Uso clínico de progestinas en perras y gatas: una revisión

S. Romagnoli1 and P. W. Concannon2

1Department of Veterinary Clinical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Pisa, Italy.2Department of Biomedical Sciences, Cornell University, Ithaca, New York, USA.Traducido por: C. Gobello y P. E. Fernández, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. (17-Nov-2005).

Introducción y terminología

Los compuestos progestacionales (progestinas) se usan clínicamente en una variedad de aplicaciones en perros y gatos, incluyendo aplicaciones reproductivas tales como la supresión del comportamiento sexual, supresión de los ciclos ováricos y suplemento de progesterona endógena en gestaciones potencialmente comprometidas por insuficiente función lútea. Las aplicaciones veterinarias y de investigación de dosis mayores en comparación con aquellas hasta ahora consideradas como más seguras que, aunque son eficaces para perros y gatos, generaron un número de informes de efectos secundarios indeseables cuya relevancia e importancia permanecen controversiales. No obstante, estos compuestos pueden probablemente usarse en algunas situaciones clínicas con un nivel de confianza razonable y seguridad si se aplican a dosis cercanas o mínimas eficaces. La siguiente revisión fue preparada basada en la experiencia clínica y de investigación de los autores con el uso de progestinas, y en una búsqueda significativa en la literatura sobre este tema, incluyendo, pero no limitándose, a las referencias citadas en este capítulo [1-58].Los términos progestina, progestágeno, y progestógeno, se usan indistintamente para referirse a cualquiera de los esteroides fabricados con actividad progestacional y derivados de la progesterona o esteroides relacionados. La progesterona en si, es también fabricada como un fármaco, y ha sido considerada por algunos autores en la categoría general de progestinas. La progesterona natural es sintetizada y secretada en cantidades relativamente grandes por los cuerpos lúteos durante la fase lútea del ciclo estral, y por la placenta en algunas especies. La progesterona también es sintetizada como un precursor de esteroides en varios tejidos, incluyendo los folículos ováricos como precursor para la producción de andrógenos y posteriormente de estrógenos, en los testículos como precursor de la testosterona y otros andrógenos, y en la corteza adrenal como precursor de corticoesteroides.Las progestinas han sido ampliamente usadas en medicina de pequeños animales, con indicaciones variadas que van desde problemas dermatológicos hasta problemas de comportamiento, pero

el principal uso incluye el control del ciclo reproductivo. Este capitulo revisa el uso clínico de las progestinas más comúnmente usadas en el perro y el gato, y provee comentarios y consideraciones sobre sus efectos colaterales, dosis sugeridas e indicaciones versus contraindicaciones para su uso. Se da una menor consideración a las aplicaciones no-reproductivas.Este capítulo incluye en orden los siguientes temas:

Historia Efectos fisiológicos y otros de las progestinas Mecanismos de acción de las progestinas Modos de supresión del ciclo estral Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria:

medroxiprogesterona, megestrol, proligestona, acetato de clormadinona y acetato de delmadinona, acetato de melengestrol, y progesterona

Efectos secundarios de las progestinas en los pequeños animales Consideraciones clínicas y advertencias para el uso de progestinas Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos Régimen de dosis para progestinas comercializadas para contracepción Literatura

Historia

Se identificó, aisló, y eventualmente se sintetizó en la primera mitad del Siglo XX, un principio progestacional capaz de mantener la gestación en animales ovariectomizados y de causar secreción de las glándulas endometriales. En 1930, se descubrió que la progesterona administrada por inyección intramuscular, era capaz de bloquear la ovulación en conejos. Sobrevino una búsqueda de substancias similares a la progesterona que pudieran controlar la reproducción, llevando a la síntesis y caracterización de un número de progestinas con una probable aplicación contraceptiva. Estos incluyeron el acetato de medroxiprogesterona (AMP), el acetato de melengesterol (AMG), el acetato de megestrol (AM) y otros. En 1960, se encontró que algunas progestinas evaluadas para ser usadas en humanos producían tumores mamarios en perras Beagle en estudios de toxicidad. Después, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) requirió de estudios a largo plazo para ver la toxicidad de las progestinas para ser comercializadas para uso en humanos, y se evaluó en perros la toxicidad y la biopotencia de muchas de estas progestinas.En el área veterinaria, el inyectable de depósito AMP rápidamente se tornó y permaneció por unas cuantas décadas como el progestágeno más usado en Europa. En los Estados Unidos ésta sustancia fue retirada rápidamente del mercado veterinario por producir una alta incidencia de enfermedades uterinas informadas en perros, en los que se había administrado AMP. Otras progestinas que se desarrollaron como potenciales contraceptivos en los humanos, fueron subsecuentemente comercializadas para uso contraceptivo en perros y/o gatos en distintos países, incluyendo al acetato de megesterol oral, AMP oral, acetato de delmadinona oral, acetato de

clormadinona oral, y proligestona inyectable de depósito. En una variedad de ensayos in vivo e in vitro en varias especies, se examinaron estos compuestos por su biopotencia relativa, biodisponibilidad, actividad estrogénica, actividad androgénica, y demás. Sin embargo, los diferentes compuestos no han sido evaluados de la misma manera, y entonces las diferencias relativas no quedan claras. Se conoce también que existen diferencias en la potencia y en la eficacia en las diferentes especies.

Efectos fisiológicos y otros efectos de las progestinas

Efectos reproductivos

Además de su actividad progestacional en el mantenimiento de la gestación, la progesterona se caracterizó en las evaluaciones iniciales por su habilidad para aumentar el peso del útero actuando sinérgicamente con los estrógenos, y por su habilidad para aumentar el tamaño de las glándulas endometriales y por estimular la actividad secretora del endometrio. Numerosos estudios han tratado de caracterizar y definir el mecanismo de acción de la progesterona. Muchos o la mayoría de los efectos de la progesterona involucran a la progesterona combinada con los receptores para progesterona dentro de células de tejidos blancos, tales como los complejos progesterona-receptor, que interactúan con los elementos que responden a la progesterona - en el genoma, y entonces activan y/o suprimen la transcripción de varios genes al RNAm respectivo.Numerosos estudios reproductivos sobre la progesterona y otras progestinas, demuestran que su administración puede tener acciones que pueden clasificarse como progestacionales, anti-estrogénicas, anti-androgénicas, anti-gonadotrópicas, y contraceptivas. No obstante, bajo algunas circunstancias, los mismos compuestos, en al menos algunas especies, pueden puntualmente estimular la secreción de gonadotropinas, tener un efecto androgenizante, o producir efectos progestacionales que se autolimitan.

1. Acciones progestacionales. Las acciones de la progesterona y otras progestinas que mantienen la gestación incluyen las siguientes:

1. Estímulo del desarrollo y secreción de las glándulas endometriales actuando sobre los receptores de progesterona, especialmente después del estímulo estrogénico del endometrio;

2. Favorece el cierre del cérvix;3. Supresión de la motilidad uterina deprimiendo directamente la

sensibilidad y contractibilidad miometrial; y también disminuyendo la disponibilidad del miometrio a los receptores de oxitocina;

4. Estimulo de la proliferación del tejido mamario, especialmente del tejido lóbulo-alveolar.

2. Acción anti-estrogénica. La administración previa de una progestina, reduce o previene los fenómenos inducidos por estrógenos, incluyendo el sangrado vaginal, el comportamiento de estro, y la ciliación del oviducto suprimiendo la síntesis de los receptores de estrógenos normalmente estimulados por la exposición a los estrógenos.

3. Acción anti-androgénica. La administración de progestinas reduce, inhibe o revierte algunos efectos de los andrógenos, incluyendo la libido (deseo sexual), posiblemente interfiriendo con la respuestas de los receptores para andrógenos u otros esteroides o bien, con sus propia respuesta hormonal, en adición, a cualquier acción anti-gonadotrópica.

4. Acción anti-gonadotrópica. La administración de progestinas, a través de una habilidad para reducir o modular la secreción de las gonadotropinas LH y FSH, puede suprimir el desarrollo folicular y prevenir la ovulación. Al parecer, las progestinas no disminuyen la secreción basal de gonadotropinas, pero pueden prevenir los aumentos en la secreción pulsátil de gonadotropinas que de otra manera ocurre normalmente en un ciclo ovárico.

5. Acciones contraceptivas. Las progestinas, vía múltiples mecanismos, pueden prevenir, disminuir, o desincronizar cambios normales del aparato reproductivo, previenen la maduración folicular y la ovulación, e interfieren con el transporte espermático.

La acción anti-gonadotrópica, es el efecto clínico más importante en la reproducción de pequeños animales. La administración de una progestina a una perra o gata intacta causará invariablemente algún grado de supresión de los ciclos ováricos. No obstante, la misma dosis de una progestina tendrá diferentes efectos en el ciclo dependiendo del momento del tratamiento relativo a la etapa del ciclo estral. Los efectos colaterales pueden variar dependiendo si el tratamiento se administra previo al comienzo del proestro, después del inicio del proestro, durante el estro, durante el metaestro, o durante el anestro; De la misma manera, la duración de la eficacia puede variar – los ciclos pueden reiniciarse después de días, semanas o meses, respectivamente (Tabla 1).

Tabla 1. Terminología comúnmente utilizada para describir la acción de una progestina en la reproducción canina y felina dependiendo del nivel deseado de eficacia, y de la etapa en la que se prefiere administrar el fármaco (adaptado de

Evans & Sutton, 1989 [23]).

Efecto en el ciclo reproductivo

Tiempo de administración del

fármaco

Duración del tratamiento o

acción

Duración del efecto

Supresión agudaDespués del inicio del proestro

Días Semanas

Supresión temporal Previo al inicio del proestro

SemanasSemanas a meses

Supresión permanente

Durante el anestro MesesCiclos múltiples

Efectos contradictorios

A pesar de las significativas acciones anti-androgénicas que las progestinas pueden tener, también pueden tener efectos masculinizantes, como se observa cuando fetos femeninos se masculinizan por la administración de progestinas durante la gestación. A pesar de los efectos anti-gonadotrópicos que poseen las

progestinas, ellas puede ser pro-gonadotropicas agudas y causar la liberación de un pico de LH y FSH cuando se administran inmediatamente después de un bolo grande de estrógenos, o al final del proestro cuando el estrógeno endógeno es excepcionalmente elevado.

