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US 20120270933A11 9 ) United S t a t e s1 2 ) Patent Application Publication 1 0 ) P u b . N o . : US 2 0 1 2 / 0 2 7 0 9 3 3 A 1

P h e l p s e t a l . 4 3 ) P u b . D a t e : O c t . 2 5 , 2012( 5 4 ) LIQUID STATIN FORMULATION P u b l i c a t i o n C l a s s i ? c a t i o n

( 5 1 ) I n t . C l .( 7 5 ) I n v e n t o r s : Ken h e l p s , L e a W o o d , KS U S ) ; A61K 1 / 3 6 6 ( 2 0 0 6 . 0 1 )J a b a r Qasem, M a d i s o n , A L U S ) ; A61K 7 / 1 4 ( 2 0 0 6 0 1 )Lynn o l d , C i n c i n n a t i , OH U S ) A61K 7 / 2 2 ( 2 0 0 6 0 1 )A 6 1 K 7 / 1 8 ( 2 0 0 6 . 0 1 )A 6 1 K 7 / 2 4 ( 2 0 0 6 . 0 1 )( 7 3 ) A s s i g n e e : MADEIRA HERAPEUTICS, A61P / 0 0 ( 2 0 0 6 . 0 1 )L e a W o o d , KS ( U S ) A61K 7 / 1 2 ( 2 0 0 6 . 0 1 )A 6 1 K 7 / 4 6 ( 2 0 0 6 . 0 1 )_ A61K 7/20 (2006.01)

A 6 1 K 7 / 0 2 ( 2 0 0 6 . 0 1 )( 2 2 ) F i l e d : J u n . 2 9 , 2 0 1 2 A61K 7 / 1 0 ( 2 0 0 6 0 1 )A 6 1 K 7 / 4 0 ( 2 0 0 6 . 0 1 )

_ _ (52) US. Cl. . . . . . . . . . 514/460; 514/772; 514/786; 514/784;R e l a t e d U - s - A P P l l c a t l 0 n D a t a 5 1 4 / 7 7 7; 5 1 4 / 7 8 3 ; 5 1 4 / 7 8 2 ; 5 1 4 / 7 7 0 ; 5 1 4 / 7 6 9( 6 3 ) C o n t i n u a t i o n o f a p p l i c a t i o n N o . 1 3 / 2 0 3 , 1 6 4 , noW ( 5 7 ) ABSTRACT

abandoned, ?led as application No. PCT/US2010/The p r e s e n t 1 n v e n t 1 o n r e l a t e s t o c o m p o s 1 t 1 o n s and methods021344on an. 19, 2010. . . . . . .f o r l 1 q u 1 d statm products s u l t a b l e f o r use i n a person o r amm a l . The i n v e n t i o n p r o v i d e s s t a b l e l i q u i d f o r m u l a t i o n s c o n

_ _ _ _ taining a statin and t least one solubiliZer. Methods for the( 6 0 ) P I N / 1 5 1 0 1 1 2 1 1 a P P l l C a U O I 1 N 0 ~ 6 1 / 1 5 5 , 0 1 8 , ? l e d 0 1 1 F e b - o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f s t a t i n f o r m u l a t i o n s a r e a l s o p r o v i d e d2 4 , 2 0 0 9 . b y t h e i n v e n t i o n .

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LIQUID STATIN FORMULATIONFIELD OFTHE INVENTION

[ 0 0 0 1 ] The p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o methods and co mp o s i t i o n s f o r l i q u i d s t a t i n p r o d u c t s s u i t a b l e f o r a d m i n i s t r a t i o nt o humans o r a n i m a l s . S p e c i ? c a l l y , t h e i n v e n t i o n p r o v i d e sl i q u i d f o r m u l a t i o n s c o n t a i n i n g a s t a t i n a n d methods f o r t h eo r a l a d m i n i s t r a t i o n o f t h e f o r m u l a t i o n s to c h i l d r e n , a d o l e sc e n t s , a n d a n i m a l s .

BACKGROUND OFTHE INVENTION[ 0 0 0 2 ] H e t e r o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a(HeFH) s a co m mon o n o g e n e t i c d i s o r d e r c h a r a c t e r i z e d byd e f e c t i v e l o W d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l ( L D L - C ) r e c e pt o r s on t h e s u r f a c e o f h e p a t o c y t e s , Which l e a d s t o s e v e r e l ye l e v a t e d l e v e l s o f p l a s m a LDL-C f r o m b i r t h o n W a r d s , a n dc a u s e s premature a t h e r o s c l e r o s i s and c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e( C V D ) . H e t e r o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a p a t i e n t so f t e n e x h i b i t serum c h o l e s t e r o l l e v e l s around 400 mg/dL( n o r m a l l e v e l s a r e beloW 200 m g / d L ) . The i d e n t i ? c a t i o n andmanagement o f HeFH n c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s i s h i g h l yd e s i r a b l e . I f u n t r e a t e d , a b o u t 50% f m a l e s and e m a l e s W i l ld e v e l o p CVD e f o r e t h e a g e o f 6 0 .[ 0 0 0 3 ] F u n c t i o n a l a n d m o r p h o l o g i c a l c h a n g e s o f t h e b l o o dv e s s e l W a l l h a v e been documented i n c h i l d r e n W i t h HeFH.T h e s e c h a n g e s i n d i c a t e t ha t t h e a t h e r o s c l e r o t i c p r o c e s s h a sa l r e a d y b e e n i n i t i a t e d e a r l y i n c h i l d h o o d . I n d e e d , c h i l d r enW i t h HeFH a re c h a r a c t e r i z e d b y i m p a i r e d e n d o t h e l i a l f u n ct i o n a n d i n c r e a s e d i n t i m a - m e d i a t h i c k n e s s ( I M T ) . As s e q u e lt o t h e s e o b s e r v a t i o n s , m y o c a r d i a l i s c h e m i a a n d c o r o n a r ya r t e r y s t e n o s e s h a v e been docum ented i n young a d u l t s W i t ht h i s d i s o r d e r . B e c a u s e f u n c t i o n a l and o r p h o l o g i c a l a r t e r i a lW a l l c h a n g e s a re a l r e a d y p r e s e n t i n t h e s e c h i l d r e n , s t a t i nt r e a t m e n t s h o u l d b e c o n s i d e r e d f o r e v e r y c h i l d d i a g n o s e dW i t h HeFH. The a r l y o n s e t o f a t h e r o s c l e r o s i s i n p a t i e n t s W i t hHeFH t r e s s e s t h e need t o i n i t i a t e s t a t i n t h e r a p y a t a younga g e i n c h i l d r e n W i t h t h i s d i s o r d e r .[ 0 0 0 4 ] I n 2 0 0 8 t h e AmericanAcademy f e d i a t r i c s (AAP)recommended n i t i a l t r e a t m e n t W i t h s t a t i n s i n c h i l d r e n 8 y e a r so f a g e and o l d e r W i t h a loW d e n s i t y l i p o p r o t e i n (LDL) conc e n t r a t i o n o f e i t h e r 190 mg/dL o r more; 160 mg/dL W i t h af a m i l y h i s t o r y o f e a r l y h e a r t d i s e a s e o r t W o a d d i t i o n a l r i s kf a c t o r s p r e s e n t ; o r 1 3 0 mg/dL and d i a b e t e s m e l l i t u s . Theserecommendations r e , i n p a r t , f o r t h e o v e r a l l s a f e and e f ? c ac i o u s u s e o f s t a t i n s i n t h i s p o p u l a t i o n .[ 0 0 0 5 ] S e v e r a l r e c e n t r a n d o m i z e d , c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l se s t a b l i s h e d b o t h e ? i c a c y a n d s a f e t y o f s t a t i n t h e r a p y i n c h i ld r e n a g e d 8 t o 1 8 y e a r s o l d W i t h HeFH f o r p e r i o d s r a n g i n gfrom 1 2 t o 1 0 4 W e e k s . I n t h e s t u d i e s r e d u c t i o n s o f LDL-CWere q u i t e s i m i l a r to t h e r e d u c t i o n s a c h i e v e d i n a d u l t s . Ther e p o r t e d c l i n i c a l t r i a l s s p a n n e d t h e a g e r a n g e o f p u b e r t a ld e v e l o p m e n t , and had no i m p a c t on e x u a l o r p h y s i c a l matur a t i o n .[ 0 0 0 6 ] Most s t a t i n m e d i c a t i o n s a r e a v a i l a b l e e i t h e r a s t a bl e t s , c a p s u l e s , o r s o l u t i o n s f o r i n j e c t i o n . A n i n d i v i d u a l ma yh a v e d i f ? c u l t y s W a l l o W i n g t h e u s u a l s o l i d d o s a g e f o r m , a n dd a i l y i n j e c t i o n s a r e d i f ? c u l t t o a d m i n i s t e r . F u r t h e r , t h e t a b l e t so r c a p s u l e s must e c u t i n t o p i e c e s t o y i e l d t h e l o W e r d o s a g e st h a t c h i l d r e n g e n e r a l l y e q u i r e . I t i s knoWn h a t p i l l s p l i t t i n g c a n a d v e r s e l y a f f e c t d o s a g e a c c u r a c y a n d t h e s t a b i l i t y o fm e d i c a t i o n s . F u r t h e r , When p i l l s p l i t t i n g i s u s e d , e i t h e r ac r u s h e d t a b l e t o r c o n t e n t s o f t h e c a p s u l e g e n e r a l l y must bemixed With s o l i d food o r d r i n k to make them a l a t a b l e f o r a

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

c h i l d t o i n g e s t . H e n c e , i t i s d e s i r a b l e t o h a v e a l i q u i d s t a t i nf o r m u l a t i o n , b u t such f o r m u l a t i o n s a r e n o t a v a i l a b l e due t op o o r s o l u b i l i t y o r i n s o l u b i l i t y .[ 0 0 0 7 ] D i ? i c u l t y i n a d j u s t i n g t h e s t a t i n d o s e i s o n e o f t h ep r o b l e m s e n c o u n t e r e d When t r e a t i n g c h i l d r e n . C u r r e n ta p p r o v e d l a b e l i n g f o r s t a t i n u s e i n c h i l d r e n i n d i c a t e s t ha td o s e s s h o u l d be i n d i v i d u a l i z e d a c c o r d i n g t o t h e recommended o a l o f t h e r a p y . F o r c h i l d r e n t i s recommended h a ts t e p p e d t i t r a t i o n up to t h e m a xi m u m recommended d o s e b eperformed u n t i l t a r g e t LDL e v e l s a r e a c h i e v e d , o r t h e r e i se v i d e n c e o f t o x i c i t y . Having a s t a t i n o r a l f o r m u l a t i o n p r ov i d e s ? e x i b i l i t y t o c u s t o m i z e t h e d o s e , p r o v i d i n g t h e b i l i t y t oi n d i v i d u a l i z e t h e r a p y a c c o r d i n g o t h e s p e c i ? c recommendedg o a l .

SUMMARY OFTHE INVENTION[ 0 0 0 8 ] T h e i n v e n t i o n p r o v i d e s l i q u i d f o r m u l a t i o n s t h a ti n c l u d e a s o l u b i l i z e d s t a t i n and r e s u i t a b l e f o r o r a l administ r a t i o n t o p e o p l e , a s W e l l a s , a n i m a l s . These f o r m u l a t i o n s a r eu s e f u l f o r l o W e r i n g t o t a l c h o l e s t e r o l and t h e t r e a t m e n t o fd i s e a s e s t h a t a r e a s s o c i a t e d W i t h h i g h c h o l e s t e r o l , s u c h a sHeFH, o r c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e . T h e s e l i q u i d f o r m u l a t i o n sa r e u s e f u l f o r t r e a t i n g c h i l d r e n , a d o l e s c e n t s , a n d o t h e r i n d iv i d u a l s t o Whom a b l e t o r c a p s u l e f o r m u l a t i o n s a r e d i ? i c u l t o ri m p r a c t i c a l t o a d m i n i s t e r o r Whose o s a g e i s n o t a v a i l a b l e i ns o l i d form a n d s h o u l d b e i n d i v i d u a l i z e d . They may a l s o b eu s e d i n t r e a t i n g a n i m a l s , p a r t i c u l a r l y c o m p a n i o n a n i m a l s . Ap r e f e r r e d l i q u i d f o r m u l a t i o n i n c l u d e s s i m v a s t a t i n . A r ef e r r e d c o m b i n a t i o n f o r m u l a t i o n i n c l u d e s s i m v a s t a t i n anda t o r v a s t a t i n .[ 0 0 0 9 ] The i n v e n t i o n p r o v i d e s l i q u i d f o r m u l a t i o n s comp r i s i n g 0 . 0 5 - l 0 % W e i g h t t o W e i g h t ( W / W ) o f a s t a t i n , s u c h ass i m v a s t a t i n o r a combination of s t a t i n s such a s s i m v a s t a t i nand t o r v a s t a t i n . P r e f e r r e d f o r m u l a t i o n s o f h e i n v e n t i o n h a v e0 . 0 5 - 2 . 5 % W/W f s t a t i n , a n d more r e f e r r e d l i q u i d f o r m u l at i o n s h a v e a b o u t 0.2% W/W t a t i n . A l t e r n a t i v e l y , t h e amounto f t a t i n i n a f o r m u l a t i o n ma y e e x p r e s s e d i n m g / m l . L i q u i df o r m u l a t i o n s o f h e i n v e n t i o n W i l l c o m p r i s e 0 . 0 1 - 2 5 mg/ml fs t a t i n , p r e f e r a b l y f o r m u l a t i o n s W i l l i n c l u d e l - 5 mg/ml o fs t a t i n , more r e f e r a b l y f o r m u l a t i o n s i n c l u d e a b o u t 2 mg/ml fs t a t i n . Higher c o n c e n t r a t i o n s m a y be d e s i r a b l e s o t h a t v o lume/dose m a y be r e d u c e d . The t o t a l amount of s t a t i n i n aformulationmay e due o a s i n g l e s t a t i n o r a combination ofs t a t i n s .[ 0 0 1 0 ] C o m b i n a t i o n s o f s t a t i n s m a y , f o r e x a m p l e , i n c l u d eone o r more Type s t a t i n s , Type I s t a t i n s , o r c o m b i n a t i o n st h e r e o f . H e r e i n , T y p e s t a t i n s h a v e a s u b s t i t u t e d d e c a l i n - r i n ga n d i n c l u d e l o v a s t a t i n , m e v a s t a t i n , p r a v a s t a t i n , a n d s i m v a st a t i n . P r e f e r r e d T y p e s t a t i n s i n c l u d e p r a v a s t a t i n , a n d s i m va s t a t i n . Type I s t a t i n s t y p i c a l l y h a v e a ? u o r o p h e n y l g r o u p i np l a c e o f t h e b u t y r l g r o u p t h a t i s p r e s e n t i n T y p e I s t a t i n s .E x e m p l a r y T y p e I I s t a t i n s i n c l u d e a t o r v a s t a t i n , c e r i v a s t a t i n ,? u v a s t a t i n , r o s u v a s t a t i n , a n d p i t a v a s t a t i n . P r e f e r r e d T y p e I Is t a t i n s i n c l u d e a t o r v a s t a t i n , a n d i t a v a s t a t i n . S t a t i n s may l s obe r e s e n t i n t h e f o r m u l a t i o n s i n c o m b i n a t i o n s o f more t h a none o r m , i . e . a s t a t i n m a y be r e s e n t a s an c i d (eg carboxyl i c a c i d ) , s a l t ( i n c l u d i n g c a l c i u m , s o d i u m , p o t a s s i u m , a n dmagnesium a l t s ) , o r n e u t r a l ( c l o s e d l a c t o n e r i n g ) f o r m . F o re x a m p l e , o n e e x e m p l a r y f o r m u l a t i o n i n c l u d e s s i m v a s t a t i n i na n e u t r a l o r c l o s e d l a c t o n e r i n g form and i n a sodium s a l tf o r m . S i m i l a r l y , a f o r m u l a t i o n may n c l u d e a combination ofp i t a v a s t a t i n , Which i s a d o u b l e m o l e c u l e c a l c i u m s a l t , a n dp r a v a s t a t i n , W h i c h h a s a c l o s e d l a c t o n e r i n g . A l t e r n a t i v e l y ,s o d i u m , p o t a s s i u m , o r c a l c i u m s a l t s o f s i m v a s t a t i n and r a v

