uso terapeutico dei corticosteroidi

corticosteroidi

• glucocorticoidi: hanno funzione antinfiammatoria, antiallergica ed agiscono nel metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine;

• mineralcorticoidi: influiscono sull’equilibrio idrolettrolitico regolando la ritenzione idrica, favorendo il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio e idrogeno a livello renale.

corticosteroidi

Principio attivo Durata azione

Potenza antinfiammatoria

Potenza sodio retentiva

Dose equivalente

Terapia gg alterni

idrocortisone <12h 1 1 4 No

cortisone <12h 0,8 0,8 5 No

prednisone 12-36h 4 0,8 1 Sì

prednisolone 12-36h 4 0,8 1 Sì

metilprednisolone 12-36h 5 0,5 0,8 Sì

triamcinolone 12-48h 5 0 0,8 No?

betametasone >48h 25 0 0,12 No

desametasone mineralcorticoidi

>48h 25 0

0,15 No

fludrocortisone 10 125 0,4

desossicorticosterone 0 20

meccanismo d’azione GC

• Attivazione di GR e recettosoma

• Modulano trascrizione genica

• Inducono espressione di centinaia di geni

• Svolgono azioni non genomiche responsabili di effetti rapidi con risposta clinica immediata

• Modulano recettori non specifici

• Modificano fluidità membrana cellulare

meccanismo d’azione GC

meccanismo d’azione GC

• Recettori per GC sono di due tipi α e β, anche se gene unico. GRβ funziona come inibitore negativo di GRα

• Presenti diversi isomeri del GR

• Espressione diversa nei tessuti

• Diversa affinità per GC

• Risposta diversa ai diversi GC

• Variabilità individuale della risposta clinica

meccanismo d’azione GC

• Uso clinico differenziato su base razionale

• >efficacia

• <effetti avversi

• GC di nuova generazione

• Differenti proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

• >efficacia locale <effetti sistemici

ricerca del GC perfetto

Identificazione e sviluppo di

selective GR agonists (SEGRA)

Steroidi dissociati che dovrebbero mantenere attività antinfiammatorie, ma mostrare ridotto rischio di effetti indesiderati

uso clinico

L’uso terapeutico dei GC è ampiamente empirico

ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva dell’insufficienza surrenalica

usi terapeutici in patologie non endocrine

uso clinico

• Terapia antiinfiammatoria

• Terapia immunosoppressiva

Azione immunosoppressiva si sovrappone a quella antinfiammatoria Attivazione recettore GR Inibizione attività leucocitaria

uso clinico

• Reazioni allergiche→orticaria, asma, punture insetti, reazioni da farmaci, shock…

• Malattie cutanee →dermatite atopica, angioedema, penfigo…

• Malattie immunomediate →LES, artrite reumatoide, polimiosite…

• Malattie epatiche →epatite cronica attiva…

• Malattie oculari →congiuntivite, uveite, coroidite, neurite ottica…

• Malattie gastrointestinali →malattie infiammatorie intestinali…

• Malattie del SNC →edema cerebrale, lesioni midollo spinale…

• Malattie ematologiche →anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia, linfoma, mieloma…

vie di somministrazione

• Cutanea: patologie di tipo dermatologico

• Orale, sottocutanea, intramuscolare: infiammazioni di origine autoimmune, induzione aborto (bovini, ovini)

• Inalatoria: trattamento cronico dell’asma, infiammazione delle vie respiratorie

• Rettale: malattie infiammatorie croniche intestinali

• Endovenosa: infiammazioni gravi e shock anafilattico

• Intraoculare o perioculare: patologie infiammatorie dell’occhio

• Intrarticolare, periarticolare: a scopo antinfiammatorio in affezioni articolari, tendiniti

• Intraspinale: adiuvanti nelle anestesie

solubilità e assorbimento

• Soluzione alcolica

• Soluzione acquosa di esteri solubili: fosfato, emisuccinato di sodio

• Sospensione di esteri insolubili: acetato, butirrato, benzoato, acetonide, pivalato, isonicotinico, propionato, dipropionato

tossicità degli steroidi surrenalici

• Uso continuativo di dosi sovrafisiologiche

• Sospensione della terapia

effetti collaterali

Funzione interessata

1. oculare

2. cardiovascolare

3. gastrointestinale

4. muscoloscheletrica

5. neuropsichiatrica

6. cutanea

7. immunologica

8. endocrino-metabolica

1. cataratta posteriore sottocapsulare

aumento della pressione intraoculare, glaucoma

2. ipertensione arteriosa

scompenso cardiaco (ritenzione idrosalina), aterosclerosi (iperlipidemia)

3. iperacidità/ulcera peptica

pancreatite

4. miopatia

osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, anomalie dentarie

5. modificazioni dell’umore, psicosi

ipertensione endocranica benigna

6. atrofia cutanea, rallentata cicatrizzazione, ecchimosi, ipertricosi, calcinosi

aumentata suscettibilità a infezioni/infestazioni (virus, miceti, parassiti)

7. soppressione dell’immunità ritardata

aumentata suscettibilità alle infezioni

8. obesità distrettuale

insufficienza surrenalica secondaria

irregolarità estrali

iperglicemia, diabete steroideo

perdita di potassio e di calcio, ritenzione di sodio e acqua

ritardo della crescita

regime terapeutico

• la sola frazione di corticosteroide biologicamente attiva è quella libera nel sangue, non legata alle proteine di trasporto, transcortina e albumina.