Diferencias entre especies

No todas las progestinas mostrarán todas las acciones previamente mencionadas de la misma manera en todas las especies, y los clínicos no deben libremente extrapolar los hallazgos de un compuesto a otro. Por ejemplo, hay marcadas diferencias en la acción que un mismo compuesto mostrará en los humanos vs. los perros. Se ha publicado que algunas progestinas con acciones progestacionales aparentemente puras en los humanos, tienen algún grado de acción estrogénica cuando se administran a perras (Tabla 2). Además, muchas especies requieren exposición previa o simultánea a estrógenos para producir los efectos completos de la progesterona, especialmente en el tejido mamario. Por el contrario, los perros pueden tener un desarrollo mamario completo en respuesta a la progestina sola, en ausencia de estrógenos, como se ve experimentalmente en perras ovariectomizadas a las que se les administra progestinas.Tabla 2. Clasificación de algunos de los principales compuestos progestágenos

en los humanos y en veterinaria basados en: A. La estructura química (19-nortestosterona vs. 17-hidroxiprogesterona) del compuesto inicial; B. presencia

o ausencia de actividad estrogénica, progestacional y androgénica; y C. biodisponibilidad oral en perros versus humanos (Nelson et al., 1973 [35]; El

Etreby et al., 1979a, b [16,17]; Briggs, 1983 [4]; Neill Johnson, 1998 [33]).

Grupo esteroide

Grupo 19-C-progestógeno derivados de nortestosterona (lista

parcial)

Grupo 21-C-progestógeno derivados de 17-

hidroxiprogesterona (lista parcial)

Ejemplos

Noretisterona (noretindrona)LinestrolNoretinodrelLevonorgestrelGestodene

MedroxiprogesteronaClormadinonaMegestrolCiproterona

Estructura química similar a la testosterona similar a la progesteronaActividad estrogénica en humanos

Negativo Negativo

Actividad Estrogénica en perros

Positivo Negativo

Actividad progestacional en humanos

Muy Positivo Positivo

Actividad progestacional en

Positivo Muy Positivo

Tabla 2. Clasificación de algunos de los principales compuestos progestágenos en los humanos y en veterinaria basados en: A. La estructura química (19-

nortestosterona vs. 17-hidroxiprogesterona) del compuesto inicial; B. presencia o ausencia de actividad estrogénica, progestacional y androgénica; y C.

biodisponibilidad oral en perros versus humanos (Nelson et al., 1973 [35]; El Etreby et al., 1979a, b [16,17]; Briggs, 1983 [4]; Neill Johnson, 1998 [33]).

Grupo esteroide

Grupo 19-C-progestógeno derivados de nortestosterona (lista

parcial)

Grupo 21-C-progestógeno derivados de 17-

hidroxiprogesterona (lista parcial)

perrosActividad androgénica en roedores

Presente Ausente

Biodisponibilidad oral Más alta en humanos Más alta en perros

Efectos no reproductivos

Aparte de los efectos reproductivos, los progestógenos tienen un gran rango de acciones metabólicas y endocrinas no-reproductivas. El conocimiento de estos por los clínicos puede ser relevante para el éxito del tratamiento. Estos efectos no-reproductivos desaparecen una vez que el tratamiento de progestágenos se detiene. Algunos de estos efectos se presentan a dosis farmacológicas bajas, mientras otras se volverán manifiestas solamente luego del uso de altas dosis o de un prolongado período de tratamiento. Más aún, mientras que algunos de estos efectos fueron confirmados en investigaciones clínicas, otros se han notado en estudios experimentales. Estos efectos no-reproductivos incluyen los siguientes:

1. Potencial depresión de la secreción pituitaria de ACTH y función adrenocortical, con reducidos niveles de cortisol (informado clínicamente, dosis farmacológicas)

2. Estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento (informado clínicamente, dosis suprafarmacológicas)

3. Resistencia a la insulina y concentraciones aumentadas de insulina, y alterada tolerancia a la glucosa (informado clínicamente, a dosis farmacológicas cuando se usa acetato de megestrol)

4. Aumento leve y transitorio de la temperatura basal corporal (observada en estudios experimentales)

5. Aumento de la deposición grasa a través de la estimulación de la lipoproteína lipasa (observada en estudios experimentales)

6. Disminución de las concentraciones séricas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (observada en estudios experimentales)

7. Disminución de la retención de sodio vía reducida acción de la aldosterona en los riñones (observada en estudios experimentales)

Mecanismo de acción de las progestinas

La progesterona y otras progestinas sintéticas actúan de la misma manera que la progesterona endógena. En la mayoría, sino es que en

todos los tejidos blanco, la progesterona se difunde a través de la membrana, y se une a las proteínas receptoras de progesterona. Esta unión permite que el receptor de progesterona entonces se una a elementos que responden a la progesterona en el genoma nuclear, resultando en la supresión o activación de la transcripción y eventual traducción de secuencias de genes específicos regulados por la progesterona. Los productos de la traducción incluyen proteínas estructurales y secretorias, enzimas, y otras proteínas reguladoras. Es también posible que en algunos tejidos, la progesterona, así como el estradiol, se puedan unir a los receptores de membrana y tengan efectos celulares en respuesta a esta unión.

Mecanismo de la acción anti-gonadotrópica contraceptiva

La progesterona, y otras progestinas, parecen tener su principal efecto contraceptivo previniendo un aumento en la secreción de gonadotropinas que de otra manera, ocurriría en el curso normal de los eventos. Esto a su vez, previene la maduración folicular completa. El efecto directo primario sino es que enteramente a nivel del hipotálamo, y quizás a nivel de las neuronas productoras de opioides, causando una disminución en la frecuencia secreción de pulsos de GnRH, lo cual a su vez disminuye la pulsatilidad de la LH y la FSH, el mayor factor regulador del desarrollo folicular. Las progestinas pueden también inhibir en forma aguda el pico preovulatorio en LH, un efecto que puede involucrar acciones en ambas, la secreción hipotalámica de GnRH, y en la respuesta pituitaria a los estrógenos si se administran antes que los estrógenos alcancen concentraciones altas.

Modos de supresión del ciclo estral

Cuando las progestinas son usadas como fármacos anti-fertilidad en perros y gatos, el tiempo y la duración del tratamiento puede variar. La eficacia resultante puede referirse a las siguientes:

a. Supresión aguda del ciclo actualb. Supresión temporal de un ciclo eminente oc. Supresión de los ciclos (Tabla 1).

En la perra, una progestina puede ser administrada oralmente en proestro temprano a dosis moderadas a altas como un medio para suprimir el proestro actual, previene la ocurrencia de estro, causa una fase lútea artificial prematura y resulta en una supresión del próximo ciclo por varias semanas a varios meses. La administración oral durante el anestro, a dosis bajas por varias semanas (o una inyección de una formulación de acción corta), puede producir una fase lútea artificial que pospone la ocurrencia del nuevo ciclo por unos pocos meses a varios meses. La administración continua de una progestina comenzando en anestro, puede retrasar el inicio del próximo ciclo por varios meses, usando tanto administraciones repetidas por vía oral,

inyecciones repetidas de formulaciones de corta acción, o una o más inyecciones de formulaciones de larga acción.

Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria

Se han probado muchos derivados de la progesterona en pequeños animales. Los compuestos más ampliamente usados en América del Norte, Europa y Australia / Nueva Zelanda son el acetato medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y la proligestona (Tabla 4, Tabla 6 y Tabla 8). Los compuestos menos frecuentemente usados y menos disponibles, son los que existen en preparaciones comerciales en algunos países europeos, incluyen al acetato de delmadinona, acetato de clormadinona, y al acetato de noretisterona [10]. Se han probado experimentalmente en perras el acetato de melengestrol [27] y la alilo-trenbolona, mientras que más recientemente ha sido probado experimentalmente en gatos la acción contraceptiva del levonorgestrol [2]. Todos estos esteroides modificados son oralmente activos. Algunas progestinas se comercializan en ambas formulaciones, tabletas para administración oral y soluciones liquidas o suspensiones para inyección o inyección de larga duración. La progesterona no es activa oralmente, y solamente se comercializa en formulaciones inyectables.

Acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona (AMP) fue una de las primeras progestinas desarrolladas para uso humano y ha sido extensivamente probada en perros y gatos, particularmente a altos múltiplos de dosis para humanos. Se metaboliza lentamente por el hígado. Su eficacia anti-gonadotrópica es preventiva de los ciclos- se resume en el Tabla 3.El AMP no se comercializa como un producto veterinario en los EUA, no obstante la inyección de larga duración de AMP se puede encontrar en la práctica veterinaria desde que actualmente se usa como un contraceptivo humano en aquel país. El AMP inyectable de depósito, se comercializa en varios países como un producto veterinario para la contracepción de mascotas, típicamente con una indicación para su uso en perros, y desafortunadamente con una variedad de dosis recomendadas y frecuencias de inyección. La dosis eficaz mínima, y la dosis más apropiada para usarse inicialmente, parece ser de 2 mg/kg cada 3 - 4 meses, y 3 - 5 mg/kg cada 5 - 6 meses. Por los potencialmente serios efectos secundarios y por el hecho de que el fármaco puede no ser rápidamente retirada luego de una inyección de larga duración, se debe tomar cuidado del uso del régimen de la dosis eficaz lo más baja posible. El uso debe incluir una apreciación del hecho de que algunas perras pueden desarrollar efectos colaterales, especialmente enfermedades uterinas, no obstante, tales efectos colaterales son observados usualmente

solamente con altas dosis o uso prolongado. Los efectos colaterales uterinos, mamarios y metabólicos son aquellos vistos con progestinas, como se verá más tarde en este capítulo. La forma de larga duración de AMP no se comercializa típicamente con una indicación para uso en gatos.En varios países, el AMP se comercializa como una formulación oral, en forma de tabletas, con indicaciones para uso similar al de otras progestinas orales, tales como el acetato de megestrol (véase abajo).