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a s t a t i n m a y be combined o g e t h e r i n a f o r m u l a t i o n . Those o fs k i l l i n t h e a r t W i l l r e c o g n i z e t h a t t h e d e s i r e d c o m b i n a t i o n o fs t a t i n s W i l l d e p e n d upon h e p r o p o s e d e n d s e r , t h e o b j e c t i v eo f t h e t r e a t m e n t , a n d t h e s o l u b i l i t y o f t h e c o m b i n a t i o n .[ 0 0 1 1 ] F o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o n a l s o i n c l u d e a v e h i c l e( i . e . a s o l u b i l i Z e r o r s o l u b i l i Z i n g a g e n t ) to s o l u b i l i Z e t h e s t a t i n .While m a n y o l u b i l i Z e r s a r e knoWn o t h o s e of k i l l i n t h e a r t ,d a t a shoW h a t c e r t a i n v e h i c l e s , o r c o m b i n a t i o n s t h e r e o f , a r emore s u i t a b l e t h a n o t h e r s . I t i s e n v i s i o n e d t h a t l i q u i d formul a t i o n s of h e i n v e n t i o n may n c l u d e one o r m o r e of h e f o ll o W i n g v e h i c l e s : p r o p y l e n e g l y c o l , m i n e r a l s , p r o p y l e n e g l yc o l m o n o s t e a r a t e , p r o p y l e n e g l y c o l a l g i n a t e , n a t u r a lg l y c e r i n e , n i a c i n , s y n t h e t i c g l y c e r i n e , v i t a m i n s , s o r b i t o l ,a l c o h o l s , m y r i s t y l a l c o h o l , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e , l a b r a s o l ,c o p o v i d o n e , C a p t e x 3 5 5 , c r o s c a r m e l l o s e s o d i u m , p o l y e t h y le n e g l y c o l ( P E G ) 4 0 0 , PEG 1 0 0 0 , PEG 1 4 5 0 , PEG 1 5 4 0 ,c r o s p o v i d o n e , e t h y l c e l l u l o s e , a q u e o u s p o l y s o r b a t e 2 0 , a q u eo u s p o l y s o r b a t e 4 0 , a q u e o u s p o l y s o r b a t e 6 0 , a q u e o u sp o l y s o r b a t e 8 0 , c e l l u l o s e , o x i d i z e d c e l l u l o s e , p o l y o x y l 1 0o l e o y l e t h e r , c e l l u l o s e s o d i u m p h o s p h a t e , p o l y o x y l 2 0 ce t os t e a r y l , h y o p r o m e l l o s e , p o l o y x y l 3 5 c a s t o r o i l , p o l y o x y l 4 0h y d r o g e n t a t e d c a s t o r o i l , p o l y o x y l 4 0 s t e a r a t e , p o l o x y l l a u r y le t h e r , p o l o x y l o l e a t e , p o l o x y l s t e a r y l e t h e r , o r a n y c o m b i n at i o n t h e r e o f . P r e f e r r e d v e h i cl e s i n c l u d e p r o p y l e n e g l y c o l ,p o l y e t h y l e n e g l y c o l , PEG 0 0 , g l y c e r i n e , a n d c o m b i n a t i o n so f g l y c e r i n e W i t h e i t h e r p r o p y l e n e g l y c o l o r p o l y e t h y l e n eg l y c o l s o f v a r i o u s m o l e c u l a r W e i g h t s .[ 0 0 1 2 ] P r e f e r r e d embodiments o f o r a l s o l u t i o n s o f t h ei n v e n t i o n l s o i n c l u d e a n n t i o x i d a n t , ? a v o r i n g , p r e s e r v a t i v e ,o r a combination t h e r e o f . More p r e f e r a b l y , o r a l s o l u t i o n si n c l u d e l l t h r e e e l e m e n t s ( i . e . a n a n t i o x i d a n t , a ? a v o r i n g , anda p r e s e r v a t i v e ) . Those o f k i l l i n t h e a r t W i l l u n d e r s t a n d t h a t as i n g l e i n g r e d i e n t m a y have more t h a n one f u n c t i o n . F o rexample, one element of f o r m u l a t i o n may e both an a n t ioxidant and a p r e s e r v a t i v e o r ?avoring, or s e r v e s o m e otherd e s i r ed f u n c t i o n i n a f o r m u l a t i o n . P r e f e r r e d a n ti o x i d a n t si n c l u d e b u t y l a t e d h y d r o x y t o l u e n e ( B H T ) , b u t y l a t e dh y d r o x y a n i s o l e ( B H A ) , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f . S u i t a b l ep r e s e r v a t i v e s c o m p r i s e m e t h y l p a r a b e n , m e t h y l p a r a b e ns o d i u m , p r o p y l p a r a b e n , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f . P r o p y l p ar a b e n a n d m e t h y l p a r a b e n a re p r e f e r r e d p r e s e r v a t i v e s , a n dcombinations of h e tWo a r e m o r e r e f e r r e d .[ 0 0 1 3 ] F l a v o r i n g s s u i t a b l e t o i n c l u d e i n l i q u i d s o l u t i o n s o ft h e i n v e n t i o n f o r hu m a ns r e f r u i t s y r u p s such s grape s y r u p ,g r a p e c h e r r y s y r u p , o r a n g e s y r u p , a n d c h e r r y s y r u p , b u b b l eg u m , a l m o n d o i l , a n i s e o i l , c l o v e o i l , l e m o n o i l , l i c o r i c e ? u i de x t r a c t , o r a n g e o i l , p e p p e r m i n t o i l , o t h e r m i n t o i l s , v a n i l l at i n c t u r e , and a r i o u s c o m b i n a t i o n s t h e r e o f . P r e f e r r e d ? a v o ri n g s i n c l u d e g r a p e s y r u p , c h e r r y s y r u p , a n d b u b b l e gum. F o ra n i m a l s , t h e s e ? a v o r i n g s a l s o may e u s e d W h e r e a p p r o p r i a t e .O t h e r ? a v o r s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n i n f o r m u l a t i o n s f o r a n imals a r e knoWn n t h e a r t . F o r e x a m p l e, US. a t . No. 3 , 6 4 5 ,753 d e s c r i b e s a meat a v o r i n g c o m p o s i t i o n . Those f k i l l i nt h e art W i l l r e c o g n i Z e t h a t o n e , t W o , t h r e e , o r even mo re? a v o r i n g s m a y be combined i n a f o r m u l a t i o n t o y i e l d ad e s i r e d ? a v o r . F o r e x a m p l e, b u b b l e g u m , g r a p e , a n d c h e r r y? a v o r i n g s may e combined n a s i n g l e f o r m u l a t i o n .[ 0 0 1 4 ] O t h e r e l e m e n t s t h a t o p t i o n a l l y may e i n c l u d e d i nf o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e a m i n o a c i d s , v i t a m i n s ,m i n e r a l s , p h o s p h o l i p i d s , c y c l o d e x t r i n s , t r i g l y c e r i d e s , d i g l y ce r i d e s , m o n o g l y c e r i d e s , i o n i c s u r f a c t a n t s , n o n - i o n i c s u r f a ct a n t s , b i l e s a l t s , f a t t y a c i d s , s W e e t e n e r s , b u f f e r s , o r a n y comb i n a t i o n s t h e r e o f . Those f k i l l i n t h e a r t W i l l r e c o g n i Z e t h a tt h e i n c l u s i o n o f s u c h a d d i t i o n a l e l e m e n t s i n a n y p a r t i c u l a r

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

f o r m u l a t i o n s d e p e n d e n t , a t l e a s t i n a r t , upon h e i n d i v i d u a l st o Whom h e f o r m u l a t i o n i s to be a d m i n i s t e r e d . F o r e x a m p l e ,? a v o r i n g a l o n g W i t h a s W e e t e n e r m a y e p a r t i c u l a r l y d e s i ra b l e i n f o r m u l a t i o n s f o r c h i l d r e n o r d o g s , b u t l e s s d e s i r a b l e i nt h o s e f o r m u l a t i o n s f o r a d o l e s c e n t s o r c a t s . S i m i l a r l y , t h o s e ofs k i l l i n t h e a r t W i l l r e c o g n i Z e t h a t t h e s p e c i ? c d i s e a s e ( s ) b e i n gt r e a t e d o r o b j e c t i v e ( s ) of r e a t m e n t m a y f f e c t t h e a d d i t i o n ofe l e m e n t s t o f o r m u l a t i o n s .[ 0 0 1 5 ] P h o s p h o l i p i d s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n n f o r m u l a t i o n so f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e p h o s p h o t i d y l c h o l i n e , p h o p h o t i d y le t h a n o l a m i n e , s p h i n g o m y l e i n , l a u r o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e ,l i n o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e , o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e , l e c it h i n , s o y i s o ? a v o n e s , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f .[ 0 0 1 6 ] C y c l o d e x t r i n s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n i n l i q u i d s o l ut i o n s i n c l u d e t c y c l o d e x t r i n , 3 c y c l o d e x t r i n , 6 c y c l o d e x t r i n , yc y c l o d e x t r i n , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f .[ 0 0 1 7 ] S u i t a b l e t r i g l y c e r i d e s t h a t ma y e i n c l u d e d i n f o rm u l a t i o n s o f h e i n v e n t i o n a r e o l i v e o i l , s a f ? o W e r i l , s o y b e a no i l , sun?oWer i l , o r c o m b i n a t i o n s t h e r e o f . A u i t a b l e b i l es a l t , i . e . b i l e a c i d , t o i n c l u d e i n t h e i n v e n t i o n i s c h o l e s t e r o l , o rd e r i v a t i v e s t h e r e o f .[ 0 0 1 8 ] F a t t y a c i d s t h a t m a y e i n c l u d e d i n t h e i n v e n t i o n a r eo l e i c a c i d , s t e a r i c a c i d , o t - l i p o i c a c i d , e t h y l o l e a t e , m y r i s t i ca c i d , p a l m i t i c a c i d , s o r b i t a n m o n o l a u r a t e , s o r b i t a nm o n o o l e a t e , s o r b i t a n m o n o p a l m i t a t e , s o r b i t a n m o n o s t e a r a t e ,s o r b i t a n t r i o l e a t e , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f .[ 0 0 1 9 ] Any o f t h e f o l l o W i n g a m i n o a c i d s may e i n c l u d e di n f o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o n : a l a n i n e , a r g i n i n e , a s p a r t i ca c i d , c h o l i n e , f o l i c a c i d , g l u t a m i n e , g l y c i n e , h i s t i d i n e , i s o l e uc i n e , l e u c i n e , l y s i n e , m e t h i o n i n e , p h e n y l a l a n i n e , s e r i n e ,t h r e o n i n e , t r y p t o p h a n , t y r o s i n e , v a l i n e , a n d c o m b i n a t i o n st h e r e o f .[ 0 0 2 0 ] F o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o n m a y n c l u d e a v a r i e t yo f s W e e t e n e r s s u c h as a s p a r t a m e , c a l c i u m s a c c h a r a t e , dext r o s e , f r u c t o s e , m a l t o d e x t r i n , m a l t o s e , m a n n i t o l , p o l y d e xt r o s e , p o t a s s i u m s o r b a t e , s a c c h a r i n , s a c c h ar i n c a l c i u m , s a cc h a r i n s o d i u m , s o r b i t o l , s u c r a l o s e , s u c r o s e , s u g a r , x a n t h a n eg u m , x y l i t o l , x y l o s e , a n d c o m b i n a t i o n s t h e r e o f . P r e f e r r e ds W e e t e n e r s i n c l u d e s a c c h a r i n s o d i u m , s o r b i t o l , a n d combinat i o n s o f s a c c h a r i n sodium and o r b i t o l .[ 0 0 2 1 ] B u f f e r s m a y b e i n c l u d e d i n f o r m u l a t i o n s o f t h ei n v e n t i o n . I n a r t i c u l a r , a n y o f h e f o l l o W i n g ma y e i n c l u d e d :a s c o r b i c a c i d , a s c o r b y l p a l m i t a t e , c a l c i u m s u l f a t e , c i t r i c a c i d ,d i b a s i c s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i c s o d i u m p h o s p h a t e ,p o t a s s i u m c a r b o n a t e , p o t a s s i u m c i t r a t e , s o d i u m a c e t a t e ,s o d i u m a s c o r b a t e , s o d i u m b i c a r b o n a t e , s o d i u m c a r b o n a t e ,s o d i u m c i t r a t e , s o d i u m l a u r y l s u l f a t e , s o d i u m m e t a b i s u l f a t e ,and c o m b i n a t i o n s t h e r e o f .[ 0 0 2 2 ] S u r f a c t a n t s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n i n f o r m u l a t i o n sa r e a q u e o u s sodium l a u r e l s u l f a t e , a t o c o p h e r o l e x c i p i e n t ,t o c o p h e r o l p o l y e t h y l e n e g l y c o l , b e t a - c a r o t e n e , l y c o p e n e , a n dc o m b i n a t i o n s t h e r e o f .[ 0 0 2 3 ] I t W i l l b e c l e a r t o t h e s k i l l e d a r t i s a n t h a t a v a r i e t y o fo p t i o n a l i n g r e d i e n t s may e i n c l u d e d i n f o r m u l a t i o n s o f t h ei n v e n t i o n . E x e m p l a r y c o n c e n t r a t i o n r a n g e s f o r v a r i o u s i n g r ed i e n t s i n c l u d e : 1-90% PEG 400 ( W / W ) , 1-90% p r o p y l e n eg l y c o l , 1 - 9 0 % g l y c e r i n e , 1 - 7 5 % c h r e m o p h o r E L , 1 - 7 5 %l a b r a s o l i . e . c a p r y l o c a r p r o y l p o l y o x y g l y c e r i d e s ) , 1 - 7 5 %C a p t e x 3 5 5 ( c a p r y l i c a n d c a p r i c a c i d t r i g l y c e r i d e s ) , 1 - 7 5 %l a b r a ? l M 1 2 5 CS ( l i n o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e s ) , 1-75%C a p t e x 5 0 0 P ( g l y c e r y l t r i a c e t a t e ) , 01-80% o l y s o r b a t e 8 0 ,01-80% 1-10% sodium l a u r y l s u l f a t e i n W a t e r , 0.01-15%m e t h y l p a r a p b e n , 0 . 0 1 -10% r o p y l p a r a b e n , 0 . 1 - 2 5 % s o r b i t o l ,0 . 0 1 - 1 5 % s o d i u m b e n Z o a t e , 0 . 0 1 - 5 % s o d i u m m e t a b i s u l f a t e ,