• ogni patologia che comporta una riduzione del livello di albumina nel sangue determina aumento della frazione libera dei corticosteroidi e quindi della loro attività antinfiammatoria e dei loro effetti collaterali.

regime terapeutico

• Nelle terapie croniche il dosaggio del farmaco deve essere il più basso possibile per ottenere l’effetto desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente sino a quando la ricomparsa o il peggioramento dei sintomi indicano che si è arrivati alla dose minima accettabile

• si inizia con una dose piena di attacco per 2-4 settimane, con progressiva riduzione sino a 0,5 mg/kg al giorno entro 2 mesi.

• successive riduzioni del dosaggio più graduali, per esempio con un calo di 0,5 mg al giorno ogni 2 settimane

• rispettare il ritmo circadiano del cortisolo endogeno

regime terapeutico

• una terapia con corticosteroidi va sospesa gradualmente scalando la dose in modo progressivo

• la sospensione brusca può infatti dar luogo a insufficienza surrenalica da prolungata inibizione farmacologica della secrezione endogena di steroidi

• si raccomanda ai pazienti in terapia cronica con corticosteroidi sottoposti ad eventi stressanti (malattia infettiva o trauma o intervento chirurgico), di incrementare il dosaggio medio quotidiano del farmaco per compensare la verosimile insufficienza surrenalica

regime terapeutico

• Esempio • 15 mg/die • 17,5/12,5 • 20/10 • 22,5/7,5 • 25/5 • 30/0 • 25/0 • 20/0 • 15/0

• Esempio • 10 mg/bid • 20/die x 2 sett. • 20/16 x 1-2 sett. • 20/12 x 1-2 sett. • 20/8 x 1-2 sett. • 20/4 x 1-2 sett. • 20/0 x 2-3 sett. • 15/0 x 2-3 sett. • 10/0 x 2-3 sett.

uso clinico e shock

Potenziali benefici • Prevenzione sintesi citokine

infiammatorie • Inibizione attività

cicloossigenasi e lipoossigenasi

• Inibizione produzione eicosanoidi, prostaglandine, trombossani, leucotrieni

• Riduzione danno da riperfusione

• Migliorano microcircolo x rilassamento vasi periferici

Potenziali effetti dannosi • Grave ipotensione e morte se

ipovolemia • Diminuito flusso ematico

mucosale • Microulcerazioni intestinali • Infezioni batteriche

uso clinico e ICS

Patologie infiammatorie polmonari croniche

↓Numero eosinofili

↓ Citochine linfociti T

↓ Numero mastociti

↓ Numero cellule dendritiche

↓ Permeabilità vascolare

↓ Secrezione muco

↑ Responsività β2adrenergica

uso clinico e ICS

Patologie infiammatorie polmonari croniche

Azione locale su mucosa vie aeree

Assorbimento sistemico

assorbimento alveolare

deglutizione da orofaringe

uso clinico e ICS

Patologie infiammatorie polmonari croniche

Effetti collaterali locali

disfonia x atrofia corde vocali

tosse x irritazione da additivi

infezioni fungine

Effetti collaterali sistemici

uso clinico

Possibile resistenza ai GC

fenomeno di rilevanza clinica

per il quale non esiste ancora

un trattamento efficace

gravidanza e allattamento

• Trattamento per via sistemica prolungato o ripetuto durante la gravidanza aumentano il rischio di ritardo di crescita intrauterino

• Nessun inconveniente nei trattamenti a breve termine

• Capacità di attraversare la placenta varia in base al tipo di corticosteroide usato.

• A livello della placenta vi è uno specifico enzima in grado di inattivare il corticosteroide, molto attivo nei confronti delle molecole di prednisone e prednisolone che raggiungono il feto inattivati per l’88%, ma poco efficace negli steroidi fluorinati come betametasone e desametasone che giungono rapidamente al feto in forma attiva (iposurrenalismo neonatale)

• Prednisolone passa in piccole quantità nel latte

gravidanza e allattamento

• Ipogalassia transitoria e reversibile

• Effetto ipogalattogeno dovuto a ridotta utilizzazione di glucosio a livello mammario

• Somministrazione locale induce ipogalassia più grave della sistemica

Induzione aborto

• Ridotta secrezione progesterone placentare >150 gg gestazione

• Ultimo mese gestazione induzione aborto x >produzione di estradiolo e PGF2α da unità fetoplacentare

• Desametazone sodio fosfato