Tabla 3. Eficacia del acetato de medroxiprogesterona en perras para la supresión prolongada, temporal o la supresión aguda del estro, y los intervalos publicados del

tratamiento al primer estro espontáneo y la fertilidad pos-tratamiento.Regulación del ciclo en

la perra por administración de AMP

Eficacia y formulación de la administración

Prolongada supresión (administración en anestro)

Altamente eficaz cuando una suspensión de una formulación de larga duración se administra intramuscularmente (IM) durante el anestro. Se estima que la eficacia es del 85 - 90% (si la inyección se repite cada 6 meses) o hasta el 98% (si la inyección se repite cada 5 meses).

Supresión temporal (administración en anestro)

Formulación oral eficaz (tableta)

Supresión (administración en proestro)

Formulación oral eficaz (tableta)

Ciclo subsiguiente ResultadosIntervalo del tratamiento al celo

Variable, impredecible informada de 0.5 a 26 meses. Promedio 6 meses (perra)

Fertilidad pos-tratamiento

Normal. El riesgo de patología uterina se puede aumentar. Las inyecciones de larga duración no deben ser usadas en animales de cría

Tabla 4. Nombres comerciales, vías de administración y compañías para la comercialización de compuestos de acetato de medroxiprogesterona

usados en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral;

IM = intramuscular)

PaísProductos veterinarios de AMP formulaciones, y

compañíasAustralia No hay compuesto disponible

BelgicaDepo-Promone® (IM) (Pharmacia & Upjohn)Supprestral® (IM; PO) (Vetoquinol)Veramix® (IM; PO) (Pharmacia & Upjohn)

IrlandaPerlutex inj (Leo)Promone E (Pharmacia & Upjohn)

Alemania Controlestril® (PO) (Clement)Depo-Promone® (IM) (Pharmacia & Upjohn)Hebdo’Pil® (PO) (Thékan)Supprestral® (IM, PO) (Vetoquinol)Perlutex® (PO) (Leo)

Tabla 4. Nombres comerciales, vías de administración y compañías para la comercialización de compuestos de acetato de medroxiprogesterona

usados en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral;

IM = intramuscular)

PaísProductos veterinarios de AMP formulaciones, y

compañíasGynecalm® (IM) (Virbac)

Germany

Perlutex® (IM; PO) (Boehringer)Supprestral® (IM; PO) (Selectavet)Sedometril (IM; PO) (Albrecht)Depot-Alphacort (IM) (Pharmacia & Upjohn)

ItaliaPerlutex® (IM; PO) (Boehringer)Depo-Promone® (IM) (Gellini)

Nueva Zelanda Compuesto no disponible

EspañaSin Estro Neosan® (IM; PO) (Neosan)Gestovex® (IM) (Boehringer)

Reino UnidoPerlutex® (IM; PO) (Leo)Promone - E (IM) (Pharmacia & Upjohn)

EUA Compuesto no disponible

Acetato de megestrol

El acetato de megestrol (AM) se desarrolló como un fármaco de acción más corta que el AMP. Por esto, su metabolismo es más rápido, lo que hace que esta sea más apropiada para la supresión temporal del estro y la supresión a corto plazo más que para la supresión prolongada del estro. Su eficacia anti-gonadotrópica, preventiva del ciclo se resume en el Tabla 5. Las tabletas de AM comercializadas en muchos países tienen la indicación de ser administradas en perros, tanto en el anestro así como varias semanas antes del próximo ciclo esperado a dosis bajas por alrededor de 32 días, o bien durante el proestro temprano a dosis 4 veces más altas por alrededor de 8 días.El AM es el único fármaco contraceptivo aprobado y comercializado para uso veterinario en los EUA, y solamente comercializado con una indicación para uso en perros. En varios países el AM es también comercializado con una indicación para uso en gatos. En los EUA y algunos otros países, el uso de AM en gatos está fuera de las indicaciones del producto, requiriéndose la autorización por parte del (de) los propietarios. El AM se comercializa típicamente en tabletas con 2 dosis, 5 mg y 20 mg. En algunos países, están disponibles dosis diferentes o una única dosis. La dosificación debe ser hecha cuidadosamente de acuerdo al peso corporal, de acuerdo a las recomendaciones del fabricante, usando parte de las tabletas cuando sea necesario en animales más pequeños. Mientras que el AM también se comercializa como una formulación inyectable en algunos países, no hay datos de dosis-respuesta para demostrar la dosis mínima o más apropiada de inyección o frecuencia. Los efectos

secundarios uterinos, mamarios, y metabólicos son como los de cualquier progestina, como se revisa más tarde en este capítulo.Tabla 5. Eficacia en la supresión prolongada, temporal y supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontáneo y fertilidad

pos-tratamiento para el acetato de megestrol en perras.Regulación del ciclo por

administración de AM en la perra

Eficacia y administración del acetato de megestrol

Supresión prolongada (administración en anestro)

No muy eficaz

Supresión Temporal (administración en anestro)

Eficaz al ser administrado por vía oral . Por razones de salud no debe ser usado por más de 40 días consecutivos o por más de 4 meses no consecutivos.

Supresión (administración en proestro)

Eficaz al ser administrado oralmente solamente durante los primeros pocos días del proestro.

Ciclo subsiguiente ResultadosIntervalo tratamiento al próximo ciclo

VariableMás corto que con AMP (perra)

Fertilidad pos-tratamientoNormalPuede ser usado en animales de cría

Tabla 6. Nombres comerciales, vías de administración y compañía para la comercialización de compuestos del acetato de megestrol usado en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del

Norte, Europa, y Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular).

PaísProductos veterinarios de acetato de megestrol,

formulas, y compañías

AustraliaMegecat (PO) (Vetoquinol)Ovarid (PO) (Jurox)Suppress (PO) (Jurox)

BélgicaChronopil® (PO) (Sanofi)Megecat® (PO) (Vetoquinol)Ovarid® (PO) (Mallinckrodt)

Irlanda Ovarid (PO) (Schering-Plough)

Francia

Canipil® (PO) (Veto-Centre)Oestruval 10® (PO) (Sepval-Sogeval)Felipil® (PO) (Veto-Centre)Pilucalm®, Pil. 20® (PO) (Novartis)Megecat® (PO) (Vetoquinol)Pill’Kan® (PO) (Thèkan)Opochaleurs® (PO) (Thèkan)Pruritex chat® (PO) (Novartis)

Alemania No se comercializa formulación del compuesto AM

ItaliaEstropill® (IM; PO) (Gellini)Estroblock® (PO) (ATI)

Nueva ZelandaOvarid (PO) (Schering-Plough)Suppress (PO) (Jurox)

Tabla 6. Nombres comerciales, vías de administración y compañía para la comercialización de compuestos del acetato de megestrol usado en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del

Norte, Europa, y Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular).

PaísProductos veterinarios de acetato de megestrol,

formulas, y compañíasEspaña Pilucalm® (PO) (Ciba Geigy)Reino Unido Ovarid (PO) (Schering-Plough) EUA Ovaban (PO) (Schering-Plough)

Proligestona

La proligestona es una progestina de tercera generación desarrollada con la expectativa de obtener efectos inhibitorios en el eje hipotálamo-pituitaria-gonadal sin causar efectos secundarios en el útero o la glándula mamaria. No obstante, estudios realizados en Holanda muestran que el tratamiento con proligestona puede también resultar en muchos de los mismos efectos colaterales causados por AMP o AM. Sin embargo, algunos clínicos han sugerido que la dosis contraceptiva eficaz de la proligestona parece producir un estímulo más débil en el endometrio y en el epitelio mamario, comparado con las dosis de otras progestinas. Su eficacia anti-gonadotrópica, contraceptiva se resume en el Tabla 7. Los efectos secundarios uterinos, mamarios, y metabólicos son como los producidos por el resto de las progestinas, revisadas más adelante en este capítulo.

Tabla 7. Uso de la proligestona en perras: eficacia en la supresión prolongada, temporal y supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontáneo y fertilidad pos-

tratamiento.Regulación del ciclo por

la administración de proligestona en la perra

Eficacia de la proligestona y formulación de administración

Supresión prolongada (administración en anestro)

Administrada IM eficaz.Debe ser administrada a intervalos de 3, 4 y entonces 5 meses y subsecuentemente a intervalos de 5 meses. El fabricante recomienda que, si los ciclos del perro durante el tratamiento, entonces se vuelva a tratar, yendo atrás un paso en el esquema de tratamiento, es decir, si el intervalo corriente entre tratamientos era de 5 meses dar una inyección siguiente después de 4 meses.

Supresión temporal (administración en anestro)

Administrada IM eficaz

Supresión (administración en proestro)

Administrada IM eficaz

Ciclo Siguiente ResultadosIntervalo tratamiento al próximo ciclo

Típicamente, 3 a 9 meses

Fertilidad pos-tratamiento Normal

Tabla 7. Uso de la proligestona en perras: eficacia en la supresión prolongada, temporal y supresión del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontáneo y fertilidad pos-

tratamiento.Regulación del ciclo por

la administración de proligestona en la perra

Eficacia de la proligestona y formulación de administración

Puede ser usado en animales de críaTabla 8. Nombres comerciales, vías de administración y compañía para la comercialización de compuestos a base

de proligestona usados en reproducción de pequeños animales en algunos países de América del Norte, Europa,

y en Australia/Nueva Zelanda (PO = oral; IM = intramuscular).

