PREVENTION du CANCER du COL de l’UTERUS

PREVENTION du CANCER PREVENTION du CANCER dudu COL de l COL de l’’UTERUSUTERUS

CANCER DU COL

• 500 000 cas/an = 274 000 décès – Afrique du Sud et de l’Est – Caraïbes – Amérique Centrale

• 60 000 cas/an en Europe • 3387 cas/an en France (2000), 1004 décès • Taux de survie = 66% à 5 ans • 2 pics = 45 et 65 ans • RR (HPV) = 400 à 500

FREQUENCE du CANCER DU COL

• 4 ( Finlande) à 12,6/100 000 (Danemark)

• Mortalité de 1,8 à 5/100 000 • En France : 9,8 et 3,1/100 000

HISTOIRE NATURELLE

• Classiquement l’ Evolution : – Normal – Métaplasie malpighienne – CIN1 – CIN2 – CIN3 (ou CIS) – K infiltrant

LEXIQUE

PHYSIOLOGIE

•METAPLASIE : REPARATION A PARTIR DES CELLULES DE L’EPITHELIUM CYLINDRIQUE

•CYTOLYSE : LYSE DUE A LA PRESENCE MASSIVE DE DOEDERLEIN

•DYSTROPHIE : SIGNE UNE SOUFFRANCE CELLULAIRE (INFLAMMATOIRE OU CARENTIELLE)

PHYSIOLOGIE

•ECTROPION : EVERSION DE LA MUQUEUSE ENDOCERVICALE

•METAPLASIE : L’ECTROPION EST REMPLACE PAR DE L’EPITHELIUM MALPIGHIEN PAR TRANSFORMATION DES CELLULES CYLINDRIQUES

� ZONE DE TRANSFORMATION

Métaplasie avec épithélium malpighien (2) et cylindrique (1)

Métaplasie : Amas de cellules pavimenteuses

Métaplasie : Oeuf de Naboth

PHYSIOPATHOLOGIE

•C’EST UNE ZONE DE JONCTION (OU DE TRANSITION) PROGRESSIVE FRAGILE

•LES H.P.V. INFECTENT LES CELLULES GERMINALES AU NIVEAU DE CETTE ZONE.

LES VIRUS PEUVENT ENSUITE :

•SE MULTIPLIER = CONTAMINANTS

•S’ INTEGRER AU GENOME CELLULAIRE = C.I.N.OU DYSPLASIE

•DISPARAÎTRE = GUERISON (temps moyen = 6 à 12 mois)

PHYSIOPATHOLOGIE

PATHOLOGIE

•ATYPIES : ANOMALIES NUCLEAIRES (DYSCARYOSE), OU CYTOPLASMIQUES

•DYSPLASIE ou CIN : ANOMALIE DE LA MATURATION ET DE L’ARCHITECTURE

•KOILOCYTES : CELLULES A TROU, SIGNANT UNE INFECTION A H.P.V.

CIN1, KOÏLOCYTES

HISTOIRE NATURELLE

• CIN1 CIN2-3 Régression Persistance

10 à 15 %

> 60 %

30 %

CIS progresse vers invasion dans 12 à 70 % des cas, régression = 10 à 30 %

SUR LE PLAN THERAPEUTIQUE

(ET PRONOSTIC)

2 GROUPES

HPV ET CIN 1

CIN 2 et CIN 3

RISQUE +++

Faible risque

FACTEURS de CANCER du COL

• Age des premiers rapports : RR = 2 si 1ers rapports avant 16 ans vs > 20 ans

• RR = 3 si plus de 10 partenaires • Risque si ATCD MST, HPV chez partenaire • Rôle de la circoncision ? • Durée des OPS, nombre de grossesses

HPV et Cancer

• HPV obligatoire • Persistance HPV obligatoire • RR (H-SIL) = 37 si HPV +

HPV et Cancer

RR/OR Facteur d’Attribution

500 HPV et Kcol 99 % 10 Tabac et KPoumon 80 %

HPV et Cancer

• Sérotypes +/- oncogènes – HPV 16 – HPV 18 – HPV 31, 33 …

• Importance des co-facteurs

Présents dans 82% des prélèvements K.*

* : Selon étude EDITH. J Cancer 2008

PERSISTANCE HPV

• HPV à 20 ans – 24 à 50 % à 6 mois – 4 à 30 % à 12 mois – 1 à 10 % à 24 mois

• HPV à 30 ans – 35 % à 12 mois – 19 % à 24 mois

7mois à 1 an au-delà de 5 ans au-delà de 15 ans

Infection HPV

Initiale

Infection Persistante

CIN 1

CIN 2/3 CANCER

Elimination infection HPV

D’après Monsonego. Gynecol Obst Pratique 2006

IMPORTANCE des CO-FACTEURS : – HIV, Tabac, HSV – Immunosuppresseurs – HLA – CO, hydrocarbures par combustion du bois – Vit C, folates et caroténoïdes = protection

