

450

500

infli

xim

ab (A

U/m

l)

infli

xim

ab (

ng

/ml)

Tiempo (semanas)

0

10

20

30

40

6 14 22 30 380

50

100

150

200

250

0 2

anti-

infli

xim

ab (A

U/m

l)

infli

xim

ab (

ng

/ml)


Experiencia de Monitorización en el Manejo de EII


Anticuerpos en Respondedores vs No respondedores

Niveles Terapéuticos IFX 2ug : Respondedores vs No Respondedores

Niveles Terapéuticos ADA 2ug : Respondedores vs No Respondedores

Toma de Decisiones Terapéuticas

Estrategia Terapéutica

Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac




Conclusiones :

� La detección de niveles de fármaco y anticuerpos se ha incorporado al

algoritmo terapéutico para la toma de decisiones en la unidad de EII.

� Se han definido niveles terapéuticos: IFX 2ug/ml y ADA 4 ug/ml

� Los niveles de fármaco fueron superiores en los pacientes con

respuesta

� La presencia de anticuerpos en pacientes no respondedores se detecta

solo en el 12.5-37 % de los pacientes.

La medición de niveles de fármaco y Ac ha tenido un impacto� La medición de niveles de fármaco y Ac ha tenido un impacto

significativo en la practica diaria evitando un alto numero de

intensificaciones y permitiendo el aumento de desintensificaciones.

� Optimización de recursos económicos al ajustar la dosis a cada

paciente

� Las técnicas de detección de niveles y fármacos son muy pocas y no

existe un consenso sobre su especificidad. Homologación.

� Existe la necesidad de realizar estudios inter-centros para llegar a este

consenso y homogeneizar los valores y su significado clínico.

Niveles e Inmunogenicidad. Reumatología Hospital Clínic

30

15

11

10

15

20

25

30

35

Total Patients Patients AB positive

70 pacientes con ineficacia secundaria/efectos adversos

6

0

5

10

Adalimumab Infliximab

37.7% de los pacientes tratados con Ac monoclonales0% de tratados con etanercept

Immunogenicity induced by tumor necrosis factor antagonists in chronic inflammatory arthropathies:

Retrospective study in clinical practice conditions.José Inciarte, María Victoria Hernández, Sonia Cabrera-Villalba, Virginia Ruiz-Esquide, Julio Ramírez, Juan D Cañete,

*Jordi Yagüe, and Raimon Sanmartí.

Arthritis Unit. Department of Rheumatology. * Department of Immunology. Hospital Clinic. Barcelona.

Algoritmo Terapéutico en No Respondedores. Niveles y Ac

Vincent F B et al. Ann Rheum Dis 2013;72:165-178

Algoritmo Terapéutico Niveles cada 3 meses

Garces S, et al. Ann Rheum Dis. 2013 May 11. [Epub ahead of print]

Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR

• Se incluyeron un total de 33 pacientes con AR

• 18 Tratados con Tocilizumab dosis estándar 8 mg/kg/4semanas

• 15 Tratados con Tocilizumab dosis Reducida 4-5mg/kg/4semanas

• DAS28: 2.9±1.1

• Tiempo de evolución: 15.3±9.7 años

• Tratamiento en monoterapia: 22.2%

• Se determinaron niveles de fármaco e inmunogenicidad

• Se correlaciona la respuesta con los niveles séricos y anticuerpos• Se correlaciona la respuesta con los niveles séricos y anticuerpos

Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR

*

**

Análisis Niveles de Tocilizumab vs PCR

Figura 1. Relación entre PCR y concentración sérica media de tocilizumab.

TCZ= Tocilizumab;*p =0,045; **p= 0,001.

Análisis Niveles de Tocilizumab 1ug- 5ug vs PCR

Figura 2. Relación entre PCR y concentración sérica de tocilizumab en 33 pacientes incluidos.

Concentración sérica de tocilizumab (μg/ml)

Tocilizumab Dosis Estandar vs Dosis Reducida

Tocilizumab: Patrones de farmacocinética

Figura 3. Determinación seriada de concentración sérica de tocilizumab en pacientes seleccionados.

• En un grupo de pacientes de la practica clínica que recibíanTocilizumab, no se demostró la presencia de anticuerpos anti-fármaco.

• La presencia de valores séricos adecuados del fármaco se asocióa un menor DAS28 y sobretodo a niveles más bajos de PCR. Esnecesario evaluar el efecto a largo plazo de estos niveles deinflamación subclínica.

No obstante, un grupo significativo de pacientes tiene niveles

Conclusiones :Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR

• No obstante, un grupo significativo de pacientes tiene nivelessubóptimos o incluso indetectables, especialmente los que estánen dosis optimizada, circunstancia que no parece repercutir deforma negativa en el control de la actividad de la enfermedad.

• La determinación de los niveles de fármaco permite optimizar ladosis en aquellos pacientes con remisión clínica y niveles séricosde Tocilizumab por encima de las dosis terapéuticas.

• Es posible detectar diversidad en el patrón farmacocinético deTocilizumab mediante la detección seriada en estos pacientes.

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