PaísProductos, Formulación, y Compañía de

proligestonaAustralia Covinan (IM) (Intervet)Bélgica Delvosteron® (IM) (Intervet)Irlanda Ovarid (PO) (Schaering-Plough)Francia Delvosteron® (IM) (Intervet)

AlemaniaCovinan® (IM) (Sanofi)Delvosteron® (IM) (Intervet)

Italia Covinan® (IM) (Intervet)Nueva Zelanda Delvosteron® (IM) (Chemavet)España Covinan® (IM) (Intervet)Reino Unido Delvosteron® (IM) (Intervet)EUA No hay compuesto disponible

Acetato de clormadinona y acetato de delmadinona

Ninguno de estos esteroides es comercializado como fármacos veterinarios en muchos países. El uso del acetato de clormadinona fue anecdóticamente publicado por estar asociado con la ganancia de peso, cambios de comportamiento y probablemente con los mismos problemas uterinos producidos por el AMP. No obstante se informó que la fertilidad en el primer estro pos-tratamiento es buena, el intervalo entre el final del tratamiento y retorno al celo se puede prolongar, por eso probablemente es mejor no usar AC en animales destinados para la crianza.La información publicada sobre el acetato de delmadinona es escasa. Los efectos secundarios conocidos son ganancia de peso, polidipsia, reacción local dérmica y un riesgo aumentado de patología uterina. Los datos clínicos indican que el intervalo entre el final del tratamiento con AD y el retorno al celo se puede prolongar, por eso probablemente es mejor no usar el AD en animales destinados a la reproducción.Para el caso del acetato de clormadinona y el acetato de delmadinona, se ha informado que el tratamiento parece ser bastante eficaz para suprimir en forma prolongada el ciclo en perros si se

inyecta cada 4 meses, con ocasionales presentaciones de celos durante los tratamientos. Los tratamientos no son muy eficaces para la supresión temporal de los ciclos o para la interrupción del ciclo cuando se aplica durante el proestro. La fertilidad pos-tratamiento se ha informado como normal en ambos casos. El intervalo publicado del tratamiento al próximo ciclo, es de 8 meses para la delmadinona en un pequeño número de perros, y variable hasta 2 años para la clormadinona.

Acetato de megestrol

El acetato de megestrol (AM) ha sido utilizado como un aditivo en la dieta para sincronizar el ciclo en el ganado bovino. También ha sido usado como un tratamiento contraceptivo a largo plazo en carnívoros exóticos en zoológicos, se aplica por vía subcutánea en forma de una cápsula silástica que libera AMG. No se ha informado en detalle sobre su uso en mascotas.

Progesterona

Las formulaciones veterinarias de progesterona disponibles, no se usan para contracepción, ya que la progesterona no es activa oralmente, y la progesterona inyectada tiene una vida media muy corta y desaparece de la circulación en un término de horas o unos pocos días, dependiendo del vehículo, volumen de inyección y sitio de inyección. La administración a largo plazo de progesterona por implantes subcutáneos de cápsula silástica, es difícil por su baja solubilidad en el silástico y el gran tamaño de los implantes que seguramente se requerirían. La testosterona es más soluble en el silástico, y se ha publicado el uso de implantes similares, conteniendo testosterona teniendo resultados eficaces en perras, pero no han sido comercializados.

Efectos secundarios de las progestinas en pequeños animales

Los siguientes efectos secundarios han sido observados después del uso prolongado o crónico de progestinas durante el curso de estudios de toxicidad crónica. Ellos han sido también informados con severidad variable, y la frecuencia de administración es desconocida cuando se usa en el tratamiento con dosis contraceptivas recomendadas. No se sabe en qué medida la ocurrencia de efectos secundarios durante el uso clínico del fármaco, representa a los animales susceptibles al fármaco, errores de dosis, régimen de administración, o el agravamiento de problemas preexistentes que se manifestarían clínicamente por sí solos. Se piensa que las hembras adultas saludables tratadas con progestinas a corto plazo (semanas) o mediano plazo (meses) raramente experimentan efectos secundarios, pero no hay datos disponibles y confiables sobre la incidencia. En

casos de tratamientos a largo plazo (6 - 12 meses o más largos) a dosis cuidadosamente monitoreadas, la mayoría de los animales tienen pocos efectos secundarios si la administración de progestinas se inicia durante el anestro en adultos jóvenes saludables. Un efecto secundario que se vuelve manifiesto, puede significar que el animal tenía un problema subclínico exacerbado por la acción de la progestina. Las siguientes secuelas se deben considerar como efectos secundarios potenciales de cualquier tratamiento con progestinas.

1. Incidencia aumentada de patología uterina

Altas dosis de progestinas, repetidas o prolongadas exposiciones a moderadas dosis de progesterona o progestinas, causarán hiperplasia endometrial quística (HEQ). La HEQ involucra proliferación del endometrio glandular, y dilatación quística de las glándulas endometriales con fluido endometrial acumulado en sus lúmenes. La duración de la fase lútea canina (2 meses) y las relativamente altas concentraciones de la progesterona durante el primer tercio de la fase progestacional (15 a 80 ng/ml) predispone al útero a desarrollar HEQ espontáneamente, un fenómeno que tiende a desaparecer por sí solo hacia el final del diestro. La HEQ es típicamente un hallazgo incidental, y su incidencia natural no se conoce. La HEQ generalmente aparece solamente en áreas del endometrio que no tienen placenta, y se desarrolla de una manera más rápida e intensiva si el útero ha sido estimulado por estrógenos [9,11,34]. La exposición del endometrio a las progestinas, causa proliferación de las capas superficiales del endometrio con aumentada actividad secretora de las glándulas endometriales, lo cual, puede llevar a la aparición de HEQ [11,28]. Los aspectos histológicos del endometrio canino normal, estimulado y patológico, se muestran en las Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3. El aspecto macroscópico del útero con HEQ, se muestra en la Fig. 4. La HEQ predispone al útero a una infección, típicamente producida por la flora normal de la vagina, y puede resultar en piómetra. La incidencia de piómetra aumenta con el uso de progestinas.

Figura 1. La histología del útero canino normal de una perra en proestro temprano. Se observa un grado moderado de hipertrofia epitelial. El epitelio del endometrio glandular esta comenzando a proliferar aumentando su grosor como resultado de la estimulación por el aumento de las concentraciones de estrógenos. Para ver una magnificación oprima la figura

Figura 2. Histología del útero canino durante la primer parte del diestro (metaestro) temprano. El epitelio del endometrio glandular está muy engrosado, la cantidad de glándulas está aumentada, se han acumulado grandes cantidades de material mucoso en el lumen de varias glándulas. Áreas del endometrio normal están alternadas con áreas caracterizadas por la presencia de quistes endometriales. Esta distribución se puede definir como HEQ fisiológica, un fenómeno que se desarrolla espontáneamente en varios grados durante la fase progestacional en el útero canino y felino y el cual es generalmente reversible. No obstante, la estimulación repetida progestacional (como ocurre con la edad en la perra y gata) puede llevar a áreas del endometrio que no recobren un estado normal durante la última parte del diestro y del anestro, y de esta manera predisponer a la perra a infertilidad y a desarrollar piómetra. La infiltración celular del endometrio sugiere que la perra puede tener un significativo grado de inflamación, relativamente una secuela común a una prolongada fase de HEQ. También pueden ocurrir cambios similares durante el tratamiento con progestinas. Para ver una magnificación oprima la figura

Figura 3. Histología del útero de una perra con piómetra. El endometrio está macroscópicamente alterado e infiltrado con neutrófilos. Se observan varias glándulas quísticas mientras que las secciones de la cubierta endometrial están atróficas. Grandes áreas del lumen están llenas de exudados. Para ver una magnificación oprima la figura

Figura 4. Utero de una perra con hiperplasia endotelial quística inducida y piómetra. El fondo y los cuernos uterinos se cortaron longitudinalmente y la mayoría del pus, previamente presente en grandes volúmenes, se removió para mostrar los quistes y la superficie hiperplásica del endometrio y la naturaleza tenaz del moco restante. (Figura proporcionada por P. Concannon). Para ver una magnificación oprima la figura

2. Incidencia aumentada de tumores mamarios

Se ha informado que tanto en la perra como en la gata, hay una aumentada incidencia de patología mamaria, incluyendo el desarrollo de tumores benignos (adenomas) generalmente [3,45,51,52]. Los tumores son típicamente adenomas mixtos (tumores mixtos de la glándula mamaria) empero se han publicado adenomas epiteliales preneoplásicos y neoplásicos, tanto como carcinomas malignos y adenocarcinomas. Las progestinas actúan directamente sobre la

glándula mamaria de los mamíferos con variadas potencias en términos de la habilidad para causar proliferación de un componente mamario versus otro, y la habilidad de actuar independientemente a la previa estimulación estrogénica. En todas las situaciones, la actividad progestacional se requiere para una máxima estimulación de la glándula mamaria, pero el máximo efecto se debe facilitar por una o más de otras hormonas, dependiendo de la especie - incluyendo a los estrógenos y a la prolactina en la rata y ratón [26], además de los estrógenos, un factor placentario, quizás una nueva hormona pituitaria en monos y humanos [16,17,53], y finalmente la hormona del crecimiento en perros y gatos [15]. Altos niveles de hormona del crecimiento (GH) causan el desarrollo de nódulos mamarios, algunos de los cuales pueden ser neoplásicos. En perros y gatos, la progesterona endógena o exógena puede causar aumento de la secreción de GH [8,13]. Parece haber un incremento de la secreción de GH por la pituitaria acidófila, y si el estímulo progestacional es prolongado puede causar que la GH sea secretada además por la glándula mamaria [37]. Por lo tanto, las progestinas en la perra y la gata pueden estimular la hiperplasia mamaria y neoplasias directamente, pero además indirectamente por aumentar la producción de GH.