8/13/2019 US20120270933_Statin

4/18

US 012/0270933 A 1

0 . 0 0 5 - 5 % c i t r i c a c i d , 0-2% a v o r i n g ( e . g . b u b b l e g u m , g r a p e ,c h e r r y ) , 0-2% s a c c h a r i n s o d i u m , 0 - 0 . 2 % BHA, 0 - 0 . 0 2 %BHT, and 0-85% W a t e r . P r e f e r r e d c o n c e n t r a t i o n r a n g e s f o rv a r i o u s i n g r e d i e n t s i n c l u d e : 10-60% W / W ) PEG 0 0 , 30-60%p r o p y l e n e g l y c o l , 1 0 - 6 0 % g l y c e r i n e , 35% c h r e m o p h o r E L ,2 5 - 6 0 % l a b r a s o l i . e . c a p r y l o c a r p r o y l p o l y o x y g l y c e r i d e s ) ,5 0 - 6 0 % C a p t e x 3 5 5 ( c a p r y l i c a n d c a p r i c a c i d t r i g l y c e r i d e s ) ,60% l a b r a ? l M 1 2 5 CS ( l i n o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e s ) ,0.25% o l y s o r b a t e 8 0 , 0 . 2 - 1 . 0 % m e t h y l p a r a p b e n , 0 . 0 2 - 0 . 5 %p r o p y l p a r a b e n , 1 1 . 2 5 % s o r b i t o l , 0 . 0 5 - 1 . 0 % s o d i u m b e nZ o a t e , 0.1% sodium e t a b i s u l f a t e , 0 . 0 1 1 .8% i t r i c a c i d , 0 . 10.15% a v o r i n g ( e . g . b u b b l e g u m , g r a p e , c h e r r y ) , 1% a c c h ar i n s o d i u m , 0.01% BHA, 0.01% BHT, and 0-64% a t e r .[ 0 0 2 4 ] One x e m p l a r y embodiment f a l i q u i d f o r m u l a t i o no f t h e i n v e n t i o n c o m p r i s e s W e i g h t t o W e i g h t ( W / W ) 0 . 2 %s i m v a s t a t i n , 3 8 . 4 7 % p o l y e t h y l e n e g l y c o l 4 0 0 , U S P , 0 . 2 %m e t h y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 2 % p r o p y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 1 % b u t yl a t e d h y d r o x y t o l u e n e , N F , 60% l y c e r i n e , U S P , 0 . 1 % ? a v o ri n g , a n d 1 . 0 % s a c c h a r i n s o d i u m .[ 0 0 2 5 ] A n o t h e r e x e m p l a r y e m b o d i m e n t o f t h e i n v e n t i o nc o m p r i s e s l i q u i d f o r m u l a t i o n c o m p r i s i n g W e i g h t t o W e i g h t( W / W ) 0.2% s i m v a s t a t i n o r s i m v a s t a t i n a n d a t o r v a s t a t i n ,3 8 . 2 2 % p o l y e t h y l e n e g l y c o l , U S P , 0 . 2 % m e t h y l p a r a b e n , N P ,0 . 0 2 % p r o p y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 1 % b u t y l a t e d h y d r o x y t o l u e n e ,N F , 60% g l y c e r i n e , USP, 0.1% a ? r s t ? a v o r i n g , 0.15% as e c o n d ? a v o r i n g , 0.1% a t h i r d ? a v o r i n g , a n d 1.0% s a c c h a r i ns o d i u m . P r e f e r r e d ? a v o r i n g s a r e g r a p e , c h e r r y , a n d b u b b l egum a v o r s .[ 0 0 2 6 ] S e v e r a l p r e f e r r ed e m b o d i m e n t s o f f o r m u l a t i o n si n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o , t h e f o l l o W i n g : ( 1 ) 0.2% W / W )s i m v a s t a t i n o r s i m v a s t a t i n a n d a t o r v a s t a t i n , 59.8% p o l y e t hy l e n e g l y c o l ( P E G ) 4 0 0 , 0 . 2 % m e t h y l p a r a b e n , 0 . 0 2 % p r o p yl p a r a b e n , 0 . 0 1 % b u t y l a t e d h y d r o x y a n i s o l e ( B H A ) , 10% o rb i t o l , 0.1% g r a p e ? a v o r , a n d 29.57% W a t e r ; ( 2 ) 0.2%s i m v a s t a t i n o r s i m v a s t a t i n a n d a t o r v a s t a t i n , 3 0% p r o p y l e n eg l y c o l , 30% o l y e t h y l e n e g l y c o l ( P E G ) 4 0 0 , 0 . 2 % m e t h y l p ar a b e n , 0 . 0 2 % p r o p y l p a r a b e n , 0 . 0 1 % b u t y l a t e d h y d r o x y a n is o l e ( B H A ) , 0 . 0 1 % b u t y l a t e d h y d r o x y t o l u e n e ( B H T ) ,39.46% l y c e r i n e , a n d 0.1% r a p e ? a v o r ; a n d ( 3 ) 0.2% s i mv a s t a t i n o r s i m v a s t a t i n a n d a t o r v a s t a t i n , 59.8% o l y e t h y l e n eg l y c o l ( P E G ) 4 0 0 , 0 . 2 % m e t h y l p a r a b e n , 0 . 0 2 % p r o p y l p a r ab e n , 0 . 0 1 % u t y l a t e d h y d r o x y t o l u e n e ( B H T ) , 10% l y c e r i n e ,10% o r b i t o l , 0.1% r a p e ? a v o r , and 19.67% W a t e r .[ 0 0 2 7 ] The i n v e n t i o n f u r t h e r i n c l u d e s m e t h o d s o f r e a t i n gh i g h c h o l e s t e r o l t h a t c o m p r i s e a d m i n i s t e r i n g a l i q u i d f o r r n ul a t i o n o f t h e i n v e n t i o n t o a s u b j e c t o r a l l y . Whe n t r e a t i n g ahuman, t h e i n d i v i d u a l i s p r e f e r a b l y a c h i l d o r a d o l e s c e n ta b o u t 1 - 2 0 y e a r s o l d , more p r e f e r a b l y 8 - 1 7 y e a r s o l d , h a sh e t e r o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a , a n d n e e d s t ol o W e r l e v e l s o f t o t a l c h o l e s t e r o l ( t o t a l - C ) , l o W d e n s i t y l i p op r o t e i n c h o l e s t e r o l ( L D L - C ) , a n d A p o l i p o p r o t e i n B A p o B ) .I t i s p r e f e r r e d t h a t t h e l i q u i d s o l u t i o n s o f t a t i n s a r e a d m i n i st e r e d i n c o n j u n c t i o n W i t h d i e t a n d l i f e s t y l e m o d i ? c a t i o n s . I fa d m i n i s t e r e d t o a human e m a l e , t i s p r e f e r r e d t h a t t h e f e m a l ei s a t l e a s t one year post-menarche. When dministered t o ana n i m a l , i t i s e x p e c t e d t h a t t h e a n i m a l i s a companion a n i m a lsuch a s a dog o r c a t . Other animals may l s o be t r e a t e d Withf o r m u l a t i o n s of h e i n v e n t i o n Where h e r e i s a d e s i r e t o r e d u c et h e a n i m a l s t o t a l - C , LDL-C, o r Apo B e v e l s .

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

[ 0 0 2 8 ] I d e a l l y , d o s a g e s a r e m o n i t o r e d e g u l a r l y u s i n g t e c hn i q u e s Well-knoWn t o t h e s k i l l e d a r t i s a n and a d j u s t e d a sn e e d e d , p r e f e r a b l y a b o u t e v e r y f o u r W e e k s , t o a c h i e v e t h ed e s i r e d g o a l ( s ) .[ 0 0 2 9 ] H e r e i n , i n d i v i d u a l o r s u b j e c t r e f e r s t o a humano r an animal u n l e s s o t h e r W i s e s p e c i ? e d . Hu mans i n c l u d ec h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s . A n i m a l s i n c l u d e companion a n imals s u c h a s d o g s and a t s , as W e l l a s , eg n g u l a t e s , o t h e rm a m m a l s , b i r d s , a n d ? s h .[ 0 0 3 0 ] S t a t i n o r s t a t i n s i s u s e d h e r e i n to g e n e r a l l y r e f e rt o a c la s s o f d r u g s t ha t l o W e r c h o l e s t e r o l l e v e l s by n h i b i t i n gt h e enZyme HMG-CoA r e d u c t a s e . U n l e s s s p e c i ? e d , i t i su n d e r s t o o d t h a t s t a t i n r e f e r s t o b o t h a s i n g l e c o m p o s i t i o n o ra c o m b i n a t i o n o f c o m p o s i t i o n s .[ 0 0 3 1 ] U n l e s s d e ? n e d o t h e r W i s e , a l l t e c h n i c a l a n d s c i e nt i ? c t e r m s used e r e i n have h e sam e meaning s i s commonlyu n d e r s t o o d by one of k i l l i n t h e a r t t o Which h i s i n v e n t i o nb e l o n g s a t t h e t i m e o f ? l i n g . A l l p a t e n t s a n d p u b l i c a t i o n sr e f e r r e d t o h e r e i n a r e i n c o r p o r a t e d by r e f e r e n c e h e r e i n .[ 0 0 3 2 ] O t h e r o b j e c t s , f e a t u r e s a n d a d v a n t a g e s o f t h ep r e s e n t i n v e n t i o n W i l l become a p p a r e n t f r o m t h e f o l l o W i n gd e t a i l e d d e s c r i p t i o n . I t s h o u l d b e u n d e r s t o o d , h o W e v e r , t h a tt h e d e t a i l e d d e s c r i p t i o n a n d t h e s p e c i ? c e x a m p l e s , W h i l e i n d ic a t i n g p r e f e r r e d e m b o d i m e n t s o f h e i n v e n t i o n , a r e g i v e n b yWay f l l u s t r a t i o n o n l y , s i n c e v a r i o u s c h a n g e s a n d modi?cat i o n s W i t h i n t h e s p i r i t a n d s c o p e o f t h e i n v e n t i o n W i l l becomea p p a r e n t t o t h o s e s k i l l e d i n t h e a r t from h i s d e t a i l e d d e s c r i pt i o n .

