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Urticaria. AngioedemaM.J. Sánchez González*, J. Barbarroja Escudero, D. Antolín Amérigo y M. Rodríguez RodríguezServicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenConcepto. La urticaria es una enfermedad cutánea, aguda o crónica, con habones de menos de 24 horas de duración, que se acompaña con frecuencia de angioedema.

Patofisiología. La histamina, liberada por mastocitos y basófilos, es el mediador principal que interviene en su patofisiología.

Clasificación. Según su etiología se divide en distintos subtipos, siendo la colinérgica la más frecuente.

Etiopatogenia: Se ha relacionado con pseudoalérgenos alimentarios, infecciones (Helicobacter pylori, hepatitis B y C, infecciones dentales), parasitaciones, Anisakis simplex y alteraciones de la autoinmuni-dad.

Diagnóstico. El diagnóstico es clínico y en ocasiones se necesita una biopsia para el diagnóstico dife-rencial, la prueba del suero autólogo nos ayuda a determinar la autorreactividad.

Tratamiento. El tratamiento inicial son los antihistamínicos no sedantes, otros fármacos de segunda línea como ciclosporina y omalizumab se han mostrado eficaces.

AbstractUrticaria. AngioedemaConcept. Urticaria is a skin disease, acute or chronic, with hives that last less than 24 hours and usually accompanied by angioedema.

Pathophysiology. Histamine, released by mast cells and basophils, is the main mediator involved in its pathophysiology.

Classification. It is divided into subgroups according to its etiology, being the cholinergic urticaria the most frequent one.

Etiopathogenesis It has been related to food pseudoallergens, infections (Helicobacter pylori, hepatitis B and C, dental infections), parasites, Anisakis simplex and autoimmunity alterations.

Diagnosis. Diagnosis is clinical and occasionally a biopsy is required for the differential diagnosis, autologous serum test helps determine autoreactivity.

Treatment. Initial treatment are non-sedating antihistamines, other second-line drugs such as cyclosporin and omalizumab have proven their efficacy.

Palabras Clave:

- Alergia cutánea

- Antihistamínicos

- Habón

- Urticaria

- Angioedema

Keywords:

- Skin allergy

- Antihistamines

- Hive

- Urticaria

- Angioedema

ACTUALIZACIÓN

Concepto

La urticaria es una enfermedad cutánea heterogénea que pue-de ser aguda o crónica, intermitente o persistente, que aparece aislada o asociada a angioedema (AE).

Se define como la aparición súbita de habones prurigino-sos, estos son lesiones epidérmicas sobreelevadas con infla-

*Correspondencia Correo electrónico: medicimj@yahoo.es

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mación central, de tamaño variable, asociadas a eritema cir-cundante y prurito o sensación de quemazón. Los habones desaparecen generalmente en las primeras 24 horas sin dejar lesiones residuales, aunque algunas lesiones tardan en remitir hasta 48 horas. Pueden aparecer en cualquier localización y son polimorfas1,2.

El AE es una inflamación repentina de la dermis que sue-le producir dolor más que picor y con frecuencia afecta a las mucosas. Su resolución en más lenta que la urticaria, puede tardar hasta 72 horas en resolverse3,4.

La prevalencia de la urticaria y el AE varía según la po-blación, se estima en un 8,8%, bajando al 1,8% si se trata de urticaria crónica (UC)4.

Aproximadamente un 10-20% de la población tendrá un episodio de UA en algún momento de su vida, y el 0,6-2% tendrá una UC espontánea5.

Gaig et al. determinaron una prevalencia de urticaria de 0,8% en una población española durante un año, 0,6% para UC, siendo más frecuente entre mujeres de edad compren-dida entre los 35 y 60 años (media de edad 40 años)6. La mayor incidencia de urticaria se da en adultos jóvenes, la pre-valencia es el doble en mujeres que en hombres 1,5.