3. Aumento de la secreción de prolactina

Se ha sugerido que el aumento de la secreción de prolactina en la perra es debido al efecto de las progestinas [16,17]. No obstante, estudios recientes sugieren que cualquier aumento de la secreción de prolactina debido a la administración de progestinas, involucra una supresión inicial de la secreción de progesterona, y a un aumento de prolactina en respuesta al descenso de progestinas o la interrupción de su administración. Un escenario similar causa/efecto presumiblemente, ocurre en respuesta a cambios en la progesterona endógena con una interrupción de la administración de progesterona, siendo un estímulo activo para la liberación de prolactina. Esto explica por qué la administración de progestina puede suprimir los síntomas de pseudogestación resultando en una reaparición de los signos bajo la interrupción de progestina.

4. Aumento de la secreción de GH y cambios de acromegalia

La administración de Progestina puede causar aumento de la secreción de GH en la perra [8,12,13], resultando en aumentos de las concentraciones circulantes tanto de GH como de la somatomedina IGF-1(factor de crecimiento similar a la insulina – 1). Esto último, puede resultar en cambios acromegálicos incluidos el agrandamientos de tejidos blandos de la cabeza y el cuello, crecimiento exagerado de la piel, elongación de los huesos con discos de crecimiento y superficies osteogénicas que permanecen funcionales, esplenomegalia esplenomegalia y hepatomegalia. Concentraciones elevadas de GH en suero, pueden asimismo ser causa de resistencia

insulínica. En la Fig. 5, se observa una perra con cambios acromegálicos en respuesta a un tratamiento a largo plazo de MPA. Los cambios acromegálicos espontáneos han sido informados en perras viejas enteras, algunas veces transitorios, que aparecen en respuesta a aumentos de la progesterona durante la fase lútea del ciclo ovárico.

Figura 5. Perra Beagle mostrando cambios acromegálicos luego de recibir una dosis farmacológica alta experimental de 10 mg/kg de MPA cada 3 meses durante un período de 18 meses. El agrandamiento y el crecimiento excesivo de los dedos y las uñas y el agrandamiento focal nodular mamario pueden observarse, así como los cambios faciales y el crecimiento excesivo de la piel (P. Concannon, no publicado). Para ver una magnificación oprima la figuraAsimismo, la proligestona puede ser utilizada como tratamiento del enanismo pituitario en el perro (Knottenbelt y Herrtage) [58] usando proligestona a dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas obteniéndose un mejoramiento de los signos de enanismo tales como el crecimiento corporal y mejoramiento de la calidad del pelaje 3 perros [58]. Mientras que la citología pituitaria sugiere que las progestinas pueden causar un aumento en la secreción de GH por parte de la pituitaria acidófila, las progestinas pueden asimismo causar secreción de GH por parte del tejido mamario. De hecho, la inducción de una secreción aumentada de GH por la glándula mamaria causada por el tratamiento con progestágenos, puede ser usado para el tratamiento de la deficiencia de GH de la hipófisis. Kooistra et al., [28] trataron a 3 perros con enanismo congénito con MPA usando una dosis por vía subcutánea (SC) de 2.5 - 5.0 mg/kg. Los perros fueron tratados inicialmente con intervalos de 3 semanas, luego con intervalos de 6 semanas. Su tamaño corporal aumentó y se desarrolló una capa de pelo de un individuo adulto.

5. Diabetes mellitus

Se ha informado que los niveles sanguíneos de glucosa se elevan como resultado del tratamiento con progestinas tanto en la perra como en la gata [8,12,13,31,45]. Tales apariciones de hiperglucemia, han sido informadas en perros experimentales durante tratamientos crónicos con MPA y proligestona, y en gatos durante ensayos clínicos usando dosis farmacológicas de MA. No obstante, la hiperglucemia no parece ser el problema clínico más importante en hembras saludables aún durante los 6 a 12 meses de tratamientos con bajas dosis de contraceptivos. El mecanismo del efecto diabetogénico, presumiblemente involucra una secreción aumentada de GH,

causando resistencia a la insulina. Aún no está claro si la progesterona u otras progestinas pueden afectar directamente la acción de la insulina. Durante los ciclos ováricos normales, cambios en las hormonas esteroides, incluyendo la elevación de la progesterona de la fase lútea, son asociados con un aumento de la resistencia insulínica de forma tal, que los animales diabéticos requieren dosis aumentadas de insulina para regular las concentraciones de glucosa en sangre.

6. Masculinización de fetos hembras

La masculinización de fetos hembras ha sido publicada en la perra después del uso del acetato de norethisterona o de MPA [10,42]. Cuando es administrado a ratonas o conejas preñadas, el acetato de medroxyprogesterona puede causar masculinización de fetos hembras, feminización de fetos machos y palatosquisis.

7. Supresión adrenocortical

Una supresión subclínica adrenocortical ha sido informada tanto en la perra como en la gata durante el tratamiento con progestinas, y es presumiblemente debido a una retroalimentación negativa sobre la secreción pituitaria de corticotropinas [8,43,48,54,55]. No ha sido examinado si se compromete el alcance de la respuesta al stress en estos animales.

8. Retraso en el parto

Las progestinas pueden prevenir o dilatar el inicio del parto en ambas especies [19]. Por lo tanto, cuidados extremos deben ser tomados en cuenta para asegurarse de que la hembra no está preñada antes del inicio de la terapia con progestina, debido a que si apareamientos fértiles indocumentados ocurren, los fetos probablemente mueran en el útero. La administración de progesterona suplementaria o de progestina durante una gestación confirmada, debe involucrar protocolos que permitan una interrupción plena de la acción de la progestina antes del tiempo calculado de parición. La parición normal requiere la interrupción de la acción de la progesterona.

9. Alteraciones locales en la piel

Se ha informado sobre alteraciones locales de la piel que incluyen decoloración, alopecia, atrofia y calcinosis circunscripta, en los sitios de inyecciones de progestina [24,56].

10. Modificación del comportamiento

Modificaciones del comportamiento incluidos el aumento del apetito con aumento de peso, polidipsia y ligera depresión, han sido informados como resultado del tratamiento con progestina tanto en la

perra como en la gata [56,57]. Se ha informado además, que las Progestinas causan disminución de la libido en los machos y han sido utilizadas terapéuticamente para suprimirla en perros y seres humanos.Algunos efectos colaterales de las progestinas, tales como alteraciones en la secreción de prolactina y en la secreción mamaria de GH, han sido informados escasamente en el gato pero deben ser considerados como una posibilidad en estas especies.

Consideraciones clínicas y prevenciones para el uso de progestinas

La lista de los efectos colaterales de los progestágenos, no debe provocar que los clínicos eviten un uso cuidadoso de las mismas en perros y gatos. El hecho de existir una gran información disponible sobre estos compuestos y sus posibles efectos colaterales, permiten al profesional ser cauteloso en la utilización de las mismas y realizar un seguimiento de los pacientes para conocer los efectos colaterales. De todas formas, es importante evaluar críticamente a los animales en tratamiento para cuidadosamente determinar y revisar las dosis y los intervalos de tratamiento, y para educar a los clientes en el uso y desuso de estos compuestos. Aparte de algunas obvias contraindicaciones para el uso de las progestinas en diabéticos u otros pacientes con enfermedades endocrinas o animales con una historia de enfermedad uterina, mamaria o hepática. La siguiente es una lista de consideraciones en la selección del paciente, la modalidad de tratamiento y el tipo de casos en donde un compuesto progestacional puede ser considerado para su utilización en perros y gatos.

Selección del paciente

El paciente ideal para la terapia contraceptiva con progestina, debe ser una hembra adulta pospuberal en anestro, y propuesta para crianza con fecha posterior o probablemente sin intenciones de ser esterilizada. Los propietarios deben ser informados, que, para los animales no destinados a la crianza, lo mejor debe ser la esterilización en aquellos países donde esta es un procedimiento de rutina. Las hembras prepuberales, deben ser tratadas con precaución cuando existe una indicación para el uso de una progestina en tales animales. El riesgo de precipitar o exacerbar una condición uterina, endocrina o mamaria (por ej. diabetes, hiperplasia quística endometrial, piómetra e hiperplasia mamaria) puede ser alta en animales jóvenes, se ha informado que involucran a perras jóvenes o gatas. Si una de las condiciones arriba mencionadas se presenta, la administración de un progestágeno de acción prolongada por vía intramuscular antes de hacer una evaluación y diagnóstico, puede presentar una seria amenaza para la salud de la hembra.

Es difícil detectar una posible presencia de CEH subclínica o la presencia de lesiones microscópicas mamarias (ambas harían a las perras y gatas no apropiadas para un tratamiento con progestina), y las hembras a ser tratadas con progestinas, deben ser individuos pospuberales adultos jóvenes o simplemente adultos saludables. Por ejemplo, aquellos animales con una historia de descarga vulvar o con depresión y anorexia luego del estro, en los que estos signos pueden indicar la presencia de CEH subclínica o de diabetes subclínica, respectivamente, no deben ser tratados con progestinas a menos que una condición subclínica pueda ser descartada y signos clínicos uterinos o metabólicos puedan ser atribuidos a causas diferentes a enfermedades uterinas o pancreáticas.

Animales de valor reproductivo

Es recomendado evitar el uso del acetato de medroxyprogesterona inyectable o cualquier progestina de acción prolongada en animales que se pretende utilizar para crianza. En estos, no se necesitan los contraceptivos por más tiempo de lo necesario, por ejemplo no más de la extensión de uno o dos ciclos en perras (6 - 12 meses) o una estación reproductiva (5 - 10 meses) en gatos. Tales animales, deben siempre reproducirse en el ciclo siguiente.