DETAILED DESCRIPTION[ 0 0 3 3 ] S t a t i n s , i n g e n e r a l , a r e d e l i v e r e d i n s o l i d f o r m , egt a b l e t , b e c a u s e t h e y t e n d t o b e d i ? i c u l t t o s o l u b i l i Z e a n dm a i n t a i n i n s o l u t i o n . The i n v e n t i o n p r o v i d e s neW f o r m u l at i o n s t h a t p r o v i d e s t a b l e , l i q u i d s o l u t i o n s c o n t a i n i n g o n e o rmore t a t i n s , e . g . s i m v a s t a t i n , a t o r v a s t a t i n , e t c . , a s t h e a c t i v ei n g r e d i e n t ( s ) . The s o l u t i o n s a r e s u i t a b l e f o r o r a l i n g e s t i o n a sp a r t o f a t r e a t m e n t to r e d u c e h i g h c h o l e s t e r o l and a r t i c u l a r l ys u i t a b l e t o t r e a t f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a , p a r t i c u l a r l yh e t e r o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a ( H e F H ) , i n c h i ld r e n and d o l e s c e n t s t h a t a r e a b o u t 8 - 1 7 y e a r s o l d . P r e f e r a b l yt h e i n v e n t i o n i s used a s an d j u n c t t o d i e t and i f e s t y l e modi? c a t i o n s t o r e d u c e t o t a l c h o l e s t e r o l , l o W d e n s i t y l i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l ( L D L - C ) , a n d A p o l i p o p r o t e i n B A p o B ) e v e l s i na d o l e s c e n t boys and g i r l s Who a r e about one year o r m o r ep o s t - m e n a r c h e , a b o u t 1 0 - 1 7 y e a r s o l d , and have HeFH r a th i g h r i s k o f d e v e l o p i n g HeFH. o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o nmay l s o be used t o t r e a t s i m i l a r c o n d i t i o n s o r d i s e a s e s t h a to c c u r i n a n i m a l s . I t i s e x p e c t e d t h a t f o r m u l a t i o n s o f h e i n v e nt i o n W i l l be most d e s i r a b l e f o r companion a n i m a l s s u c h a sdogs o r c a t s .[ 0 0 3 4 ] I n a l l i n s t a n c e s , f o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o ni n c l u d e a s o l u b i l i Z e r t h a t a l l o W s t h e s t a t i n ( s ) t o e n t e r andr e m a i n i n s o l u t i o n . P r e v i o u s l y , t h e s t a t i n s i n f o r m u l a t i o n s o ft h e i n v e n t i o n Were o t a v a i l a b l e i n s t a b l e , l i q u i d s o l u t i o n s t h a tWould e s u i t a b l e f o r o r a l i n g e s t i o n a n d t h e t r e a t m e n t o f h i g hc h o l e s t e r o l . H e r e i n a r e d i s c l o s e d f o r m u l a t i o n s , and methodsof p r e p a r i n g such f o r m u l a t i o n s , t h a t i n c l u d e one o r mo res o l u b i l i Z e r s t o y i e l d s t a b l e l i q u i d s o l u t i o n s t h a t i n c l u d e as t a t i n and a r e s u i t a b l e f o r o r a l i n g e s t i o n .[ 0 0 3 5 ] P o t e n t i a l s o l u b i l i Z e r s ( a . k . a . v e h i c l e s ) f o r o r a l s o l ut i o n s o r s u s p e n s i o n s i n c l u d e : p r o p y l e n e l y c o l , m i n e r a l s , p r op y l e n e g l y c o l m o n o s t e a r a t e , p r o p y l e n e g l y c o l a l g i n a t e , n a t ur a l g l y c e r i n e , n i a c i n , s y n t h e t i c g l y c e r i n e , v i t a m i n s , s o r b i t o l ,a l c o h o l s , m y r i s t y l a l c o h o l , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e , l a b r a s o l ,

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US 012/0270933 A 1

c o p o v i d o n e , C a p t e x 3 5 5 , c r o s c a r m e l l o s e s o d i u m , p o l y e t h y le n e g l y c o l ( P E G ) 4 0 0 , o t h e r PEGs (eg 0 0 , 3 0 0, 1 0 0 0 , 1 4 5 0 ,1 5 4 0 , e t c . a n d u p t o 1 0 , 0 0 0 ) , c r o s p o v i d o n e , e t h y l c e l l u l o s e ,a q u e o u s o l y s o r b a t e 8 0 , c e l l u l o s e , o t h e r p o l y s o r b a t e s ( 2 0 , 4 0 ,6 0 ) , o x i d i z e d c e l l u l o s e , p o l y o x y l 1 0 o l e o y l e t h e r , c e l l u l o s es o d i u m p h o s p h a t e , p o l y o x y l 2 0 c e t o s t e a r y l , h y o p r o m e l l o s e ,p o l o y x y l 3 5 c a s t o r o i l , p o l y o x y l 4 0 h y d r o g e n t a t e d c a s t o r o i l ,p o l y o x y l 4 0 s t e a r a t e , p o l o x y l a u r y l e t h e r , p o l o x y l o l e a t e , a n dp o l o x y l s t e a r y l e t h e r .[ 0 0 3 6 ] Exemplary s o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e a s t at i n , such a s s i m v a s t a t i n , a t l e a s t one e h i c l e t o s o l u b i l i Z e t h es t a t i n , and o p t i o n a l l y , one o r more a n t i o x i d a n t s , ? a v o r s , o rp r e s e r v a t i v e s . V i t a m i n s , a m i n o a c i d s , m i n e r a l s , p h o s p h o l i pi d s , c y c l o d e x t r i n s , t r i g l y c e r i d e s , d i g l y c e r i d e s , m o n o g l y c e ri d e s , s u r f a c t a n t s , b i l e s a l t s , f a t t y a c i d s , s W e e t e n e r s , o r u f f e r sa l s o m a y e i n c l u d e d i n s o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n .[ 0 0 3 7 ] I t i s e n v i s i o n e d t ha t f o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o ncan n c l u d e any t a t i n t h a t s n o t p r e s e n t l y a v a i l a b l e i n a l i q u i df o r m u l a t i o n t h a t can be n g e s t e d o r a l l y and can be o l u b i l i Z e du s i n g one r more f h e s o l u b l i Z e r s d i s c l o s e d h e r e i n by s i n gt h e methods i s c l o s e d h e r e i n . Combinations f t a t i n s m a y beused and i n c l u d e one o r m o r e Type I o r Type I I s t a t i n s o rc o m b i n a t i o n s t h e r e o f . S u i t a b l e Type s t a t i n s i n c l u d e l o v a st a t i n , m e v a s t a t i n , p r a v a s t a t i n , a n d s i m v a s t a t i n . S u i t a b l e T y p eI I s t a t i n s t y p i c a l l y h a v e a ? u o r o p h e n y l g r o u p i n p l a c e o f t h eb u t y r l g r o u p t h a t i s p r e s e n t i n T y p e I s t a t i n s a n d i n c l u d ea t o r v a s t a t i n , c e r i v a s t a t i n , ? u v a s t a t i n , r o s u v a s t a t i n , a n d p i t a va s t a t i n . M u l t i p l e f o r m s o f s t a t i n s m a y a l s o b e u s e d i n t h ef o r m u l a t i o n s . T h a t i s , a s t a t i n m a y e p r e s e n t a s an c i d (egc a r b o x y l i c a c i d ) , s a l t ( i n c l u d i n g c a l c i u m , s o d i u m , p o t a s s i u m ,a n d magnesium a l t s ) , o r n e u t r a l ( c l o s e d l a c t o n e r i n g ) f o r m .Those o f s k i l l i n t h e a r t W i l l r e c o g n i Z e t h a t t h e d e s i r e d co mb i n a t i o n ( s ) o f t a t i n s W i l l d e p e n d upon h e e n d s e r , t h e o b j e ct i v e ( s ) o f h e t r e a t m e n t , a n d t h e s o l u b i l i t y o f h e c o m b i n a t i o n .[ 0 0 3 8 ] P h o s p h o l i p i d s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n i n o r a l s o l ut i o n s o r s u s p e n s i o n s i n c l u d e : p h o s p h o t i d y l c h o l i n e , p h o p h o t id y l e t h a n o l a m i n e , s p h i n g o m y l e i n , l a u r o y l p o l y o x y l g l y c e ri d e , l i n o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e , o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e ,l e c i t h i n , a n d s o y i s o ? a v o n e s .[ 0 0 3 9 ] S o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n may l s o i n c l u d e t , [ 3 , 6 ,a n d y c y c l o d e x t r i n s . T r i g l y c e r i d e s may a l s o b e i n c l u d e d i ns o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n , s u c h a s : o l i v e o i l , s a f ? o W e r o i l ,s o y b e a n i l , s u n ? o w e r i l , d i g l y c e r i d e s , m o n o g l y c e r i d e s , a n dd i a c e t y l a t e d m o n o g l y c e r i d e s . B i l e s a l t s , f o r e x a m p l e c h o l e st e r o l , m a y e i n c l u d e d i n s o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n .[ 0 0 4 0 ] F a t t y a c i d s s u i t a b l e f o r i n c l u s i o n i n s o l u t i o n s o f t h ei n v e n t i o n i n c l u d e : o l e i c a c i d , s t e a r i c a c i d , o t - l i p o i c a c i d , e t h y lo l e a t e , m y r i s t i c a c i d , p a l m i t i c a c i d , s o r b i t a n m o n o l a u r a t e ,s o r b i t a n m o n o o l e a t e , s o r b i t a n m o n o p a l m i t a t e , s o r b i t a nm o n o s t e a r a t e , and o r b i t a n r i o l e a t e . Amino c i d s s u i t a b l e f o ri n c l u s i o n i n s o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e : a l a n i n e , a r g in i n e , a s p a r t i c a c i d , c h o l i n e , f o l i c a c i d , g l u t a m i n e , g l y c i n e ,h i s t i d i n e , i s o l e u c i n e , l e u c i n e , l y s i n e , m e t h i o n i n e , p h e n y l a l an i n e , s e r i n e , t h r e o n i n e , t r y p t o p h a n , t y r o s i n e , a n d v a l i n e .[ 0 0 4 1 ] S u i t a b l e s W e e t e n e r s i n c l u d e : a s p a r t a m e , c a l c i u ms a c c h a r a t e , d e x t r o s e , f r u c t o s e , m a l t o d e x t r i n , m a l t o s e , m a n n it o l , p o l y d e x t r o s e , p o t a s s i u m s o r b a t e , s a c c h a r i n , s a c c h a r i nc a l c i u m , s a c c h a r i n s o d i u m , s o r b i t o l , s u c r a l o s e , s u c r o s e ,s u g a r , x a n t h a n e g u m , x y l i t o l , a n d x y l o s e . S u i t a b l e ? a v o r si n c l u d e : g r a p e s y r u p , g r a p e c h e r r y s y r u p , b u b b l e gum,a l m o n d o i l , a n i s e o i l , c h e r r y s y r u p , c l o v e o i l , l e m o n o i l , l i c or i c e ? u i d e x t r a c t , o r a n g e o i l o r s y r u p , p e p p e r m i n t o i l , andv a n i l l a t i n c t u r e .

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

[ 0 0 4 2 ] P o s s i b l e b u f f e r s t h a t ma y e i n c l u d e d i n t h e l i q u i ds o l u t i o n s a r e : a s c o r b i c a c i d , a s c o r b y l p a l m i t a t e , c a l c i u m s u lf a t e , c i t r i c a c i d , d i b a s i c s o d i u m p h o s p h a t e , m o n o b a s i cs o d i u m p h o s p h a t e , p o t a s s i u m c a r b o n a t e , p o t a s s i u m c i t r a t e ,s o d i u m a c e t a t e , s o d i u m a s c o r b a t e , s o d i u m b i c a r b o n a t e ,s o d i u m c a r b o n a t e , s o d i u m c i t r a t e , s o d i u m l a u r y l s u l f a t e , a n dsodium e t a b i s u l f a t e .[ 0 0 4 3 ] P r e s e r v a t i v e s t ha t m a y e i n c l u d e d i n t h e i n v e n t i o na r e m e t h y l p a r a b e n , a n d m e t h y l p a r a b e n s o d i u m . A n t i o x i d a n t st ha t m a y e i n c l u d e d i n t h e i n v e n t i o n a r e b u t y l a t e d h y d r o x yt o l u e n e , a n d b u t y l a t e d h y d r o x y a n i s o l e .[ 0 0 4 4 ] Any f t h e f o l l o W i n g i o n i c o r n o n - i o n i c s u r f a c t a n t sm a y be n c l u d e d i n o r a l s o l u t i o n s o r s u s p e n s i o n s o f h e i n v e nt i o n : s o d i u m l a u r e l s u l f a t e i n W a t e r , t o c o p h e r o l s e x c i p i e n t ,t o c o p h e r o l p o l y e t h y l e n e g l y c o l , b e t a - c a r o t e n e , a n d y c o p e n e .[ 0 0 4 5 ] E x e m p l a r y f o r m u l a t i o n s a re c o m p r i s e d o f p e r c e n tW e i g h t t o W e i g h t (% / W ) o f 0 . 0 5 - 1 0 % s i m v a s t a t i n , a n d a n yo f t h e f o l l o W i n g : 5-75% PEG 0 0 , 5 - 7 5 % p r o p y l e n e g l y c o l ,5-75% g l y c e r i n e , 5-60% c h r e m o p h o r E L , 5-60% l a b r a s o li . e . c a p r y l o c a r p r o y l p o l y o x y g l y c e r i d e s ) , 5 - 6 0 % C a p t e x 3 5 5( c a p r y l i c a n d c a p r i c a c i d t r i g l y c e r i d e s ) , 5-60% l a b r a ? l M2 1 2 5 CS l i n o l e o y l p o l y o x y l g l y c e r i d e s ) , 5-60% a p t e x 5 0 0 P( g l y c e r y l t r i a c e t a t e ) , 0 . 1 - 6 0 % p o l y s o r b a t e 8 0 , 01-60% 5%s o d i u m l a u r y l s u l f a t e i n W a t e r , 0 . 0 1 - 1 . 5 % m e t h y l p a r a p b e n ,0 . 0 1 - 1 . 0 % p r o p y l p a r a b e n , 1-15% s o r b i t o l , 0 . 0 1 - 1 . 5 %s o d i u m b e n Z o a t e , 0. 0 1 - 0 . 5 % s o d i u m m e t a b i s u l f a t e , 0 . 0 0 5 - 2 .5 % c i t r i c a c i d , 0 - 0 . 5 % ? a v o r i n g ( e . g . b u b b l e g u m , g r a p e ,c h e r r y ) , 0-2% s a c c h a r i n s o d i u m , 0 - 0 . 0 2 % BHA, 0 - 0 . 0 2 %BHT, and 0-75% a t e r .[ 0 0 4 6 ] P r e f e r r e d f o r m u l a t i o n s a r e c o m p r i s e d o f p e r c e n tW e i g h t o W e i g h t (% / W ) o f 0 . 2 - 0 . 2 5 % o f a s t a t i n , p r e f e r a b l ys i m v a s t a t i n , a n d a n y o f t h e f o l l o W i n g : 10-60% PEG 4 0 0 ,30-60% p r o p y l e n e g l y c o l , 1 0 - 6 0 % g l y c e r i n e , 35% c h r e m op h o r E L , 2 5 - 6 0 % l a b r a s o l i . e . c a p r y l o c a r p r o y l p o l y o x y g l y ce r i d e s ) , 5 0 - 6 0 % C a p t e x 3 5 5 ( c a p r y l i c a n d a p r i c a c i d t r i g l y ce r i d e s ) , 60% l a b r a ? l M 2 1 2 5 CS ( l i n o l e o y lp o l y o x y l g l y c e r i d e s ) , 0 . 2 5 % p o l y s o r b a t e 8 0 , 02-10% e t hy l p a r a p b e n , 0 . 0 2 - 0 . 5 % p r o p y l p a r a b e n , 1 1 . 2 5 % s o r b i t o l ,0 . 0 5 - 1 . 0 % s o d i u m b e n Z o a t e , 0.1% s o d i u m m e t a b i s u l f a t e ,0 . 0 1 - 1 . 8 % c i t r i c a c i d , 0 . 1 - 0 . 1 5 % ? a v o r i n g ( e . g . b u b b l e g u m ,g r a p e , c h e r r y ) , 1 % s a c c h a r i n s o d i u m , 0.01% BHA, 0.01%BHT, and 0-64% a t e r .[ 0 0 4 7 ] TWo e x e m p l a r y f o r m u l a t i o n s a r e a s f o l l o W s : ( 1 )0 . 2 % s i m v a s t a t i n , 3 8 . 4 7 % p o l y e t h y l e n e g l y c o l 4 0 0 , U S P ,0 . 2 % m e t h y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 2 % p r o p y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 1 %b u t y l a t e d h y d r o x y t o l u e n e , N F , 60% g l y c e r i n e , U S P , 0 . 1 %g r a p e ? a v o r , a n d 1 . 0 % s a c c h a r i n s o d i u m ; a n d ( 2 ) 0.2% s i mv a s t a t i n , 3 8 . 2 2 % p o l y e t h y l e n e g l y c o l , U S P , 0 . 2 % m e t h y l p ar a b e n , N P , 0 . 0 2 % p r o p y l p a r a b e n , N P , 0 . 0 1 % b u t y l a t e dh y d r o x y t o l u e n e , N F , 60% l y c e r i n e , U S P , 0 . 1 % g r a p e ? a v o r ,0.15% u b b l e g u m a v o r , 0.1% c h e r r y ? a v o r , a n d 1.0% s a cc h a r i n s o d i u m .T y p e S t a t i n s[ 0 0 4 8 ][ 0 0 4 9 ] The c h e m i c a l name f s i m v a s t a t i n i s b u t a n o i c a c i d ,2 , 2 - d i m e t h y l - , 1 , 2 , 3 , 7 , 8 , 8 a - h e x a h y d r o - 3 , 7 - d i m e t h y l - 8 - [ 2( t e t r a h y d r o - 4 - h y d r o x y - 6 - o x o - 2 H - p y r a n - 2 - y l ) - e t h y l ] - 1n a p h t h a l e n y l e s t e r , [ 1 S - [ 1 ( > t , 3 0 t , 7 [ 3 , 8 [ 3 ( 2 S * , 4 S * ) , - 8 0 t [ 3 ] ] . I t sm o l e c u l a r f o r m u l a i s C 2 5 H 2 8 O 5 , a n d t s s t r u c t u r a l f o r m u l a s :