Patofisiología

La urticaria es consecuencia de la liberación de mediadores preformados por parte de mastocitos y basófilos, correspon-diendo a la histamina el papel principal, por ser el compues-to más importante y responsable de la expresión cutánea4. El factor activador de plaquetas (PAF) provoca que estas células liberen serotonina que podría ser uno de los responsables de la UC. El factor quimiotáctico de los eosinófilos sería el res-ponsable de la migración de estas células hacia el foco infla-matorio. Los eosinófilos activados liberan proteína catiónica (ECP), peroxidasa y proteína X. Los eosinófilos son activa-dos por la IL-5, transformándose en células de mayor tama-ño, las cuales se reclutan de forma selectiva en las reacciones inflamatorias de la fase tardía. Ellos también se unen a las células endoteliales que expresan E-selectina, pero adicional-mente expresan VLA-4 (antígeno muy tardío tipo 4 o CD49d/CD29) que les sirve para adherirse firmemente a las células endoteliales que expresan la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM 1 o CD106). Reclutados los eosi-nófilos, actúan como células efectoras de las reacciones ini-ciadas por la IgE, de esta forma, sus principales proteínas: proteína básica mayor y ECP del eosinófilo lesionan el te-jido4.

Los mastocitos son activados de forma heterogénea: por IgE, IgG (menos eficaz), complemento (por acción de las anafilotoxinas, sobre todo C3a y C5a), por mecanismos neu-rológicos (neuropéptidos como la sustancia P y acetilcolina, implicada en las urticarias colinérgicas), por liberadores de histamina (citocinas y autoanticuerpos), por factores exóge-nos (compuestos policatiónicos que interactúan inespecífica-mente con el receptor de IgE), por interferencia con el me-tabolismo del ácido araquidónico (el ácido acetilsalicílico) y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden indu-cir o agravar algunas urticarias al bloquear la ciclooxigenasa,

con hiperactividad de la lipooxigenasa, lo que conduce a la producción de leucotrienos y a la activación mastocitaria y por mediadores no mastocitarios. En ocasiones, puede ocu-rrir un trastorno en el aumento de producción de cininas sin que participen los mastocitos como se observa en el déficit de C1 inhibidor y en el AE provocado por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como capto-pril, enalapril, lisonipril y quinapril. En cuadros característi-cos con episodios de AE recidivante en adultos, pueden estar implicados otros medicamentos antihipertensores del grupo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II como candesartán, eprosartán, irbesartán y losartán7.

Mediante la liberación de histamina y otros mediadores como el PAF, citoquinas y el stem cell factor, que es un meca-nismo independiente de IgE8, se produce vasodilatación, es-timulación de receptores nerviosos, extravasación de plasma y reclutamiento celular. Los habones se caracterizan por ede-ma de la parte superior y media de la dermis, vasodilatación de vénulas y vasos linfáticos. En el AE los cambios tienen lugar en la parte inferior de la dermis y en la hipodermis. En la piel con habones existe un infiltrado inflamatorio mixto y de intensidad variable, con neutrófilos y/o eosinófilos, ma-crófagos y células T, sin necrosis de la pared vascular, que es un signo de la urticaria vasculitis. Algunos autores indican que también existe un elevado número de mastocitos.

Clasificación de la urticaria

La urticaria, ya sea acompañada o no de AE, puede ser aguda (UA), con una duración menor a 6 semanas, o crónica, defi-nida por los habones y/o AE que persiste más allá de las 6 semanas. La UA tendrá causa alérgica con más frecuencia que la UC9. Según el factor desencadenante de la urticaria, las clasificamos en distintos subtipos (tabla 1).