HPV et Cancer

HPV • # 120 génotypes de HPV • + de 40 peuvent infecter les voies aéro-digestives sup et les zones ano-génitales

• 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 … oncogènes • 6, 11, 42- 44 peu ou pas oncogènes … Condylomes

HPV

• Petits ADN virus, 45 à 55 nm • Classification permet de distinguer :

– HPV cutanés (1, 2 ou 4 = verrues) – HPV muqueux

• À bas risque (6, 11 = condylomes) • A haut risque (16, 18, 31 et 45)

HPV 6 et 11

• Non Oncogènes • Condylomes (verrues génitales)

HPV 16 et 18

Virus à potentiel oncogène : HPV à Haut Risque (HPV HR) Koïlocytes, CIN 1 CIN2-3 Cancers du col

Ne sont pas les seuls (31, 33, 45 …)

HPV

• Infestation des cellules BASALES • Nécessite une microlésion (zone de remaniement ++)

• Effet cytopathogène � cellules vacuolisées à gros noyau

• Réplication virale uniquement dans les couches superficielles très différenciées

KOÏLOCYTES

HPV

• Contamination sexuelle • 7 femmes/10 seront au contact • 15 à 40 % des filles de 15 ans sont sexuellement actives

• 28 % des 18-20 ans (étudiantes USA) • Pic de prévalence entre 20 et 25 ans • Infections le plus souvent transitoires

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

15ans

16ans

17ans

18ans

19ans

20ans

21ans

22ans

23ans

Série1

Jeunes filles Et

Rapports

HPV

• HPV HR = – < 10 % avant 25 ans – < 5 % après 35 ans – < 2 % après 55 ans Peu de valeur prédictive de l’HPV avant 35 ans

DEPISTAGE

• SAUVAGE en France • Kcol = - 31% en 20 ans • Décès par KCol = - 48 % en 20 ans

• En France : – 6 Millions de Frottis/an – 85 200 (1,42 %) d’ASC-US – 69 000 (1,15 %) de L-SIL – 15600 (0,26 %) de H-SIL – 3387 Cancers du col – 1000 Décès

DEPISTAGE

• Taux de couverture : – 20-49 ans : 60 % – 50-59 ans : 48 %

• ANAES : de 25 à 65 ans

– 2 frottis normaux à 1 an – Puis 1 frottis tous les 3 ans

DEPISTAGE

• TEST HPV :

– Pas en dépistage systématique – Pas pour les lésions LSIL et au-delà – UNIQUEMENT pour ASCUS

DEPISTAGE

FROTTIS de DEPISTAGE • Frottis sur lame

– Fixation modifie les cellules – Multicouche – Taux de récupération insuffisant – Sensibilité faible (63 %) – A répéter ++

FROTTIS de DEPISTAGE • COUCHE MINCE

– Automatique • Liquide hémolyse et mucolyse • Agitation pour séparer • Filtrage • Dépose sur lame

– Monocouche – Plus de cellules récupérées

FROTTIS de DEPISTAGE • COUCHE MINCE

– Moins de frottis ininterprétables – Sensibilité meilleure (83 % vs 63 %) – + 50 % LSIL, 39 % L et HSIL – Tests complémentaires

• Recherche HPV • Imunomarquage (P 16)

OMS RICHART BETHESDA

Dysplasie légère Condylome Lésion épidermoïde CIN 1 avec koïlocytose intraépithéliale de bas grade

(Cervical Intraepithelial Neoplasia) (L-SIL) Dysplasie moyenne CIN2 avec ou sans Lésion épidermoïde koïlocytose intraépithéliale de haut grade

Dysplasie sévère CIN 3 avec ou sans (H- SIL)

Carcinome in Situ (CIS) koïlocytose

Carcinome Epithélial Carcinome Epithélial Invasif Carcinome Epithélial Invasif Invasif

PRISE en CHARGE des Frottis anormaux

• ASCUS : Atypique Squammous Cells od Undetermined Significance – 2 % et moins avec l’expérience – Soit modif bénigne soit lésion à potentiel patho – Peuvent être col normal à Cancer

• 20 à 50 % L-SIL • 5 à 18 % H-SIL • Majorité = col normal

PRISE en CHARGE : ASCUS • Définition des ASC-H

– Ne permet pas d’exclure une lésion de haut grade (< 10 %) � Colpo biopsie

TRES DIFFERENT DES ASCUS vrais (> 90 %) avec risque de HSIL < 10 % � TEST HPV ou …

PRISE en CHARGE : ASCUS • Test HPV :

– si négatif, exclue une lésion de haut grade – Si positif (30 à 53 %), colposcopie

• Contrôle cytologique … bof • Colposcopie immédiate : peu spécifique d’où biopsies inutiles

PRISE en CHARGE • CIN :

– Néoplasies Intra-Epithéliales – De 26 à 70 % des CIN1 régressent entre 18 et 18 mois.