S i m v a s t a t i n

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OO

Simvastatin has a molecular m a s s of 1 8 . 5 7 . I t i s a l a c t o n et h a t i s r e a d i l y h y d r o l y z e d i n v i v o t o t h e c o r r e s p o n d i n g [ 3 - h yd r o x y a c i d , a p o t e n t i n h i b i t o r o f 3 - h y d r o x y - 3 - m e t h y l g l u t a r y lcoenZyme A HMG-CoA) e d u c t a s e .[ 0 0 5 0 ] I n s o l i d f o r m , s i m v a s t a t i n i s a W h i t e t o o f f - W h i t e ,n o n h y g r o s c o p i c , c r y s t a l l i n e p o W d e r h a t i s n e a r l y i n s o l u b l e i nW a t e r a n d f r e e l y s o l u b l e i n c h l o r o f o r m , m e t h a n o l , a n d e t h an o l . Due o i t s p o o r s o l u b i l i t y i n W a t e r , t h e t o x i c i t y o f c h l or o f o r m , m e t h a n o l , a n d e t h a n o l , a n d s h o r t s h e l f - l i f e i n l i q u i df o r m , l i q u i d f o r m u l a t i o n s o f s i m v a s t a t i n s u i t a b l e f o r t r e a t i n gh u m a n s , e s p e c i a l l y c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s , h a v e n o t b e e np r e v i o u s l y a v a i l a b l e . T h e i n v e n t i o n p r o v i d e s s a f e , s t a b l e , l i qu i d f o r m u l a t i o n s o f s i m v a s t a t i n p a r t i cu l a r l y s u i t e d f o r t r e a ti n g c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s .[ 0 0 5 1 ] B o t h s i m v a s t a t i n a n d t s [ 3 - h y d r o x y a ci d m e t a b o l i t ea re h i g h l y b o u n d ( a p p r o x i m a t e l y 9 5 - 9 8 % ) t o human l a s m ap r o t e i n s . R a t s t u d i e s i n d i c a t e t h a t When a d i o l a b e l e d s i m v a st a t i n Was a d m i n i s t e r e d , s i m v a s t a t i n - d e r i v e d r a d i o a c t i v i t yc r o s s e d t h e b l o o d - b r a i n b a r r i e r . S i n c e s i m v a s t a t i n u n d e r g o e se x t e n s i v e ? r s t - p a s s e x t r a c t i o n i n t h e l i v e r , t h e a v a i l a b i l i t y o ft h e d r u g t o t h e g e n e r a l c i r c u l a t i o n i s l o W ( < 5 % ) . T h e m a j o ra c t i v e m e t a b o l i t e s o f s i m v a s t a t i n p r e s e n t i n human l a s m a a r et h e 0 h y d r o x y a c i d o f s i m v a s t a t i n a n d i t s 6 ' - h y d r o x y , 6 - h yd r o x y m e t h y l , a n d 6 ' - e x o m e t h y l e n e d e r i v a t i v e s .[ 0 0 5 2 ] F o l l o w i n g a n o r a l d o s e o f l 4 C - l a b e l e d s i m v a s t a ti n i nman, 13% of h e dose Was x c r e t e d i n u r i n e and 60 n f e c e s .P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f o t a l r a d i o a c t i v i t y ( s i m v a s t a t i n p l u sl 4 C - m e t a b o l i t e s ) p e a k e d a t 4 h o u r s a n d d e c l i n e d r a p i d l y t oa b o u t 10% f p e a k b y 1 2 h o u r s p o s t - d o s e . P e a k p l a s m a c o nc e n t r a t i o n s of both a c t i v e and t o t a l i n h i b i t o r s Were a t t a i n e dW i t h i n 1 . 3 t o 2 . 4 h o u r s p o s t d o s e . While t h e recommendedt h e r a p e u t i c d o s e r a n g e i n a n a d u l t i s 5 mg/day o 8 0 m g / d a y ,t h e r e Was no s u b s t a n t i a l d e v i a t i o n from i n e a r i t y of r e a undert h e c u r v e (AUC) o f i n h i b i t o r s i n t h e g e n e r a l c i r c u l a t i o n W i t han i n c r e a s e i n dose t o a s high a s 120 mg. R e l a t i v e t o t h ef a s t i n g s t a t e , t h e p l a s m a p r o ? l e o f i n h i b i t o r s Was o t a f f e c t e dWhen s i m v a s t a t i n Was a d m i n i s t e r e d immediately b e f o r e anAmerican H e a r t A s s o c i a t i o n (AHA) recommended l o W - f a tm e a l .[ 0 0 5 3 ] L o v a s t a t i n[ 0 0 5 4 ] L o v a s t a t i n , a l s o knoWn s ( 1 S , 3 R , 7 S , 8 S , 8 a R ) - 8 - { 2[ ( 2 R , 4 R ) - 4 - h y d r o x y - 6 - o x o o x a n - 2 - y l ] e t h y l } - 3 , 7 - d i m e t h y l - 1 ,2 3 , 7 8 8 a - h e x a h y d r o n a p h t h a l e n - 1 y l ( 2 S ) 2 - m e t h y l b ut a n o at e o r m e v i n o l i n , h a s t h e molecular formula 404.54g / m o l . I t s c h e m i c al f o r m u l a i s C24H36O5 a n d i t s c h e m i c a ls t r u c t u r e i s a s f o l l o W s :

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

C H 3

[ 0 0 5 5 ] I n i t s s o l i d f o r m , l o v a s t a t i n i s a W h i t e p o W d e r . L i k es i m v a s t a t i n a n d o t h e r t y p e s t a t i n s , b o t h a c i d a n d a l t f o r m s o fl o v a s t a t i n m a y c c u r and be r e s e n t i n l i q u i d f o r m u l a t i o n s o ft h e i n v e n t i o n .[ 0 0 5 6 ] M e v a s t a t i n

1 , 2 , 3 , 7 , 8 , 8 a - h e x a h y d r o n a p h t h a l e n - - y l ( 2 S ) - 2 - m e t h y l b ut a n o a t e , h a s a m o l e c u l a r W e i g h t o f 4 0 8 . 5 3 4 g / m o l , c h e m i c a lf o r m u l a o f C 2 3 H 3 4 O 5 , a n d t h e f o l l o W i n g s t r u c t u r a l f o r m u l a :

CH3

[ 0 0 5 8 ] P r a v a s t a t i n[ 0 0 5 9 ] I n t s s o d i u m s a l t f o r m p r a v a s t a t i n h a s t h e f o l l o W i n gs t r u c t u r a l f o r m u l a :

H 0 0 ,

C H 3

OH

P r a v a s t a t i n h a s t h e f o l l o W i n g c h e m i c al f o r m u l a ( b R , d R , 1 S ,2 S , 6 S , 8 S , 8 a R ) - 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , 8 a - H e x a h y d r o - b , d , 6 - t r i h y d r o x y - 2m e t h y l - 8 - [ ( 2 S ) - 2 - m e t h y l - 1 - o x o b u t o x y ] - 1 - n a p h t h a l e n e h e pt a n o i c a c i d monosodium s a l t , a n d a m o l e c u l a r W e i g h t o f4 4 6 . 5 1 .

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US 012/0270933 A 1

T y p e I I S t a t i n s[ 0 0 6 0 ] A t o r v a s t a t i n[ 0 0 6 1 ] A t o r v a s t a t i n h a s t h e c h e m i c a l f o r m u l a ( 3 R , 5 R ) - 7[ 2 - ( 4 - ? u o r o p h e n y l ) - 3 - p h e n y l - 4 - ( p h e n y l c a r b a m o y l ) - 5 - ( p r op a n - 2 - y l ) - l H - p y r r o l - 1 - y l ] - 3 , 5 - d i h y d ro x y h e p ta n o i c a c i d . I t sm o l e c u l a r W e i g h t i s 5 5 8 . 6 4 , a n d c h e m i c a l f o r m u l a i sC33H35FN2O5. t s s t r u c t u r a l f o r m u l a i s :

CH3 HNCH3 OOW/O OH OH

F

[ 0 0 6 2 ] I n i t s c a l c i u m s a l t form a t o r v a s t a t i n i s known a sL i p i t o r . A t o r v a s t a t i n c a l c i u m i s a W h i t e to o f f - W h i t e c r y st a l l i n e poWder h a t i s i n s o l u b l e i n a q u e o u s s o l u t i o n s o f pHa n d b e l o W a n d i s V e r y s l i g h t l y s o l u b l e i n d i s t i l l e d W a t e r , pH7 . 4 p h o s p h a t e u f f e r , a n d c e t o n i t r i l e , s l i g h t l y s o l u b l e i n e t h an o l , a n d f r e e l y s o l u b l e i n m e t h a n o l . The m p i r i c a l f o r m u l a o fa t o r v a s t a t i n c a l c i u m i s (C33H34FN2O5)2Ca.3H2O a n d i t sm o l e c u l a r W e i g h t i s 1 2 0 9 . 4 2 . I t s s t r u c t u r a l f o r m u l a i s :

[ 0 0 6 3 ] C e r i v a s t a t i n[ 0 0 6 4 ] C e r v i s t a t i n , a l s o knoWn a s ( 3 R , 5 S ) - 7 - [ 4 - ( 4 - ? u or o p h e n y l ) - 5 ( m e t h o X y m e t h y l ) - 2 , 6 d i p r o p a n - 2 y l - p y r i d i n - 3y l ] - 3 , 5 - d i h y d r o x y - h e p t - 6 - e n o i c a c i d , h a s a m o l e c u l a r W e i g h to f C26H34FNO5. I t i s a s y n t h e t i c member o f t h e c l a s s o fs t a t i n s . C e r i v a s t a t i n s o d i u m i s s o d i u m [ S i [ R * , S - ( E ) ] - 7 - [ 4( 4 - b ? u o r o p h e n y l ) - 5 - m e t h o X y m e t h y l ) - 2 , 6 b i s ( 1 - m e t y l e t h y l )3 - p y r i d i n y l ] - 3 , 5 - d i h y d r o x y + h e p t e n o a t e . T h e e m p i r i c a l f o rmula f o r c e r i v a s t a t i n sodium i s C26H33FN05Na and i t sm o l e c u l a r Weight s 4 8 1 . 5 . C e r i v a s t a t i n sodium s a W h i t e t oo f f - W h i t e h y g r o s c o p i c a m o r p h o u s p o W d e r t h a t i s s o l u b l e i nW a t e r , m e t h a n o l , a n d e t h a n o l , a n d V e r y s l i g h t l y s o l u b l e i na c e t o n e . I t s s t r u c t u r a l f o r m u l a i s :

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

C H 3 C H 3

[ 0 0 6 5 ] F l u v a s t a t i n[ 0 0 6 6 ] F l u v a s t a t i n s o d i u m i s [ R * , S * - ( E ) ] - ( : ) - 7 - [ 3 - ( 4 - ? u or o p h e n y l ) - 1 - ( 1 - m e t h y l e t h y l ) - 1 H - i n d o l - 2 - y l ] - 3 , 5 - d i h y d r o x y6 - h e p t e n o i c a c i d , monosodium a l t . T h e e m p i r i c a l f o r m u l a o f? u v a s t a t i n s o d i u m i s C 2 4 H 2 5 F N O 4 . N a , i t s m o l e c u l a r W e i g h ti s 4 3 3 . 4 6 . I t s s t r u c t u r a l f o r m u l a i s :