Gatos

Se debe evitar el uso de compuestos de acción prolongada antes de la pubertad en gatos. Las gatas algunas veces, desarrollan una condición mamaria conocida como hipertrofia mamaria benigna caracterizada por un marcado aumento en el tamaño de las glándulas mamarias sin otros signos de secreción láctea. La condición se desarrolla generalmente solamente durante la primera fase progestacional de la vida de la gata (gestación o pseudogestación) y en la mayoría de los casos se resuelve por si sola. No obstante, si la gata recibe un tratamiento con progestina de depósito antes de desarrollarse la hipertrofia mamaria, la condición mamaria puede durar por un tiempo prolongado y por ende, convertirse en un problema amenazante para la vida. Por lo tanto, se recomienda confirmar que las gatas están maduras antes de considerar el tratamiento con progestina. En animales prepuberes, es mejor iniciar con un compuesto de acción corta durante 1 a 2 semanas, para descartar posibles efectos colaterales potenciales. Si los efectos colaterales se tornan evidentes con el tratamiento con progestinas de corta duración, este debe ser terminado. Si nada sucede durante el tratamiento con progestinas de corta acción, entonces puede considerarse utilizar fármacos de acción prolongada.

Tratamiento, duración y modalidad

El tratamiento ideal es aquel que no es muy prolongado y además utiliza una dosis adecuada (que es la recomendada o aun más baja

que la recomendada por los fabricantes). A pesar de que la duración del tratamiento nunca ha sido estandarizada para hembras jóvenes y saludables pueden probablemente ser sometidas a un tratamiento de 12 a 24 meses. No obstante, cuando los tratamientos adoptados son más prolongados de 12 meses, se debe considerar un intervalo de descanso de pocas semanas luego del primer año. Los tratamientos más largos de 24 meses sin interrupción, deben ser descartados. Los tratamientos más prolongados de 12 meses, deben ser especialmente evitados en animales muy viejos. Si tal tratamiento se hace necesario, se debe dar un descanso durante la terapia. Por ejemplo, tratar durante un período de 6 meses con unas pocas semanas de descanso y reevaluar periódicamente el estado endocrino y la salud del útero. Los compuestos de acción prolongada deben ser usados con precaución en hembras de valor reproductivo. Tal vez el fármaco con menor acción progestacional es la proligestona por lo que esta, es preferible en lugar del acetato de medroxyprogesterona.No se debe dar tratamiento durante el estro o el diestro (metaestro) para evitar que el endometrio y la glándula mamaria puedan ser lesionados por la presencia combinada de progesterona endógena y exógena en la circulación general. Por lo tanto, el ciclo reproductivo debe ser siempre determinado utilizando citología vaginal, ensayo de progesterona sérica o ambos para descartar que la perra se encuentre en diestro.Se debe recordar que alrededor de un 30% de las gatas ovularán espontáneamente, por ende, una fase progestacional debe ser descartada en las gatas, bastante tiempo antes de iniciar un tratamiento con progestinas. Compuestos de larga duración deben ser usados con cuidado en hembras con valor reproductivo. Tal vez sea preferible un fármaco con una mejor acción progestacional (tal como la proligestona) en vez del acetato de medroxiprogesterona.

Dosificación y seguimiento

No deben utilizarse dosis más altas que aquellas prescriptas por los fabricantes. Al tratar animales por más de seis meses, se debe considerar de rutina realizar exámenes clínicos cada 6 a 12 meses. Estos exámenes deben incluir: citología vaginal; palpación transabdominal del útero para comprobar si hay agrandamiento; palpación de las glándulas mamarias para examinar la presencia de nódulos y evaluación de la cara, piel y patas para poner en evidencia si existe acromegalia. Además, se deben considerar exámenes de laboratorio para casos particulares (como los realizados en mujeres bajo contraceptivos esteroides), estos incluirían los siguientes parámetros: conteo de células sanguíneas; química sérica de rutina que incluye la medición de enzimas hepáticas y perfiles de coagulación; y análisis de proteínas y glucosa en orina. Para las dosis de progestinas más comúnmente utilizadas, vea la sección inferior titulada Régimen de Dosificación de Progestinas para Contracepción.

Estro y anormalidades del estro

Las perras que se encuentran en la fase tardía del proestro, estro, o diestro, no deben ser tratadas con progestinas, ya que puede resultar en una estimulación anormal del aparato reproductivo y en una consecuente aparición de patologías uterinas. Las perras en proestro tardío, pueden ovular en respuesta al tratamiento con progestina y preñarse si se aparean. La terapia con progestina no es un buen tratamiento para las fallas de la ovulación, el estro prolongado, el proestro prolongado, falso celo, falso estro y casos relacionados. Cualquier potencial para la aparición de efectos colaterales se incrementa enormemente cuando se administra una progestina a una perra con elevaciones coincidentes o recientes de estrógenos. Asimismo, el hecho de tratar a las gatas inmediatamente después del estro puede ser problemático. Si las gatas son tratadas con progestina, el tratamiento debe ser en un período interestro, o en el anestro tardío, para el caso de aquellas gatas que demuestren estacionalidad pronunciada. A una gata en celo presentada para una terapia de prevención del ciclo, se le debe primero administrar GnRH para inducir ovulación, 30 días más tarde, al final de la fase lútea inducida, iniciar con la terapia con progestina, por lo tanto para este inicio de terapia, siempre se debe considerar que no debe haber cualquier evidencia aguda de elevación de las concentraciones de estrógenos.

Formulaciones de progestinas para uso en veterinaria

Cuando están disponibles los compuestos veterinarios se deben preferir en comparación a los de uso humano.

Contraindicaciones

No trate hembras que estén potencialmente preñadas, ya que esto puede causar defectos en el desarrollo fetal, especialmente masculinización de hembras, así como un retardo en el comienzo del parto, por tanto se puede causar la muerte de los fetos en el útero debido al desprendimiento placentario de estos.No trate animales con una historia de frecuente o excesiva descarga vaginal.No trate animales con una historia de enfermedad uterina, mamaria o hepática.No trate pacientes diabéticos.

Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos

Además de su utilización como medida contraceptiva, la terapia con progestina se ha utilizado para otras condiciones reproductivas y no reproductivas, como se resume en el Tabla 10. Los fármacos a base de progestinas comercialmente disponibles en muchos países, se

enlistan abajo incluyendo varias condiciones para su uso, algunas son válidas y otras inapropiadas.

Tabla 10. Indicaciones de fármacos a base de progestinas informadas comúnmente para su uso en perros y gatos

CondiciónFármacos con

progestinas sugeridasUtilidad y seguridad

1. Supresión del estro todos los fármacos variable2. Postergación del estro todos los fármacos sí3. Pseudogestación (perra)

todos los fármacos no

4. Agresividad todos los fármacos variable5. Hipersexualidad masculina

todos los fármacos variable

6. Hemorragia uterina muchos de los fármacos no7. Falla de la gestación pocos fármacos variable8. Ninfomanía pocas fármacos no9. Anorexia psicogénica pocos fármacos variable10. Rociado urinario (gato)

pocos fármacos Sí

11. Enfermedades de la piel (gato)

todos los fármacos con acetato de megestrol

variable

De todas las indicaciones reproductivas de los progestágenos (indicaciones 1 - 6) solamente la supresión y la postergación del estro, la agresividad y la hipersexualidad en el macho, pueden ser consideradas como indicaciones "seguras". De modo tal ( sin coma), que los clínicos pueden prescribirlos sin temor de dañar al animal si las dosis y el tiempo de administración son los correctos y el paciente ha sido seleccionado apropiadamente. Las indicaciones tales como la hemorragia uterina, la falla en la gestación, la pseudogestación y la ninfomanía, pueden brindar falsas apariencias debido a que en algunos casos la condición clínica podría ser empeorada con el uso de una progestina.

Hemorragia uterina

La descarga vulvar sanguinolenta profusa y prolongada después del parto, puede aparecer en la perra y es un problema crítico que debe ser tratado con fármacos que produzcan vasoconstricción uterina como la ergonovina, o ser considerada como una emergencia quirúrgica. La descarga vulvar leve e intermitente de origen uterino, puede ser causada por neoplasias uterinas, hiperplasia quística del endometrio asociada con inflamación endometrial superpuesta, piómetra y metritis. Ninguna de estas condiciones, se verá beneficiada con la administración de progestágenos.

Fallas en la gestación

La secreción insuficiente de progesterona o el hipoluteoidismo, es una condición que se ha sugerido como causa de abortos espontáneos en la perra y en la gata, pero que nunca ha sido informada. Realizar un diagnóstico de hipoluteoidismo, requiere descartar todas las otras posibles causas de fallas en la gestación (enfermedades infecciosas, uso de fármacos exógenos, así como factores genéticos, inmunológicos, ambientales o nutricionales) y confirmar concentraciones séricas bajas (<2.0 ng/ml) de progesterona como la única anormalidad. En tal caso, la progesterona puede ser utilizada, pero debe ser de corta acción, tal como el acetato de megestrol, ya que un compuesto de acción prolongada puede dificultar el comienzo del mecanismo de la cascada endócrina que desencadena el parto. El uso de trenbolona-alilo ha sido comunicado para mantener la gestación en la perra ovariectomizada [14].

Pseudogestación

No usar progestinas como contraceptivos para tratar la pseudogestación, aún si esta indicada por una formulación particular. El tratamiento puede mejorar los signos, pero los mismos generalmente retornan, algunas veces exacerbados, sobre la terminación del tratamiento. Las manifestaciones clínicas de pseudogestación (producción láctea, adopción de un objeto inanimado, nerviosismo, anorexia, etc.) son causados por la existencia de niveles elevados de prolactina sérica. El uso de fármacos antiprolactínicos se considera actualmente como la mejor opción de tratamiento para esta condición: cabergolina (5 ug/kg/dia durante al menos 5 días), metergolina (500 ug/kg BID) o bromocriptina (10 - 20 ug/kg BID durante 5 - 8 días) se deben utilizar si están disponibles.A pesar de que los progestágenos han sido usados por largos períodos de tiempo para tratar la pseudogestación, es reconocido que su administración, es temporalmente eficaz para producir una inhibición de la secreción de la prolactina hipofisiaria y regularmente después de terminar el tratamiento habrá recurrencia de signos.Este hecho se debe al efecto positivo de las concentraciones más bajas de progesterona o progestina sobre la liberación de prolactina desde la pituitaria. Una serie prolongada de tratamientos con progestágenos, puede ser la causa de que la condición de pseudogestación se transforme en crónica.El uso de esteroides androgénicos como el mibolerone no ha sido asociado con recurrencia de la condición ante el retiro del fármaco.