TABLA 1Clasificación de urticaria según el factor desencadenante

Espontáneas o idiopáticas

Aguda (duración < 6 semanas)

Crónica (duración ≥ 6 semanas)

Inducibles o físicas

Facticia o dermografismo sintomático

Por frío, a frigore o de contacto por frío

Retardada por presión

Por calor o de contacto por calor

Solar (por exposición a rayos UV o luz visible)

Facticia o dermografismo

Vibratoria

Colinérgica (desencadenada por el aumento de temperatura corporal)

Acuagénica (por contacto con agua)

De contacto

Otros tipos

Urticaria-vasculitis

Inducida por ejercicio

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Etiopatogenia

Numerosos factores etiológicos se han asociado a la UC a lo largo de la historia: enfermedades tiroideas, pseudoalérge-nos, alérgenos, infección por Helicobacter pylori, otras infec-ciones, infestaciones y autoinmunidad.

Infección por Helicobacter pylori y su relación con la urticaria crónica

Hay estudios que relacionan la positividad del test del suero autólogo (TSA) con niveles elevados de IgG contra Helicobac-ter pylori (H. pylori) en pacientes con UC. Además, también se observó que la resolución de la UC se daba principalmente tras completar el tratamiento para esta bacteria. El 50% de la población general tiene serología positiva para H. pylori y al menos el 30% de pacientes con UC, pero en general el trata-miento erradicador no influye en el curso de la UC10,11. Se ha sugerido que H. pylori tiene un papel indirecto en la patogé-nesis de la UC, debido a la inmunogenicidad de la membrana celular de esta bacteria, que podría estar relacionado con la producción de autoanticuerpos contra el antígeno X e Y de Lewis, reduciendo la tolerancia inmunológica e induciendo la formación de autoanticuerpos contra los receptores de alta afinidad de la IgE o Fc5. Según estos datos, aún no hay con-senso para pedir de rutina unaserología para H. pylori en la UC.

Los alimentos como pseudoalérgenos en urticaria

Tharp et al. sugirieron que la gastrina, péptido de 17 ami-noácidos liberado por las células G en el antro gástrico y duodeno proximal tras la ingesta, puede estar involucrada en las reacciones anafilácticas y la urticaria referida tras la inges-ta de ciertos alimentos12.

No siempre es posible una correlación directa entre los síntomas y la detección de anticuerpos IgE contra el alimen-to sospechoso. En la UC recurrente se presupone la existen-cia de una intolerancia a la histamina de la dieta o a una al-teración en el metabolismo de la histamina por deficiencia de diamina oxidasa (DAO). Esta enzima está implicada en la degradación de la histamina y actúa fundamentalmente en la mucosa intestinal. Su actividad puede disminuir por acción del alcohol y algunos medicamentos (imipenem, dobutami-na, pancuronio, pentamidina, salazosulfapiridina, verapami-lo, isoniazida, acido clavulánico, dihidralacina, cloroquina, cicloserina, roquina, cicloserina, acetilcisteína, metoclopra-mida y cefuroxima). Numerosos estudios han demostrado una deficiencia de DAO en los enterocitos de pacientes con UC recurrente12-14.

Algunos alimentos ricos en histamina son los pescados como atún, sardinas y boquerones; quesos tipo emmental o gouda; embutidos; ciertas frutas y verduras (tomates), vino y cerveza. Conservantes, colorantes y salicilatos naturales pue-den desencadenar o agravar una urticaria mediante mecanis-

mos pseudoalérgicos no dependientes de IgE, muy raramen-te pueden ser la causa de la urticaria. Entre los aditivos encontramos metabisulfito sódico, benzoato sódico, gluta-mato monosódico, nitrato sódico, tartrazina, eritrosina, ácido sórbico e hidroxibutilanisol14. Di Lorenzo et al. estudiaron 838 pacientes con UC o recurrente idiopática, presente en el 1-3% de su población estudiada. Por el método de provoca-ción oral doble ciego controlada con placebo utilizaron tar-trazina (E102), eritrosina (E127), benzoato monosódico (E211), fidroxibenzoato (E218), metabisulfito (E223) y glu-tamato sódico (E620). Los autores recomiendan considerar la posibilidad de dietas de exclusión y pruebas test de provo-cación con aditivos alimentarios en los casos de UC o AE refractario, que no responden a tratamiento con antihistamí-nicos. En el consenso general en cuanto a la UC se conside-ra que los aditivos alimentarios pueden agravar la enferme-dad pero extraordinariamente van a ser la causa15.