[ 0 0 6 7 ] R o s u v a s t a t i n[ 0 0 6 8 ] The c h e m i c a l name f r o s u v a s t a t i n i s b i s [ ( E ) - 7 - [ 4( 4 - ? u o r o p h e n y l ) - 6 - i s o p r o p y l - 2 - [ m e t h y l ( m e t h y l s u l f o n y l )a m i n o ] p y r i m i d i n - 5 - y l ] ( 3 R , 5 S ) - 3 , 5 - d i h y d r o X y h e p t - 6 - e n o i ca c i d ] c a l c i u m s a l t . I t s s t r u c t u r a l f o r m u l a i s

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[ 0 0 6 9 ] R o s u v a s t a t i n c a l c i u m i s known a s C r e s t o r . Thee m p i r i c a l f o r m u l a f o r r o s u v a s t a t i n c a l c i u m i s( C 2 2 H 2 7 F N 3 O 6 S ) 2 C a a n d i t s m o l e c u l a r W e i g h t i s 1 0 0 1 . 1 4 .R o s u v a s t a t i n c a l c i u m i s a W h i t e amorphous powder t ha t i ss p a r i n g l y s o l u b l e i n W a t e r a n d m e t h a n o l , a n d s l i g h t l y s o l u b l ei n e t h a n o l . R o s u v a s t a t i n c a l c i u m i s a h y d r o p h i l i c compoundW i t h a p a r t i t i o n c o e f ? c i e n t ( o c t a n o l / W a t e r ) o f 0 . 1 3 a t pH o f7 . 0 .[ 0 0 7 0 ] P i t a v a s t a t i n[ 0 0 7 1 ] P i t a v a s t a t i n , o r ( 3 R , 5 S , 6 E ) - 7 - [ 2 - c y c l o pr o p y l - 4 - ( 4? u o r o p h e n y l ) q u i n o l i n - 3 y l ] - 3 , 5 - d i h y d r o x y h e p t - 6 e n o i ca c i d , h a s t h e m o l e c u l a r W e i g h t o f 4 2 1 . 4 6 1 a n d c h e m i c a l f o rmula o f C25H24FNO4. t i s u s u a l l y found as a c a l c i u m s a l t .S a f e t y o f S t a t i n s[ 0 0 7 2 ] R e d u c t i o n o f LDL y s t a t i n t h e r a p y s p r i m a r i l y d u et o h e p a t i c i n h i b i t i o n o f c h o l e s t e r o l s y n t h e s i s l e a d i n g t o a nu p r e g u l a t i o n o f LDL r e c e p t o r s W h i c h ? n a l l y e n h a n c e s t h ec l e a r a n c e of LDL rom t h e s e r u m . S t a t i n s a l s o have a d i r e c ti m p a c t on t h e v a s c u l a r s y s t e m , Which s p o t e n t i a l l y r e l e v a n tf o r p r e v e n ti o n o f a t he r o s c le r o t i c c o m p l i c a t i o n s . Some o ft h e s e e f f e c t s a r e m e d i a t e d by i s o p r e n o i d i n t e r m e d i a t e si n v o l v e d i n c h o l e s t e r o l b i o s y n t h e s i s , W h i c h r e g u l a t e s c e l l u l a rd i s t r i b u t i o n a n d f u n c t i o n o f s m a l l G T P a s e s . T h e r e f o r e , t h ei n h i b i t i o n o f c h o l e s t e r o l s y n t h e s i s W i t h s t a t i n t h e r a p y ma yhave an e f f e c t on a d r e n a l and g o n a d a l s t e r o i d o g e n e s i sb e c a u s e hormone s y n t h e s i s r e q u i r e s a n e f ? c i e n t i n t r a c e l l u l a rp o o l o f f r e e c h o l e s t e r o l . A o s s i b l e i m p a i r m e n t o f s t e r o i d og e n e s i s c o u l d b e d u e t o t h e d i r e c t i n h i b i t i o n o f c h o l e s t e r o ls y n t h e s i s o r c o u l d b e c a u s e d by a r e d u c t i o n o f L D L - p a r t i c l eu p t a k e b y s t e r o i d o g e n e s i s t i s s u e s .[ 0 0 7 3 ] A number o f s t u d i e s h a v e a s s e s s e d t h e i m p a c t o fHMG-CoA e d u c t a s e i n h i b i t o r s on s t e r o i d o g e n e s i s . I n v i v o ,d o g s t r e a t e d W i t h v e r y h i g h d o s e s o f l o v a s t a t i n shoWed ar e d u c t i o n i n t e s t i c u l a r e n d o c r i n e f u n c t i o n . I n a d d i t i o n , s i m va s t a t i n ( 2 0 m g / k g p e r d a y ) l o W e r e d s t i m u l a t e d p r o g e s t e r o n el e v e l s i n r a b b i t s W i t h d e f e c t i v e L D L - r e c e p t o r s . H o W e v e r , i nhumans i v e n up o 80 mg/day o v a s t a t i n , no f f e c t on d r e n a la n d g o n a d a l s t e r o i d o g e n e s i s Was d e m o n s t r a t e d u n d e r b a s a lc o n d i t i o n s . T h i s i s f u r t h e r s u p p o r t e d b y s t u d i e s d e m o n s t r a ti n g no c l e a r a d v e r s e e f f e c t on b a s a l g o n a d o t r o p i n and s e xhormone s e r u m e v e l s i n h y p e r c h o l e s t e r o l e m i c p a t i e n t s g i v e ns t a t i n s .[ 0 0 7 4 ] A t u d y b y T r a v i a e t a l . , J C l i n E n d o c r i n o l M e t a b1 9 9 5 ; 8 0 ( 3 ) : 8 3 6 - 8 4 0 , e x p l o r e d m a x i m a l l y s t i m u l a t e da d r e n o c o r t i c a l a n d t e s t i c u l a r s t e r o i d o g e n e s i s i n m a l e s ( a g e1 8 - 5 0 y e a r s ) t r e a t e d f o r l o n g p e r i o d s W i t h e i t h e r s i m v a s t a t i no r p r a v a s t a t i n . The r e s u l t s o f t h i s s t u d y i n d i c a t e d t h a t evend u r i n g maximum t i m u l a t i o n , HMG CoA e d u c t a s e n h i b i t o rt h e r a p y d i d n o t i n t e r f e r e W i t h a d r e n a l and e s t i c u l a r s t e r o i d og e n e s i s . Serum t e s t o s t e r o n e l e v e l s r e m a i n e d u n c h a n g e d a n da l l u r i n a r y m e t a b o l i t e l e v e l s Were very s i m i l a r to t h o s e m e as u r e d p r i o r t o t h e r a p y . The a u t h o r s c o n c l u d e d t ha t t h e s e d a t as u g g e s t t h a t t r e a t m e n t With a HMG-CoA e d u c t a s e i n h i b i t o rd o e s n o t have any d e t r i m e n t a l e f f e c t on s t e r o i d o g e n e s i s i np a t i e n t s W i t h HeFH.[ 0 0 7 5 ] I n a d u l t s a n d c h i l d r e n , m u s c l e a n d l i v e r t o x i c i t yc a u s e d by t a t i n t h e r a p y c o n s t i t u t e s t h e main o n c e r n i n l i n ic a l p r a c t i c e . I n a s y s t e m a t i c s a f e t y r e v i e W i n a d u l t s i t Wase s t i m a t e d t h a t a very a r e occurrence of habdomyolysis ofp e r 100 000 p e r s o n - y e a r s Was a s s o c i a t e d W i t h a t o r v a s t a t i n ,s i m v a s t a t i n , l o v a s t a t i n , p r a v a s t a t i n , a n d ? u v a s t a t i n . I n t h es y s t e m a t i c r e v i e W c o n d u c t e d b y A v i s e t a l . , A r t e r i o s c l e r

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

Thromb a s c B i o l 2 0 0 7 ; 2 7 ( 8 ) : 8 0 3 - 1 8 1 0 , t h e t o t a l numberof u b j e c t s o r p e r s o n - y e a r s Was f a r t o o s m a l l t o e s t i m a t e t h er i s k o f r h a b d o m y o l y s i s .S t a t i n O r a l S o l u t i o n s[ 0 0 7 6 ] S t a t i n o r a l s o l u t i o n s o f t h e i n v e n t i o n i n c l u d e a b o u t0 . 1 - 2 5 mg/ml o t a l s t a t i n . P r e f e r r e d s t a t i n s o l u t i o n s i n c l u d e2 - 5 mg/ml o t a l s t a t i n . E x e m p l a r y s i m v a s t a t i n o r a l s o l u t i o n si n c l u d e s a b o u t 2 mg/ml s i m v a s t at i n . S t a ti n o r a l s o l u t i o n s a r ei n d i c a t e d a s an d j u n c t i v e t h e r a p y to d i e t t o r e d u c e t h e r i s k oft o t a l m o r t a l i t y b y r e d u c i n g c o r o n a r y h e a r t d i s e a s e (CHD)d e a t h s and o r e d u c e t h e r i s k o f n o n - f a t a l m y o c a r d i a l i n f a r ct i o n , s t r o k e , a n d t h e n e e d f o r r e v a s c u l a r i Z a t i o n p r o c e d u r e s i np a t i e n t s t h i g h r i s k o f o r o n a r y e v e n t s s u c h as a t h e r o s c l e r o t i cc a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e ; t o r e d u c e e l e v a t e d t o t a l - c h o l e s t e r o l( t o t a l - C ) , L D L - C , a p o l i p o p r o t e i n B ( A p o B ) , t r i g l y c e r i d e s( T G ) a n d i n c r e a s e h i g h - d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l( H D L - C ) i n p a t i e n t s W i t h p r i m a r y h y p e r l i p i d e m i a ( h e t e r o z yg o u s f a m i l i a l a n d n o n f a m i l i a l ) a n d mixed d y s l i p i d e m i a ; t or e d u c e e l e v a t e d TG n p a t i e n t s W i t h h y p e r t r i g l y c e r i d e m i a a n dr e d u c e TG a n d v e r y l o W - d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o l( V D L - C ) i n p a t i e n t s W i t h p r i m a r y d y s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a ;t o r e d u c e t o t a l - C a n d LDL-C n a d u l t p a t i e n t s W i t h homoZyg o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a ; and o r e d u c e e l e v a t e dt o t a l - C , LDL-C, a n d Apo B n b o y s a n d g i r l s , 8 t o 1 7 y e a r s o fa g e W i t h h e t e r o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a( H e F H ) a f t e r f a i l i n g a n a d e q u a t e t r i a l o f i e t t h e r a p y .D o s a g e a n d A d m i n i s t r a t i o n[ 0 0 7 7 ] I t i s e x p e c t e d t h a t s t a t i n o r a l f o r m u l a t i o n s W i l l b eu s e d a s an d j u n c t t o d i e t t o r e d u c e t o t a l - C , LDL-C, and ApoB e v e l s i n a d o l e s c e n t boys and i r l s W h o r e a t l e a s t one e a rp o s t - m e n a r c h e , . e . a b o u t 1 0 - 1 7 y e a r s o l d , W i t h HeFH, f f t e ra n a d e q u a t e t r i a l o f d i e t t h e r a p y t h e f o l l o W i n g c o n d i t i o n se x i s t : LDL-C e m a i n s Z 1 9 0 g / d l , o r LDL-C e m a i n s Z 1 6 0m g / d l , a n d t h e r e i s a f a m i l i a l h i s t o r y o f p r e m a t u r e c a r d i o v a sc u l a r d i s e a s e or tWo or m o r e o t h e r r i s k f a c t o r s f o r c a r d i o v a sc u l a r d i s e a s e a r e p r e s e n t i n t h e p a t i e n t . S t a t i n o r a l f o r m u l at i o n s a l s o W i l l b e e x p e c t e d t o b e u s e d i n p a t i e n t s h a v i n ghomozygous f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a as a n a d j u n c t t oo t h e r l i p i d l o W e r i n g t r e a t m e n t s ( e . g . LDL p h e r e s i s ) o r a l o n ei f s u c h o t h e r t h e r a p i e s a r e n o t a v a i l a b l e .[ 0 0 7 8 ] I n a d u l t s t h e d o s a g e o f t a t i n m a y a n g e from 1 - 1 2 0m g / d a y , t h e p r e f e r r e d d o s a g e i s 5 - 8 0 m g / d a y . I t i s u s u a l l yrecommended h a t t h e s t a r t i n g d o s e s 20-40 mg nce day nt h e e v e n i n g . F o r a d u l t p a t i e n t s a t h i g h r i s k o f CHD, t h e r e commended o s e i s 4 0 mg/ a y .[ 0 0 7 9 ] F o r c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s , d o s i n g s u s u a l l y morec o n s e r v a t i v e compared o a d u l t s s o t h a t t h e p o t e n t i a l f o r d o s er e l a t e d a d v e r s e e v e n t s i s r e d u c e d . The mini mu m o a l o f r e a tment n p e d i a t r i c and d o l e s c e n t p a t i e n t s i s t o a c h i e v e a meanLDL-C