Lactancia

No es apropiado el tratamiento con progestina para prevenir la fertilidad durante la lactancia. El efecto contraceptivo del tratamiento se extenderá a una fecha posterior cuando se aplica más tarde durante el anestro. No hay necesidad de eficacia contraceptiva durante la lactancia en las perras.

Más aún, la progestina reducirá o suprimirá la lactancia y por lo tanto, comprometerá la supervivencia neonatal. Las gatas pueden experimentar un estro posparto o lactancia antes de que las crías sean destetadas, pero generalmente no ocurre y la supresión de la lactancia, puede ser un motivo de preocupación. De todas maneras, las progestinas no deberán ser utilizadas con el propósito de suprimir la lactancia luego del parto en las perras.

Ninfomanía

El uso de progestinas en la perra o en la gata con historia de un celo prolongado, debe ser cuidadosamente evaluado. Los signos prolongados de comportamiento típico de celo, pueden ser debidos a la presencia de quistes foliculares, enfermedad poliquística ovárica o de un tumor de células granulosas del ovario. En todos los problemas clínicos arriba mencionados, la ovariectomía o la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son los tratamientos de elección. De todas maneras, no se ha documentado si las hembras con un quiste folicular, pueden beneficiarse con un posible tratamiento con progestina. Además, tal terapia puede ser dañina en el caso de estar presente un tumor de células granulosas o un ovario poliquístico, permitiendo a esta condición el persistir y sinergizarse con los niveles estrogénicos elevados para causar enfermedad uterina. Por lo tanto, el uso de progestinas para el problema de celo prolongado en la perra o en la gata, deberá ser cuidadosamente considerado sólo cuando el ovario poliquístico o el tumor de células de la granulosa hayan sido descartados y sean consideradas asimismo las terapias alternativas.

Régimen de dosificación de progestinas para contracepción

Las dosis sugeridas de progestinas en perras y gatas pueden variar basado en el tipo de paciente, su status reproductivo y el efecto clínico deseado. Los clínicos deben ser muy cuidadosos en extrapolar las dosis de una especie a la otra. Además, la calidad de la información científica y clínica encontrada en los fármacos tiende a ser muy variable. El autor principal ha realizado una recopilación crítica de todas los fármacos disponibles en Italia basada en el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y la proligestona, encontrando discrepancias entre los regímenes de dosis sugeridas por las compañías y aquellos hallados en la literatura o sugeridos por otras compañías para el mismo fármaco genérico. Por tanto, más allá de volcarse por entero y ciegamente en los prospectos, los clínicos deben comparar las dosis sugeridas con la más actual literatura científica y otras sugerencias para la dosificación del mismo compuesto genérico. La siguiente información sobre dosis sugeridas de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y proligestona, deriva de una recopilación crítica de la literatura combinada e información obtenida a través de la experiencia clínica.

Acetato de medroxiprogesterona

En el perro, una dosis IM de 10 mg/kg cada 3 meses puede causar acromegalia en pocos casos [36], mientras que la misma dosis repetida cada 3 semanas causará acromegalia y diabetes mellitus en todos los animales tratados [37]. La secreción de GH es seguramente inducida luego de la administración de una alta dosis de acetato de medroxiprogesterona (AMP), este fármaco, puede ser utilizada para el tratamiento del enanismo pituitario en el perro [28] usando una dosis subcutánea de 2.5 - 5.0 mg/kg en un intervalo cada 3-semanas seguido de in intervalo de 6 semanas. Por lo tanto, la dosis sugerida para los canidos es de 2.5 - .0 mg/kg IM cada 5 meses, mientras que para los felinos es de 2.0 mg/kg IM cada 5 meses [19,20].Desafortunadamente, el prospecto del fármaco de, al menos un producto comercialmente disponible basado en AMP -en Italia, indica una dosis única de 50 mg IM como la adecuada para perras de hasta 45 kg de peso así como para gatas. Tal régimen de tratamiento, puede ser considerado seguro, por ejemplo, para una perra de 25 kg (ya que corresponde a una dosis de 2.0 mg/kg) así como o para una perra de 45 kg (ya que corresponde a una dosis de 1.1 mg/kg); pero puede ser potencialmente peligroso en una perra de 5 kg o en una gata, ya que correspondería una dosis de 10 mg/kg. A pesar de que tal tratamiento para prolongar la postergación del estro, es generalmente administrado cada 5 - 6 meses, tal alta dosis, podría predisponer a una hembra saludable a desarrollar uno o más de los efectos colaterales (ver arriba), o podría exacerbar una condición clínica preexistente, o una condición subclínica (por ejemplo, diabetes mellitus, hiperplasia quística del endometrio) hacia una condición clínicamente evidente.El prospecto de otro producto comercialmente disponible en Italia, sugiere utilizar dosis de 25 - 50 mg IM en perras de hasta 15 kg y de 20 - 50 mg IM en gatas. Mientras que 50 mg de AMP MPA-para una perra de 15 kg corresponde a una dosis de 3.3 mg/kg, es solamente algo mayor que la dosis ideal de 2.5 - 3.0 mg/kg, la dosis de 50 mg para una gata puede considerarse como inapropiadamente alta con 6.25 a 12.5 mg/kg, en gatas de 8 o 4 kg de peso corporal, respectivamente.

Acetato de megestrol

En la gata, una dosis única de 5.0 mg/por día durante 8 días consecutivos, puede causar diabetes mellitus [31], mientras que la misma dosis repetida con un día de por medio durante 3 semanas, no causa este problema [30]. Por lo tanto, una dosis segura debe ser <a 5.0 mg administrado con un día de por medio, o con menor frecuencia, durante <3 semanas. Un régimen típico de dosificación sugerida para gatas en anestro, es de 5 mg/por gata cada 2 semanas o 2.5 mg/por gata/por semana, mientras que un régimen de dosificación típico sugerido para gatas en proestro, es de 5 mg/por gata/por día durante 4 días, luego 5 mg cada 2 semanas. Una dosis

indicada de 2.5 mg/por gata /por día durante 60 días, como los sugeridos en los prospectos de AM- productos comercialmente disponible en Italia, podría potencialmente ser muy peligroso por el riesgo de desarrollar diabetes, acromegalia e hiperplasia quística endometrial. La dosificación sobre la base del peso corporal debe referirse a la dosificación por animal, pero no hay datos disponibles y confiables. Indudablemente, si 2.5 mg/por gata/por día es suficiente para 6 kg de animal, menos de la mitad de dicha dosis sería suficiente para los 2 kg del gato.En la perra, una dosis de AM de 2.0 mg/kg/día durante 2 semanas causará supresión adrenocortical [43]. Por lo tanto, una dosis segura sería de <2.0 mg/kg/día administrado durante menos de 2 semanas en proestro, o de <2.0 mg/kg/día administrado en un tiempo más largo en anestro. Una dosis típica sugerida para la supresión del estro es 2.0 mg/kg/dia durante 8 días consecutivos, mientras que una dosis típica para posponer temporalmente el estro es de 0.5 mg/kg/día durante 32 días en el anestro tardío. Una dosis única de 2.0 mg/kg puede ser utilizada en el anestro, pero su eficacia podría ser cuestionada debido a que el efecto de posponer, sería observado solamente si un tratamiento único fuera administrado durante la última semana del anestro. Debido a que el AM es metabolizado rápidamente por el hígado, el efecto de una inyección única no dura más tiempo que una semana. A menos que el clínico esté absolutamente seguro de que la perra ha entrado en su última semana de anestro (algo que en la experiencia de los autores nunca puede ser no ha sido tomado en cuenta), sería más sabio optar por una duración de tratamiento más larga con una dosis menor.

Proligestona

En el perro, una dosis de 50 mg/kg SC, cada 3 semanas causará acromegalia de larga duración, diabetes mellitus y supresión adrenocortical [38]. La administración secuencial a intervalos de 3, 4, 5, 5 y 5 meses presumiblemente no promueve acumulación del fármaco. Las dosis recomendadas parecen ser las mismas en todos los productos, ya que provienen de la misma compañía. Como se describió en el Tabla 7, la recomendación en el caso de una reaparición de celo, es disminuir el intervalo de dosis a un mes. Esto parece apropiado, si el celo aparece después de más de 3 meses pos-inyección. Si el celo aparece más temprano, la totalidad o dosis de la inyección precedente debe ser cuestionada. La readministración más temprana que 2 meses luego de la inyección precedente, debe ser cuidadosamente considerada, ya que se ha informado que la administración frecuente resulta en acromegalia en perros [38]. En la gata, el protocolo indicado en los prospectos del fármaco es de 100 mg/kg SC a intervalos secuenciales de 3, 4 y 5 meses, y a intervalos de 5 meses en adelante.

Bibliografía

1. Acland GM, Butcher DR. Habitual abortion in cats. Aust Vet J 1974; 50:179-180.

2. Baldwin CJ, Peter AT, Bosy WTK, et al. The contraceptive effects of levonorgestrel in the domestic cat. Lab Anim Sci 1994; 44(3):261-269. - PubMed - 

3. Briggs MH. Progestogens and mammary tumours in the Beagle bitch. Res Vet Sci 1980; 28(2):199-202. - PubMed - 

4. Briggs MH. In: Benagiano G, ed. Progestogens in Therapy. New York: Raven Press, 1983; 73-95. - Available from amazon.com - 

5. Chakraborty PK, Wildt DE, Seager SWJ. Serum luteinizing hormone and ovulatory response to luteinizing hormone releasing hormone in the estrous and anestrous domestic cat. Lab Anim Sci 1979; 29:338-344. - PubMed - 

6. Cline EM, Jennings LL, Sojka NJ. Feline reproductive failure. Feline Pract 1981; 11(3):10-36.

7. Concannon PW, Hodgson B, Lein D. Reflex LH release in estrous cats following single and multiple copulations. Biol Reprod 1980; 23:111-117.