Infecciones dentales

La correlación entre las infecciones dentales y la UC no está clara. Hay algunos casos en los que se sugiere que la bacte-riemia y/o toxemia podría inducir la urticaria mediante me-canismos inmunológicos y no inmunológicos. La liberación de histamina por los mastocitos, secundaria a los lipopolisa-cáridos de las bacterias Gram negativas de la flora oral como Veilonella sp., podría ser relevante en pacientes con infeccio-nes odontogénicas. En general, hay que asegurarse de que el paciente con urticaria tiene salud dental16.

Infección por hepatitis B y C

Está bien establecido el hecho de que la infección por hepa-titis B puede ser la causa de habones. Ha sido ampliamente debatida la posibilidad de que la hepatitis C pueda producir-lo también. Siddique et al. concluyen que hay que hacer se-rología del virus de la hepatitis C en áreas con alta prevalen-cia de la hepatitis C16.

Parasitación por helmintos e infestaciones

La asociación de la UA y el AE o la UC con infestaciones por parásitos, protozoos, ectoparásitos y helmintos ha sido postu-lada durante muchas décadas. Se ha publicado asociación de urticaria con numerosos parásitos, como Giardia lamblia, Fas-ciola hepatica, Toxocara canis, Echinococcus granulosus, Strongyloi-des stercoralis, Hymenolepis nana, Blastocystis hominis, Ascaris lumbricoides, Anisakis simplex, Cimex lectularius, Argas reflexus.

La asociación entre parásitos y urticaria se ha establecido con Anisakis simplex (después de la ingesta de pescado crudo o poco cocinado) y recientemente con Blastocystis hominis. La anisakiasis es el término utilizado para describir la enferme-dad en seres humanos y se puede manifestar como urticaria, anafilaxia y otras manifestaciones como síntomas reumáticos, dermatitis, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofíli-ca, conjuntivitis, asma, etc. La sensibilización a Anisakis sim-

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plex se determina por pruebas en prick test o por IgE especí-fica17.

La prevalencia de Blastocystis hominis varía del 10% en países desarrollados, al 50% en el resto. Hay variación en los resultados de distintas investigaciones, pero se recomienda determinarlo en heces si el área geográfica es endémica y hacer tratamiento con metronidazol si aparece16.

Urticaria y tiroides

La tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves se ha asociado con UC idiopática (UCI). Los anticuerpos antiti-roideos se encuentran en el 27% de pacientes con UCI y el 19% tiene una función tiroidea no normal. En esos casos se puede detectar una elevación de anticuerpos antitiroglobuli-na y antiperoxidasa. En la población general sin enfermeda-des tiroideas estas alteraciones se ven en el 3-4%.

La aparición simultánea de anticuerpos antitiroideos y anti-Fc RI en algunos pacientes con UCI indica la existen-cia de una enfermedad o estado con alteración de la regula-ción autoinmune. Rottern enfatiza este concepto sugiriendo que no hay datos que apoyen una conexión entre la presencia de anticuerpos antitiroideos y la patogénesis de la UC, por lo que serían eventos paralelos, como ocurre en las enfermeda-des autoinmunes. En conclusión, hay que determinar los an-ticuerpos antitiroideos para detectar de forma precoz las disfunciones del tiroides18.

Urticaria autoimmune/urticaria crónica autorreactiva

Sobre el 50% de los casos de UC se consideran enfermeda-des autoinmunes, debido a la presencia de autoanticuerpos circulantes contra los receptores de alta afinidad de la IgE o Fc RI presente en la membrana citoplasmática de los mas-tocitos y basófilos. Hay evidencia de la existencia de una pre-disposición genética a desarrollar UC, ya que hay una asocia-ción fuerte con HLA y herencia familiar u origen autoinmune en algunos casos, sobre todos en aquellos con un TSA positivo. Pacientes con TSA positivo tiene alta frecuen-cia de HLA-DRB1 * 04 y está asociado con el alelo DQB1 * 0302, comparando los resultados con un test negativo.