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[ 0 0 8 0 ] F o r a t i e n t s h a v i n g h o m o z y g o u s f a m i l i a l h y p e r c h ol e s t e r o l e m i a , t h e recommended o s a g e s a b o u t 4 0 m g / d a y i nt h e e v e n i n g o r 8 0 mg/day n t h r e e d i v i d e d d o s e s o f 20 mg, anda n e v e n i n g d o s e o f 4 0 mg. Dosages m a y n d i v i d u a l i z e d ande v e n i n c r e a s e d to a c h i e v e t h e d e s i r e d t h e r a p e u t i c g o a l . I n s u c hi n s t a n c e s , c a r e f u l m o n i t o r i n g f o r p o t e n t i a l a d v e r s e e f f e c t ss h o u l d b e d o n e u s i n g te c h n i q u e s W e l l - k n o w n t o t h e s k i l l e da r t i s a n .[ 0 0 8 1 ] I t i s e x p e c t e d h a t f o r m o s t c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s ,t h e p r e f e r r e d o r recommended o s a g e s W i l l b e u s e d ; h o W e v e r ,d o s e s m a y be d j u s t e d t o meet n d i v i d u a l n e e d s . T h u s , a c h i l do r a d o l e s c e n t m a y e c e i v e t h e e q u i v a l e n t o f 0 . 5 - 1 2 0 mg/dayo f t a t i n , e . g . s i m v a s t a t i n , u s i n g t h e o r a l f o r m u l a t i o n , p r e f era b l y t h e a d o l e s c e n t r e c e i v e s t h e e q u i v a l e n t o f 5 - 4 0 m g / a y o fs t a t i n u s i n g t h e o r a l f o r m u l a t i o n and t h e c h i l d r e c e i v e s t h ee q u i v a l e n t o f 5 - 2 0 m g / d a y o f s t a t i n u s i n g t h e o r a l f o r m u l at i o n . The l i q u i d f o r m u l a t i o n m a y e g i v e n a s a s i n g l e d o s e ,p r e f e r a b l y i n t h e e v e n i n g , o r i n m u l t i p l e d o s e s . I t m a y b eg i v e n d a i l y , p r e f e r r e d , o r t m u l t i p l e d a y i n t e r v a l s . A n d v a nt a g e o f s i n g t h e l i q u i d f o r m u l a t i o n s t h e d o s a g e ma y e morep r e c i s e l y c a l c u l a t e d and p r o v i d e d . F o r e x a m p l e , a c h i l d o ra d o l e s c e n t may e c e i v e t h e e q u i v a l e n t o f . 5 , 1 , 1 . 5 , 2 , 2 . 5 , 3 ,3 . 5 , 4 , 4 . 5 , 5 , 5 . 5 , 6 , 6 . 5 , 7 , 7 . 5 , 8 , 8 . 5 , 9 , 9 . 5 , 1 0 , 1 0 . 5 , 1 6 ,1 6 . 5 , 1 7 , 1 7 . 5 , 1 8 , 1 8 . 5 , 1 9 , 1 9 . 5 , 2 0 , 2 0 . 5 , 3 6 , 3 6 . 5 , 3 7 ,3 7 . 5 3 8 , 3 8 . 5 , 3 9 , 3 9. 5 , 4 0 , 4 0 . 5 , . 7 8 , 7 8 . 5 , 7 9 , 7 9 . 5 , 8 0 , 8 0 . 5. . . 1 1 8 , 1 1 8 . 5 , 1 1 9 , 1 1 9. 5 , o r e v e n 1 2 0 m g / d a y o f s t a t i n u s i n gt h e l i q u i d f o r m u l a ti o n . S i n g l e d o s e s W i l l i n c l u d e 0 . 5 t o 2 5m g / m l o f t a t i n , p r e f e r r e d d o s e s W i l l i n c l u d e 2 - 5 mg/ml t a t i n .[ 0 0 8 2 ] I n a n i m a l s , t h e d o s a g e i l l d e p e n d , i n p a r t , u p o n t h es p e c i e s b e i n g t r e a t e d , i t s a g e , a n d g o a l o f t r e a t m e n t .[ 0 0 8 3 ] T h e s p e c i ? c d o s e a n d d o s a g e r e g i m e n u s e d W i l ld e p e n d upon h e i n d i v i d u a l b e i n g t r e a t e d . I t i s recommendedt ha t t o t a l - C a n d LDL-C e v e l b e m o n i t o r e d r e g u l a r l y a n d t h ed o s e a n d d o s i n g r e g i m e n a d j u s t e d as n e e d e d t o a c h i e v e t h ed e s i r e d e f f e c t s . F a c t o r s t h a t m a y f f e c t t h e e f f e c t i v e n e s s o f ap a r t i c u l a r d o s a g e i n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o , a g e , g e n d e r ,b o d y s u r f a c e a r e a , r e n a l f u n c t i o n , a n d p u b e r t a l d e v e l o p m e n ts t a g e . O t h e r f a c t o r s i n c l u d e m e d i c a t i o n s t h a t i n h i b i t t h e c y t ochrome P450 e n Z y m e s , e s p e c i a l l y CYP3A4 a n d CYP2C9;m e d i c a t i o n s t h a t i n c r e a s e t h e serum c o n c e n t r a t i o n of t a t i n ss u c h a s m a c r o l i d e a n t i b i o t i c s , a n t i f u n g a l a g e n t s , H I V - p r ot e a s e i n h i b i t o r s , c a l c i u m c h a n n e l b l o c k e r s , a n d c y c l o s p o r i n e ;a n d enZyme i n d u c e r s ( e . g . , r i f a m p i n , b a r b i t u r a t e s , a n d c a rbamaZepine) t h a t d e c r e a s e s t a t i n serum c o n c e n t r a t i o n s .[ 0 0 8 4 ] The o p t i m a l a g e a t Which o i n i t i a l l i p i d - l o W e r i n gt h e r a p y to d e c r e a s e t h e r i s k o f s y m p t o m a t i c a d u l t h o o d c o r on a r y a r t e r y d i s e a s e (CAD) h a s n o t been d e t e r m i n e d . I t i sp r e f e r r e d t h a t a s t a t i n i s n o t used o treat c h i l d r e n l e s s t h a n age8 and i r l s t h a t a r e l e s s t h a n one y e a r p o s t - m e n a r c h e ; h oWe v e r , due t o e v i d e n c e t h a t m a c r o v a s c u l a r and a t h e r o s c l e r o t i cc a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s b e g i n i n c h i l d h o o d , i t i s e n v i s i o n e dt h a t r e l a t i v e l y loW d o s e s o f a s t a t i n , s u c h a s si m v a s t a t i n , m a ybe used n c h i l d r e n l e s s t h a n a g e 8 o r i n g i r l s t h a t a r e l e s s t h a no n e y e a r p o s t - m e n a r c h e . I n s u c h i n s t a n c e s , t h e l i q u i d f o r r n ul a t i o n W i l l be a r t i c u l a r l y u s e f u l a s v e r y loW d o s e s , e . g . 0 . 55 . 0 m g / d a y , may e e a s i l y c a l c u l a t e d a n d a d m i n i s t e r e d .Use f S t a t i n i n T a b l e t ( S o l i d ) Form n C h i l d r e n and d o l e scents[ 0 0 8 5 ] Ducobu t a l . , S i m v a s l a l i n u s e i n c h i l d r e n , L a n c e t1 9 9 2 ; 3 3 9 ( 8 8 0 7 ) : 4 8 8 , i n c o r p o r a t e d h e r e i n b y e f e r e n c e , p e rf o r m e d a s t u d y o f s i m v a s t a t i n i n 3 2 c h i l d r e n ( 2 2 m a l e ; 1 0f e m a l e ) y o u n g e r t h a n 1 7 y e a r s o f a g e W i t h h y p e r l i p i d e m i a .Male and e m a l e p a t i e n t s Were a l l o W e d t o e n t e r t h i s p r o t o c o l

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

i f t h e i r t o t a l c h o l e s t e r o l Was above 300 mg/dl a f t e r d i e tt h e r a p y f o r s i x m o n t h s . C h i l d r e n u n d e r t h e a g e o f 1 0 s t a r t e d tan n i t i a l d o s e of mg once d a i l y . T i t r a t i o n t o 1 0 mg a i l ya f t e r 4 Weeks and t o 20 mg f t e r a n o t h e r 4 Weeks Was poss i b l e . O l d e r c h i l d r e n began on a d a i l y d o s e o f 1 0 mg, WhichWas i n c r e a s e d t o 20 mg f t e r 6 Weeks a n d , a f t e r an d d i t i o n a l6 Weeks, t o 40 mg f n e c e s s a r y . The mean dosage Was 1 6 mgo n c e d a i l y (37% r e c e i v e d 1 0 mg, 38 20 mg, and 25 40m g ) . The c o n c e n t r a t i o n o f c i r c u l a t i n g LDL-C t Week 1 0 4h a d f a l l e n b y 40-60% n 7 p a t i e n t s , b y 20-40% n 8 p a t i e n t s ,and by 15-20% i n 1 p a t i e n t . FeW a d v e r s e e f f e c t s Were o t e do v e r a f o l l o W - u p p e r i o d o f t least 24 months and r o W t h andd e v e l o p m e n t r e m a i n e d n o r m a l .[ 0 0 8 6 ] D i r i s a m e r e t a l . , T h e e j e c t o f l o w - d o s e s i m v a s t a t i ni n c h i l d r e n w i t h f a m i l i a l h y p e r c h o l e s l e r o l a e m i a : a 1 - y e a ro b s e r v a t i o n . E u r J P e d i a t r 2 0 0 3 ; 1 6 2 ( 6 ) : 4 2 1 - 4 2 5 , i n c o r p or a t e d h e r e i n by r e f e r e n c e , c o n d u c t e d a s i n g l e - c e n t e r , o p e nl a b e l e d a n d i e t - c o n t r o l l e d , 1 8 - m o n t h s t u d y t o i n v e s t i g a t e t h ee ? i c a c y a n d s a f e t y o f l o W - d o s e s i m v a s t a t i n on l i p i d s a n dl i p o p r o t e i n i n c h i l d r e n W i t h HeFH W i t h t h e aim to r e d u c eLDL-C and o t a l c h o l e s t e r o l c o n c e n t r a t i o n s t o moderate e ve l s W i t h t h e l o W e s t p o s s i b l e d o s a g e . The r o u p o f 2 0 i r l s a n db o y s a g e d 1 0 - 1 7 y e a r s ( 1 3 0 1 2 . 4 y e a r s ) , W i t h HeFH i . e . ,LDL-C>190 g / d l ) underWent 3-month h o l e s t e r o l - l o W e ri n g d i e t p r i o r t o r e c e i v i n g 1 2 m o n t h s o f s i m v a s t a t i n t h e r a p y .The s i m v a s t a t i n d o s a g e a t t h e b e g i n n i n g o f t h e t r i a l Was mgf o r p a t i e n t s W i t h LDL-C c o n c e n t r a t i o n s 200m g / d l . I f t h e r a n g e o f LDL-C o f 1 5 0 - 1 7 0 m g / d l Was n o tr e a c h e d W i t h i n t h e ? r s t 8 W e e k s , t h e d a i l y d o s a g e Wasi n c r e a s e d s t e p W i s e up t o 20 mg. The c u t - o f f l e v e l f o r LDLC

8/13/2019 US20120270933_Statin

10/18

US 012/0270933 A 1

i n c r e a s e d . A e r c e n t a g e d e c r e a s e o f 2 5% and 30 f LDL-Ci n t h e 5 mg nd 1 0 mg i m v a s t a t i n p e r i o d seemed o be moree f f ect i v e compared o o t h e r s t a t i n s t e s t e d i n a d o l e s c e n t b o y sa n d g i r l s . T h i s i s a n a l m o s t 10% i g h e r r e d u c t i o n comparedW i t h o t h e r s t a t i n s t e s t e d i n young HeFH a t i e n t s . K n i p s c h e e re t a l . , P e d i a t r Res 1 9 96 ; 3 9 ( 5 ) : 8 6 7 - 8 7 1 , shoWed a n a v e r a g ed e c r e a s e i n LDL-C c o n c e n t r a t i o n o f 23 n HeFH h i l d r e na n d a d o l e s c e n t s r e c e i v i n g 5 mg a n d 1 0 mg p r a vastat i n ,a n o t h e r s t a t i n . L a m b e r t e t a l . , P e d i a t r i c s 1 9 9 6 ; 9 7 ( 5 ) : 6 1 96 2 8 , found an LDL-C e d u c t i o n of 21 nd 24 n c h i l d r e na n d a d o l e s c e n t s r e c e i v i n g 1 0 mg a n d 2 0 mg o v a s t a t i n ,r e s p e c t i v e l y . I t h a s b e e n r e p o r t e d t h a t a s i g n i ? c a n t r e s p o n s eWas o b s e r v e d a t t h e l o W e s t d o s e o f l o v a s t a t i n used ( 1 0mg/day) and h i s r e s p o n s e a c c o u n t e d f o r more t h a n 5 0 % o ft h e mean r e d u c t i o n i n t h e LDL-C e v e l observed With t h e

O c t . 2 5 , 2 0 1 2

f o l l o W - u p and W i t h d r a W a l o f c o n s e n t . The m a j o r i t y o f r a ndomiZed h i l d r e n W e r e b o y s (52% f h e p l a c e b o g r o u p , 59%o f t h e s i m v a s t a t i n g r o u p ) . I n t h e 24-Week e x t e n s i o n , 1 4 4p a t i e n t s e l e c t e d t o c o n t i n u e t h e r a p y a n d r e c e i v e d s i m v a s t a t i n40 mg r p l a c e b o .[ 0 0 9 2 ] Mean e r c e n t c h a n g e s f r o m b a s e l i n e f o r l i p i d s a n dl i p o p r o t e i n s a t 24 Weeks r e shoWn n T a b l e 1 . Compared i t hp l a c e b o , s i m v a s t a t i n p r o d u c e d s i g n i ? c a n t ( P < 0 . 0 0 1 ) r e d u ct i o n s i n o t a l - C , LDL-C n d ApoB e s u l t s f r o m t h e e x t e n s i o nat 48 Weeks Were comparable t o t h o s e o b s e r v e d i n t h e b a s es t u d y . S i g n i ? c a n t r e d u c t i o n s i n t r i g l y c e r i d e s Were s e e n a tWeeks , 1 6 , a n d 4 8 . HDL-C and ApoA1 Were i n c r e a s e d f o ra l l W e e k s ; h o W e v e r , t h e s e i n c r e a s e s W e r e o n l y s i g n i ? c a n tr e l a t i v e t o p l a c e b o a t Week 2 4 ( P < 0 . 0 5 ) .