8. Concannon PW, Altszuler N, Hampshire J, et al. Growth hormone, prolactin and cortisol in dogs developing mammary nodules and an acromegaly-like appearance during treatment with medroxyprogesterone acetate. Endocrinology 1980; 106(4):1173-1177. - PubMed - 

9. Cox J. Progestagens in bitches: A review. Small Anim Pract 1970; 11:759. 10. Curtis EM, Grant RP. Masculinization of female pups by progestogens. J

Am Vet Med Assoc 1964; 144:395-398. 11. Dow C. The cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Vet Rec

1957; 69:1409-1415. 12. Eigenmann JE and Rijnberk A. Influence of medroxyprogesterone acetate

(Provera) on plasma growth hormone levels and on carbohydrate metabolism. I. Studies in the ovariohysterectomized bitch. Acta Endocrinol (Copenh) 1981; 98(4):599-602. - PubMed - 

13. Eigenmann JE, Eigenmann RY, Rijnberk A, et al. Progesterone-controlled growth hormone overproduction and naturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh) 1983; 104:167-176. - PubMed - 

14. Eilts BE, Paccamonti DL, Hosgood G, et al. The use of Ally-trenbolone as a progestatinal agent to maintain pregnancy in ovariectomized bitches. Theriogenology 1994; 4:1237-1245.

15. Mol JA, van Garderen E, Rutteman GR, et al. New insights in the molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epithelium: induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary glands of dogs, cats and humans. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; 57(1-2):67-71. - PubMed - 

16. El Etreby MF, Graf KJ, Gunzel P, et al. Evaluation of effects of sexual steroids on the hypothalamic-pituitary system of animals and man. Arch Toxicol Suppl 1979; 2:11-39. - PubMed - 

17. El-Etreby Graf KJ, Beier S, Elger W, et al. Suitability of the Beagle dog as a test model for the tumorigenic potential of contraceptive steroids. "A short review". Contraception 1979; 20(3):237-56.

18. England, G. Complications of treating presumed pseudopregnancy in pregnant bitches. Vet Rec 1998;142:369-71.

19. England GE. Pharmacological control of reproduction in the dog and bitch, Chapter 16 In: Simpson G, England G, Harvey J, eds. BSAVA Manual of Small

Animal Reproduction and Neonatology. Birmingham: British Small Animal Veterinary 1998;197. - Available from amazon.com - 

20. Stabenfeldt GH. Physiologic, pathologic and therapeutic roles of progestins in domestic animals. J Am Vet Med Assoc 1974, 164(3):311-317.

21. Kooistra HS, Okkens AC, Mol JA, et al. Lack of association of progestin-induced cystic endometrial hyperplasia with GH gene expression in the canine uterus. J Reprod Fertil Suppl 1997; 51:355-361. - PubMed - 

22. Evans JM. Oestrus control in the bitch. J Small Anim Pract 1988; 29:535-541.

23. Evans JM, Sutton DJ. The use of hormones, especially progestagens, to control oestrus in bitches. J Reprod Fert Suppl 1989; 39:163-173.

24. Ginel PJ, Lopez R, Rivas R, et al. A further case of medroxyprogesterone acetate associated with calcinosis circumscripta in the dog. Vet Rec 1995; 136(2):44-5.

25. Hayden DW, Barnes DM, Johnson KH. Morphologic changes in the mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a retrospective study. Vet Path 1989; 26:104-113.

26. Jordan A. Toxicology of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception 1994; 49:189-201. - PubMed - 

27. Goyings LS, Sokolowski JH, Zimbelman RG, et al. Clinical, morphologic, and clinicopathologic findings in Beagles treated for two years with melengestrol acetate. Am J Vet Res 1977; 38(12):1923-31. - PubMed - 

28. Kooistra HS, Voorhout G, Selman PJ, et al. Progestin-induced growth hormone (GH) production in the treatment of dogs with congenital GH deficiency. Domest Anim Endocrinol 1998; 15:93-102. - PubMed - 

29. Lofstedt RM. The estrous cycle of the domestic cat. Compend Cont Edu Pract Vet 1982; 4:52-58.

30. Mansfield PD, Kemppainen RJ, Sartin JL. The effects of megestrol acetate treatment on plasma glucose concentration and insulin response to glucose administration in cats. JAAHA 1986; 22:515-518.

31. Middleton DJ, Watson AD. Glucose intolerance in cats given short-term therapies of prednisolone and megestrol acetate. Am J Vet Res 1985; 46(12):2623-2625. - PubMed - 

32. Misdorp W. Canine mammary tumors: Protective effect of late ovariectomy and stimulating effect of progestins. Vet Q 1988; 10:26-33. - PubMed - 

33. Neill-Johnson A. Comparative aspects of contraceptive steroids - Effects observed in Beagle dogs. Toxicol Pathol 1998; 17(2):389-395.

34. Nelson LW, Kelly WA. Progestogen-related gross and microscopic changes in female Beagles. Vet Pathol 1976; 13(2):143-56. - PubMed - 

35. Nelson LW, Botta JA Jr, Weikel JH Jr. Estrogenic activity of norethindrone in the immature female beagle. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1973; 5:879-882.

36. Scott DW, Concannon PW. Gross and microscopic changes in the skin of dogs with progestagen-induced acromegaly and elevated growth hormone levels. JAAHA 1983; 19:523-527.

37. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestins and growth hormone excess in the dog. Acta Endocrinol Suppl 1991; 125(1):42-47. - PubMed - 

38. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestin treatment in the dog. I. Effects on growth hormone, insulin-like growht factor and glucose homeostasis. Eur J Endocr 1994; 131:413-421.

39. Selman PJ. Effects of progestin administration in the dog. PhD Thesis, Utrecht University, 1995; Utrecht, The Netherlands.

40. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, et al. Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology 1994; 34:287-292. - PubMed - 

41. Shille VM, Lundstrom KE, Stabendfeldt GM. Follicular function in the domestic cat as determined by estradiol 17b concentrations in plasma: relation to estrous behaviour and cornification of exfoliated vaginal epithelium. Biol Reprod 1979; 6:953-963.

42. Sokolowski JH, Zimbelman RG. Canine reproduction: effects of multiple treatments of medroxyprogesterone acetate on reproductive organs of the bitch. Am J Vet Res 1974; 35(10):1285-1287.

43. Van den Broek AHM, O’Farrel VO. Suppression of adrenocortical function in dogs receiving therapeutic doses of megestrol acetate. J Small Anim Pract 1994; 35:285-288.

44. Van Os JL, Oldenkamp EP. Oestrus control in bitches with proligestone, a new progestational steroid. J Small Anim Pract 1978; 19:521-529.

45. Weikel JH Jr, Nelson LW. Problems in evaluating chronic toxicity of contraceptive steroids in dogs. J Toxic Environ Health 1977; 3:167-77. - PubMed - 

46. Wildt DE, Guthrie SC, Seager SWJ. Ovarian and behavioural cyclicity of the laboratory maintained cat. Hormone Behav 1978; 10:251-257.

47. Concannon PW. Contraception in the dog. In: The Veterinary Annual, No. 35, Blackwell Scientific, Oxford, 1995; 35: 177-187.

48. McCann JP, Altszuler N., Hampshire J, et al. Growth hormone, insulin, glucose, cortisol, luteinizing hormone, and diabetes in Beagle bitches treated with medroxyprogesterone acetate. Acta Endocrinol (Copenh) 1987; 116:73-80. - PubMed - 

49. Concannon PW, Spraker TR, Casey HW, et al. Gross and histopathologic effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone on the mammary glands of adult Beagle bitches. Fertil Steril 1981; 36:373-387. - PubMed - 

50. Concannon PW and Meyers-Wallen VN. Current and proposed methods for contraception and termination of pregnancy in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc 1991; 198:1214-1225.

51. Stovring M, Moe L, Glattre E. A population-based case-control study of canine mammary tumours and clinical use of medroxyprogesterone acetate. APMIS 1997; 105(8):590-596. - PubMed - 

52. Hayden DW, Barnes DM, Johnson KH. Morphologic changes in the mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a retrospective study. Vet Pathol 1989; 26(2):104-113. - PubMed - 

53. Sokolowski JH, Zimbelman RG. Canine reproduction: effects of multiple treatments of medroxyprogesterone acetate on reproductive organs of the bitch. Am J Vet Res 1974; 35(10):1285-1287.

54. Chastain CB, Graham CL, Nichols CE. Adrenocortical suppression in cats given megestrol acetate. Am J Vet Res 1981; 42(12):2029-2035. - PubMed - 

55. Middleton DJ, Watson AD, Howe CJ, et al. Suppression of cortisol responses to exogenous adrenocorticotrophic hormone, and the occurrence of side effects attributable to glucocorticoid excess, in cats during therapy with megestrol acetate and prednisolone. Can J Vet Res 1987; 51:60-65.  - PubMed - 

56. Hart BL. Objectionable urine spraying and urine marking in cats: evaluation of progestin treatment in gonadectomized males and females. J Am Vet Med Assoc 1980; 177(6):529-533. - PubMed - 

57. Cooper L, Hart BL. Comparison of diazepam with progestin for effectiveness in suppression of urine spraying behavior in cats. J Am Vet Med Assoc 1992; 200:797-801. - PubMed - 

58. Knottenbelt CM, Herrtage ME. Use of proligestone in the management of three German shepherd dogs with pituitary dwarfism. J Small Anim Pract 2002; 43:164-170. - PubMed -