– De 4 à 43 % progressent parfois rapidement (ou CIN2-3 associé)

– CIN1 par groupe hétérogène d’HPV • De 29 à 92 % d’HPV oncogènes

PRISE en CHARGE : CIN • Taux de progression :

– CIN1 < 8 % – CIN2/3 = 39 %

• Délai moyen entre CIN2/3 et cancer > 10 ans mais des évolutions plus rapides sont observées

PRISE en CHARGE : CIN 1 • Recommandations Françaises (et USA)

– 83 % HPV HR + – Colposcopie avec biopsies

• Si normale = Suivi à 1 an (HAS) +/- recherche HPV – Suivi cytologique à 6, 12 et 18 mois – Si colpo impossible : conisation – De toute façon, traitement chir si persistance à 18 mois

PRISE en CHARGE : HPV + • Couplé au Frottis, valeur prédictive négative à 5 ans pour les CIN2/3 # 100 %

• Si femme < 30 ans, pas de colpo immédiate • Si > 30 ans :

– Persistance HPV à 9-12 mois – Charge virale élevée (avenir ?) – Surexpression prot P16 (avenir ?)

TRAITEMENT DES LESIONS HPV

• Condylomes acuminés : – Laser C02 (récidive > 20 %) – Aldara – Imiquimol- (récidive > 50 %) : 3 fois/7j pendant 6 à 10 heures

– Efudix : 1 à 2 fois/j, 2 à 4 semaines – Condyline (podophyllotoxine): 2x/j pdt 3 jours. 1 à 5 semaines

TRAITEMENT DES LESIONS HPV

• Col Utérin : – Laser C02 (7 à 8 mm) sous colposcopie pour bas grades (H-SIL sous conditions)

– Conisation pour hauts grades, endocol, jonction non visible, AIS, CIS • Électrorésection • Laser

• Hystérectomie SUIVI +++ (6 mois, 1 an puis 1/an pdt 10 ans)

CONSEQUENCES

CONTAMINATION du partenaire ? Pas de concordance HPV au sein d’un même couple Préservatifs ne protègent pas Contamination des années avant ? Forme virale contaminante c’est-à-dire REPLICANTE

�PAS DE PROTECTION ANTIVIRALE sauf : �Verrues génitales � Post traitement (cicatrisation)

CONSEQUENCES

CONISATION : De plus en plus modérée (anse diathermique) Risque immédiat : Hémorragie au 8ème jour Risque distance : Sténose Orifice externe - Stérilité cervicale - Suivi cervical difficile ++ - Risque obstétrical * Accouchement prématuré * Dystocie dynamique

VACCINATION • Principes : Supprimer le risque d’infestation par le HPV pour prévenir le risque de Kcol

• Se souvenir : HPV HR = 16, 18 ++ mais seulement 70 à 80 % des Kcol

• HPV 6 et 11 = Condylomes acuminés

VACCINATION • GARDASIL = 4 génotypes : 6 – 11 – 16 – 18

• CERVARIX : 2 génotypes : 16-18 uniquement

• Différence : Prévention des condylomes, Immunité différente ??

VACCINATION • Sûr : Obtention de taux d’Ig importants, permanents > 5 ans

• Sûr : diminution du nombre de CIN • A voir : diminution du nombre de Kcol (paraît plus que probable mais ….)

VACCINATION • 3 Injections : 0, 2 et 6 mois • Remboursement • Rappel à prévoir ??????????????????

VACCINATION • Avant tout contact avec le HPV (jeunes filles naïves)

• AVANT PREMIERS RAPPORTS ou dans l’année qui suit

• 12 ans ?, 13 ans ?, 14 ans ? • Pas les garçons • Question : jeunes filles ou femmes HPV négatives ?

VACCINATION • NON DEMONTRE :

– Intérêt sur HPV persistant – Intérêt en cas de traitement immunodépresseur

– Protection en cas de séropositivité préalable

THE END