TABLEL i p i d L o w e r i n g E f f e c t s o f S i m v a s t a t i n i n A d o l e s c e n t P a t i e n t s

W i t h HeFH (Mean e r c e n t C h a n g e f r o m B a s e l i n e ) .D o s a g e T o t a l - C LDL-C HDL-C TGT ApoBP l a c e b o hange

from B a s e l i n e( 9 5 % C 1 )Mean a s e l i n e ,mgdL( S D )h a n g efrom B a s e l i n e( 9 5 % C l )Mean a s e l i n e ,mgdL( S D )

1 . 6 ( - 2 . 2 , 5 . 3 )

2 7 8 . 6 ( 5 1 . 8 ) 2 1 1 . 9 ( 4 9 . 0 )

Zocor - 2 6 . 5 ( - 2 9 . 6 , - 2 3 . 3 )

2 7 0 . 2 ( 4 4 . 0 ) 2 0 3 . 8 ( 4 1 . 5 )

1 . 1 ( - 3 . 4 , 5 . 5 )

- 3 6 . 8 ( - 4 0 . 5 , - 3 3 . 0 )

3 . 6 ( - 0 . 7 , 8 . 0 ) - 3 . 2 ( - 1 1 . 8 , 5 . 4 ) - 0 . 5 ( - 4 . 7 , 3 . 6 )

4 6 . 9 ( 1 1 . 9 ) 9 0 . 0 ( 5 0 . 7 ) 1 8 6 . 3 ( 3 8 . 1 )

8 . 3 ( 4 6 , 1 1 9 ) - 7 . 9 ( - 1 5 . 8 , 0 . 0 ) - 3 2 . 4 ( - 3 5 . 9 , - 2 9 . 0 )

4 7 . 7 ( 9 . 0 ) 7 8 . 3 ( 4 6 . 0 ) 1 7 9 . 9 ( 3 3 . 8 )

h i g h e s t d o s e o f 40 g / d l . T h i s e f f e c t Was l s o o b s e r v e d i n h i ss i m v a s t a t i n r i a l Where h e l o W e s t d o s e o f s i m v a s t a t i n u s e d ( 5mg/day) accounted o r more h a n 70 f h e mean e d u c t i o ni n t h e LDL-C e v e l W i t h t h e h i g h e s t d o s e o f 2 0 mg/ a y u s e d .[ 0 0 9 0 ] An n t e r n a t i o n a l , m u l t i c e n t e r ( n : 9 ) , d o u b l e - b l i n d ,r a n d o m i Z e d , p a r a l l e l s t u d y o f 1 7 3 p e d i a t r i c HeFH a t i e n t sW i t h Z o c o r . E n t r y c r i t e r i a i n c l u d e d c h i l d r e n a g e d 1 0 t o 1 7y e a r s W i t h LDL-C e v e l s betWeen . 1 and 1 0 . 3 mmol/L andp a r e n t W i t h a con?rmed d i a g n o s i s o f HeFH. Boys Were i nT a n n e r s t a g e 1 1 o r a b o v e , and i r l s Were o s t m e n a r c h a l f o r tl e a s t 1 y e a r b e f o r e t h e i n i t i a t i o n o f t h e s t u d y . A f t e r a 4-Weekd i e t / p l a c e b o r u n - i n p e r i o d , c h i l d r e n Were randomiZed toa c t i v e t r e a t m e n t o r matching p l a c e b o i n a r a t i o of 3 : 2 ands t r a t i ? e d by s e x . S i m v a s t a t i n Was s t a r t e d a t 1 0 mg/ and Wasi n c r e a s e d a t 8-Week n t e r v a l s t o 20 and h e n 40 mg/d o r t h er e m a i n d e r o f t h e s t u d y ( p e r i o d 1 ) a n d f o r t h e 2 4 - W e e k e x t e ns i o n ( p e r i o d 2 ) . V i s i t s o c c u r r e d e v e r y 4 W e e k s . The e n s t r u a lc y c l e W a s m o n i t o r e d t h r o u g h o u t t h e s t u d y p e r i o d b y r e c o r di n g t h e ? r s t d a y o f h e m e n s t r u a l ? o W . T a n n er s t a g i n g b a s e d ont e s t i c l e s i Z e ( b o y s ) a n d b r e a s t s i Z e ( g i r l s ) Was s e d f o r p u b e rt a l d e v e l o p m e n t . E f ? c a c y m e a s u r e m e n t s ( t o t a l - C , t r i g l y c e ri d e s , L D L - C , a n d HDL-C) n d s a f e t y m e a s u r e m e n t s ( a l a n i n et r a n s a m i n a s e ( A L T ) , a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e ( A S T ) , a n dc r e a t i n e k i n a s e (CK)) Were performed t e v e r y v i s i t o r e v e r yo t h e r i s i t ( A p o l i p o p r o t e i n B A p o B ) a n d A p o l i p o p r o t e i n A1( A p o A 1 ) ) .[ 0 0 9 1 ] A o t a l o f 1 7 5 c h i l d r e n Were i n c l u d e d i n t h e s t u d y :69 Were randomiZed o p l a c e b o , and 106 Were randomiZed os i m v a s t a t i n . TWo h i l d r e n i n t h e p l a c eb o g r o u p Were x c l u d e df r o m t h e i n t e n t i o n - t o - t r e a t ( l T T ) a n a l y s i s b e c a u s e o f o s s o f

[ 0 0 9 3 ] I t i s e x p e c t e d t h a t t h e s t a t i n l i q u i d f o r m u l a t i o n s o ft h e p r e s e n t i n v e n t i o n W i l l y i e l d e s u l t s c o m p a r a b l e o t h o s e o fD i r i s a m e r e t a l . , Ducobu t a l . , and W i t h Zocor d e s c r i b e dabove When used i n c h i l d r e n o r a d o l e s c e n t s . I n a d d i t i o n ,b e c a u s e t h e d o s i n g W i t h t h e l i q u i d f o r m u l a t i o n s c a n b ea d m i n i s t e r e d more p r e c i s e l y , i t i s e x p e c t e d t ha t i t W i l l b ee a s i e r t o use very loW doses i n c h i l d r e n and a d o l e s c e n t s a scompared o t h e s o l i d f o r m ( t a b l e t ) o f s i m v a s t a t i n .

EXAMPLES[ 0 0 9 4 ] The f o l l o W i n g e x a m p l e s a r e i n c l u d e d to demons t r a t e p r e f e r r e d embodiments o f t h e i n v e n t i o n . I t s h o u l d b ea p p r e c i a t e d b y t h o s e o f s k i l l i n t h e a r t t h a t t h e t e c h n i q u e sd i s c l o s e d i n t h e e x a m p l e s W h i c h f o l l o W r e p r e s e n t t e c h n i q u e sd i s c o v e r e d by h e i n v e n t o r s t o f u n c t i o n W e l l i n t h e p r a c t i c e o ft h e i n v e n t i o n , and t h u s can be c o n s i d e r e d t o c o n s t i t u t e p r ef e r r e d modes o r t s p r a c t i c e . H o W e v e r , t h o s e o f k i l l i n t h e r ts h o u l d , i n l i g h t o f t h e p r e s e n t i s c l o s u r e , a p p r e c i a t e h a t manyc h a n g e s c a n be made n t h e s p e c i ? c embodiments Which r ed i s c l o s e d and s t i l l o b t a i n a l i k e o r s i m i l a r r e s u l t Withoutd e p a r t i n g f r o m t h e s p i r i t a n d s c o p e o f t h e i n v e n t i o n .

E x a m p l e 1S i m v a s t a t i n S o l u b i l i t y S t u d i e s

[ 0 0 9 5 ] A o l u b i l i t y s t u d y W a s p e r f o r m e d u s i n g S i m v a s t a t i ni n v a r i o u s v e h i c l e s a t a c o n c e n t r a t i o n of 2 . 5 mg/gram. Thes t u d y Was e r f o r m e d b y v i s u a l o b s e r v a t i o n o f t h e s a m p l e s a tv a r i o u s t i m e p o i n t s f o l l o W e d by c h e m i c a l t e s t i n g o f t h e c e nt r i f u g e d s u p e r n a t a n t . T e n v e h i c l e s c h o s e n f o r t h e s o l u b i l i t yscreen a r e referenced i n Table 2 beloW.

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TABLEV e h i c l e s C h o s e n f o r S o l u b i l i t y S c r e e n i n g

T r a d e Name [ C h e m i c a l N a m e ] F u n c t i o n ( s )P r o p y l e n e G l y c o l , USP H y d r o p h i l i c ( H )

S o l v e n t / P r e s e r v a t i v eH y d r o p h i l i c ( H ) S o l v e n tL i p o p h i l i c ( L ) - S u r f a c t a n t , MediumC h a i n T r i g l y c e r i d e ( M C T ) / S o l v e n tMedium h a i n T r i g l y c e r i d e( M C T ) / o l v e n t

G l y c e r i n e , USPL a b r a s o l , USP/NF[ C a p r y l o c a p r o y l P o l y o x y g l y c e r i d e s ]C a p t e x 5 5 , NF[ T r i g l y c e r i d e s o f a p r y l i c /C a p r i c A c i d ]

O c t . 2 5 , 2 0 1 21 0

S o l u b i l i t y S c r e en i n g P r o c e s s[ 0 0 9 6 ] One ( 1 g ) o f e a c h v e h i c l e Was d i s p e n s e d i n t o a nEppendorf u b e . S i m v a s t a t i n , i n t h e amount o f 2 . 5 mg, Wasd i s p e n s e d and r a n s f e r r e d t o e a c h t u b e c o n t a i n i n g 1 gram o fv e h i c l e . (Due t o t h e W e i g h i n g a c c u r a c y o f t h e b a l a n c e p e rU S P , 2 . 5 mg f s i m v a s t a t i n Was i s p e n s e d f o r e a c h s a m p l e i n1 gram o f t h e v e h i c l e . ) Each u b e Was v o r t e x e d f o r a b o u t 20s e c o n d s , and h e t u b e s Were r a n s f e r r e d t o a thermomixer o rmixing t 1400 RPMs t 2 3 C . Mixing Was s t o p p e d f o r v i s u a lo b s e r v a t i o n o f t h e s a m p l e s a t 3 0 m i n u t e s , 1 h o u r , 2 h o u r s , 4h o u r s , and t a b o u t 2 1 h o u r s . S e e T a b l e 3 f o r r e s u l t s .

TABLEV i s u a l O b s e r v a t i o n of . 5 mg i m v a s t a t i n i n 1 g of e h i c l e .

S a m p l e V i s u a l A p p e a r a n c eI d e n t i t y I n i t i a l ( T = 0) 30 Min 1 Hr 2 H r s 4 Hrs ~21 HrsP r o p y l e n e C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s l i q u i dG l y c o l l i q u i d W / W h i t ep o W d e rG l y c e r i n e S t i f f c l e a r , c o l o r l e s s l i q u i d W / W h i t e p o W d e rL a b r a s o l P a l e y e l l o W l i q u i d P a l e y e l l o W l i q u i d

W / W h i t e p o W d e rC a p t e x 3 5 5 C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s l i q u i d W/ C l e a rl i q u i d W / W h i t e l i q u i d W / W h i t e l e s s W h i t e p o W d e r c o l o r l e s sp o W d e r p o W d e r l i q u i dE . P u r e P a r t i a l l y c l o u d y C l o u d y l i q u i d W / W h i t e p o W d e rW a t e r l i q u i d W/ h i t ep o W d e rL a b r a ? l M Y e l l o W l i q u i d W/ h i t e poWder Y e l l o W l i q u i d W/ C l e a r2 1 2 5 CS l e s s W h i t e y e l l o Wp o W d e r l i q u i dC a p t e x 5 0 0 P C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s l i q u i dl i q u i d W / W h i t ep o W d e rPEG 00 C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s l i q u i dl i q u i d W / W h i t ep o W d e rP o l y s o r b a t e Y e l l o W l i q u i d W / W h i t e p o W d e r805 SLS i n C l e a r c o l o r l e s s C l e a r c o l o r l e s s l i q u i d W/ i r b u b b l e sW a t e r l i q u i d W/ h i t e

p o W d e r , a i r b u b b l e s

TABLE - c o n t i n u e dV e h i c l e s C h o s e n f o r S o l u b i l i t y S c r e e n i n g

T r a d e Name [ C h e m i c a l N a m e ] F u n c t i o n ( s )S o l v e n tL i p o p h i l i c ( L ) - S u r f a c t a n t , MediumC h a i n T r i g l y c e r i d e ( M C T ) / S o l v e n tH y d r o p h i l i c ( H ) S o l v e n t

E . pure WaterL a b r a ? l M 1 2 5 CS, USP/NF[ L i n o l e o y l P o l y o x y l g l y c e r i d e s ]C a p t e x 0 0 P , USP[ G l y c e r y l T r i a c e t a t e ]PEG 0 0 , NF[ P o l y e t h y l e n e G l y c o l 4 0 0 ]P o l y s o r b a t e 8 0 , NF[ P o l y o x y e t h y l e n e 2 0 S o r b i t a nM o n o o l e a t e ; C r i l l e t 4 H P ]5 % Sodium L a u r y l S u l f a t e , NFi n Water

H y d r o p h i l i c ( H ) S o l v e n tNonionic S u r f a c t a n t

A n i o n i c S u r fa ct a n t / W e t t n g A g e n t

API o t : S i m v a s t a t i n ( m i c r o n i z e d ) , U S P , L u p i n L i m i t e d , B a t c h 0 8 0 4 4 0 0 0 8 , E x p . J u l y 2 0 1 0

[ 0 0 9 7 ] S a m p l e s n o t v i s u a l l y s o l u b l e , a f t e r a b o u t 2 1 h o u r s ,Were e a t e d t o 6 0 C . W h i l e b e i n g mixed o r 1 h o u r . SamplesWere alloWed o reach r o o m e m p e r a t u r e , and i s u a l observat i o n s Were r e c o r d e d . See T a b l e 4 . A l l samples Were c e n t r if u g e d f o r 1 0 m i n u t e s a t 1 0 , 0 0 0 RPM.

TABLEV i s u a l O b s e r v a t i o n a f t e r A p p l i c a t i o n o f H e a t ( 6 0 0 C . ) f o r 1 Hour n d

Cooled o Room e m p e r a t u r e .S a m p l e I d e n t i t y V i s u a l A p p e a r a n c eG l y c e r i n e S l i g h t l y h a z y l i q u i d W / s o m e W h i t e p o W d e rE . P u r e W a t e r Hazy i q u i d W/ h i t e poWder a n d a i r b u b b l e sP o l y s o r b a t e 8 0 C l e a r y e l l o W l i q u i d W/ some h i t e r e s i d u e

The u p e r n a t a n t Was o l l e c t e d f r o m e a c h s a m p l e a n d a s s a y e df o r t h e S i m v a s t a t i n c o n t e n t b y HPLC (% l a b e l c l a i m , (%L C ) ) . T a b l e 5 p r o v i d e s r e s u l t s o f t h e a s s a y s .

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TABLEA s s a y R