Hay publicaciones que relacionan la UC con TSA posi-tivo y enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune, artritis reuma-toide, enfermedad de Sjögren y el lupus eritematoso sistémi-co (LES)19,20.

Recientemente, algunos autores han demostrado la activa-ción del sistema de coagulación vía generación de trombina, iniciado por un aumento de la expresión del factor tisular de la coagulación en eosinofilia, lo que contribuye a aumentar la permeabilidad capilar. Estos pacientes tienen con frecuencia una elevación de marcadores de la coagulación y fibrinólisis como el fragmento 1 +2 protrombina y el dímero D, cuyos niveles se correlacionan con la gravedad de la UC. Es posible que exista una sinergia entre la acción de los autoanticuerpos y la cascada de la coagulación en algunos pacientes con UC21.

Urticaria y etiología alérgica

La alergia alimentaria mediada por IgE es una causa infre-cuente de UC.

Si se sospecha de un determinado alimento o medica-mento, el paciente debe evitarlo para comprobar la mejoría de la clínica sin el desencadenante sospechoso y realizar el estudio alergológico.

Las principales causas de UA alérgica son los alimentos, los fármacos, el látex, las picaduras de himenópteros, etc. En estos casos, es necesario realizar un estudio alergológico di-rigido, mediante la práctica de pruebas cutáneas (prick-test, prick-prick o intradermorreacción), determinación de IgE es-pecífica o/y pruebas de exposición controlada con el alérge-no implicado o alternativas.

Existe la posibilidad de exacerbación de la UC por cier-tos alimentos y aditivos alimentarios que pueden favorecer reacciones pseudoalérgicas o agravar una UC, como ya se ha comentado anteriormente. La propuesta de llevar a cabo una dieta libre de pseudoalérgenos en UC con clínica diaria o casi diaria ha tenido éxito en diferentes países, la cual debería mantenerse al menos durante 3 semanas para ver los resulta-dos22.

Medicamentos como los AINE pueden no solo producir una reacción alérgica tipo urticaria, si no también agravar una UC existente. Otros factores que pueden exacerbar una UC espontánea es tener asociado un cierto grado de urticaria físi-ca, los síntomas empeoran cuando se da el estímulo, como podría ser presión, frío, calor, etc.

Diagnóstico

Un artículo de la European Academy of Allergy and Clinical Im-munology (EAACI) se publicó en 2013 con una proposición de criterios para el diagnóstico de la urticaria autoinmune19.

Criterios patrón oro, han de cumplirse los tres:1. Presencia in vitro de autoanticuerpos funcionales (libe-

ración de histamina por basófilos o expresión de marcadores de activación de basófilos como CD63, o por citometría de flujo de CD203c.

2. Autorreactividad positiva (TSA positivo) para demos-trar in vivo la importancia de la degranulación mastocitaria y el incremento de la permeabilidad capilar.

3. Positividad de autoanticuerpos antirreceptores Fc RI (Western blot o ELISA), para demostrar la especificidad de los autoanticuerpos19.

En la práctica diaria la mayoría solo disponemos del TSA y su positividad en la UC solamente puede sugerir autorreac-tividad.

En la guía de la urticaria de la EAACI se publicó un al-goritmo diagnóstico sencillo para la urticaria (fig. 1).

Manifestaciones clínicas

Como ya se ha explicado, en la urticaria se da la aparición súbita de habones pruriginosos de tamaño variable, asociados a eritema circundante y prurito o sensación de quemazón.

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en la elección del factor de protección solar4.

Urticaria vibratoria. Es muy poco frecuente, se produce edema y prurito en la zona donde se ha ejercido una vibra-ción. En el diagnóstico se utiliza habitualmente un vórtex de laboratorio para reproducir la vibración23.

Urticaria colinérgicaEs una de las más frecuentes. Las lesiones habonosas o papu-lares, con prurito y eritema, aparecen predominantemente en la cara, el cuello y la zona del escote, cuando existe au-mento brusco de la temperatura corporal por múltiples cau-sas (calor ambiental, baño caliente, estrés, ejercicio, ingestión de alimentos picantes, etc.). Habitualmente persisten entre 30 minutos y 4 horas, con un posterior periodo refractario de 12 a 24 horas. Es más frecuente en adultos jóvenes. Se diag-nostica de diversos modos: con una prueba de ejercicio, calor ambiental, ingestión de picante, etc.

En la urticaria colinérgica grave puede haber hipoten-sión y se puede solapar con la clínica de anafilaxia inducida por ejercicio25 (fig. 3).

Urticaria acuagénicaLas lesiones aparecen tras el contacto con el agua, indepen-dientemente de la temperatura de la misma. Se tolera la in-gesta de agua. En el diagnóstico se aplican compresas húme-das a temperatura corporal sobre el antebrazo durante 20 minutos, habiendo descartado previamente una urticaria colinérgica o por frío4,23,25.

Urticaria vasculitisAlrededor de un 2% de los pacientes con UC tienen una urticaria vasculitis. Es una reacción tipo III, mediada por inmunocomplejos que se depositan en las paredes de los pe-

queños vasos. El diagnóstico es importante porque los pa-cientes pueden tener una enfermedad sistémica asociada que lleve a complicaciones graves, y el tratamiento es distin-to al de las demás urticarias. Puede estar asociada a LES, síndrome de Sjögren y distintas infecciones (hepatitis B, C, enfermedad de Lyme, mononucleosis), a tratamientos con determinados fármacos o a enfermedades linfoproliferati-vas. Las lesiones de la urticaria vasculitis son de larga dura-ción, de 3-7 días, y con frecuencia el paciente presenta sen-sación de calor o dolor en las lesiones, no prurito, y pueden dejar una hiperpigmentación residual. Las mujeres presen-tan la enfermedad con más frecuencia que los hombres, en proporción 2:1, y la media de edad de aparición es de 43 años25.

Hay dos tipos de urticaria vasculitis: normocomplemen-témica (en la que la afectación se limita a la piel) e hipocom-plementémica.

En la hipocomplementémica los pacientes pueden tener asociadas con más frecuencia enfermedades del tejido conec-tivo y síntomas sistémicos, así como Ac IgG contra el domi-nio colágeno-like de C1q. Pueden presentar fiebre, artralgias (el 50% de los pacientes) y síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea (el 20%). Tam-bién puede afectarse el aparato respiratorio con disnea, de-rrame pleural (20%) o tener afectación renal con glomeru-nonefritis con hematuria y proteinuria (5-10%), esta será más grave si se asocia con LES. Con menos frecuencia en-contramos afectación ocular, linfadenopatías, esplenomegalia y derrame pericárdico26,27.

El diagnóstico se realiza mediante biopsia de las lesiones, en las primeras 12 horas de aparición. En la histología se observa una vasculitis leucocitoclástica. En la inmunofluo-rescencia se ve el depósito de inmunoglobulinas y comple-mento.

En los casos de urticaria vasculitis, además de hacer una bioquímica y un hemograma, habrá que determinar comple-mento, inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares, estudio electroforético de proteínas, serología de hepatitis B y C y

Fig. 3. Habones en urticaria colinérgica.

Fig. 2. Placa de urticaria por presión.

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URTICARIA. ANGIOEDEMA

virus de Epstein-Barr, radiografía de tórax y sedimento uri-nario25-27.

Urticaria pigmentosaEs la más frecuente de las mastocitosis, enfermedad cutánea con hiperplasia de mastocitos. La mastocitosis puede ser cu-tánea (85% de los casos en niños y 95% de los casos adultos), llamada entonces urticaria pigmentosa, sistémica o maligna. Las manifestaciones clínicas de la mastocitosis son urticaria, prurito, dermografismo, rubefacción, náuseas, vómitos, dolor abdominal diarrea y cefalea. El signo de Darier es patogno-mónico en la mastocitosis, consiste en la aparición de una roncha con prurito o ardor minutos después de una fricción suave sobre el área afectada, sin extenderse a la piel de alre-dedor de aspecto normal. Se hace manifiesto aún con la pres-cripción de antihistamínicos o corticoides (CE). Aunque la mastocitosis no es una enfermedad atópica, las enfermedades alérgicas son comunes en la población general y pueden coexistir en pacientes con mastocitosis25,28,29.

La forma sistémica, por acumulación de mastocitos en otros tejidos aparte de la piel, puede tener afectación de la médula ósea, tracto gastrointestinal, médula ósea, hígado, bazo y ganglios linfáticos. Estos pacientes con mastocitosis sistémica son más susceptibles de tener reacciones anafilac-toides y anafilaxias graves si se exponen a antígenos a los que están sensibilizados, debido al incremento de mastocitos en los tejidos cutáneos y en otras localizaciones. La mastocitosis maligna es una leucemia mastocítica28.

En la urticaria pigmentosa las lesiones cutáneas pueden variar, son máculas, maculopápulas o maculohabones, de co-lor variable, con una distribución simétrica con frecuencia. Por protocolo y confirmación diagnóstica se recomienda efectuar una biopsia cutánea con la menor manipulación ti-sular posible28.

Curso natural y diagnóstico

El curso natural de la UC es impredecible, puede remitir de forma espontánea, como tener períodos de remisión y de empeoramiento. Algunos estudios epidemiológicos han estu-diado la duración de los síntomas. Se ha determinado una duración de la enfermedad de 1 a 5 años en el 8,7% de los casos y más de 5 años en 11-14%6.

En un estudio prospectivo de 139 pacientes seguidos du-rante más de 5 años, la duración de la urticaria se correlacio-naba con la gravedad de la misma, la presencia de AE y marca-dores de autoinmunidad como TSA positivo y anticuerpos antitiroideos6,30 No hay estudios que hayan analizado la in-fluencia del tratamiento en el curso natural de la enfermedad31.

El diagnóstico se basa en una detallada historia clínica, sin necesidad de realizar un estudio alergológico, salvo que la historia sugiera un mecanismo alérgico32.

El diagnóstico se basa, fundamentalmente, en una histo-ria clínica detallada y una exploración física exhaustiva, des-cartando causas de otros tipos de urticaria o la posible pre-sencia de enfermedades relacionadas con la urticaria.

Podemos utilizar el test de activación de basófilos (TAB) y el TSA para identificar autoanticuerpos en la UC y deter-

minar si hay autorreactividad. Aunque el TAB no tiene buen soporte ni evidencia para la evaluación y manejo de la UC4,33. La frecuencia de positividad de TSA en la UC varía del 4,1 al 76,5% según distintos criterios, incluyendo confirmación por liberación de histamina. La discrepancia en los resulta-dos puede ser atribuida a la selección del paciente, gravedad de la urticaria, metodología e interpretación de los resulta-dos. La frecuencia de TSA positivo estableciendo una dife-rencia de diámetro respecto al control negativo de 1,5 mm sería del 45,5%, si se establecen 2 mm de diferencia la fre-cuencia sería del 43,5%. En TSA positivo diríamos que esta-mos ante una UC autorreactiva16,34,35.

Se recomienda realizar estudios analíticos cuando la urti-caria es crónica o grave, que determinaremos según los test de actividad de la enfermedad (Urticaria Activity Score o UAS) y de calidad de vida (CU-Q2oL). En las pruebas complementa-rias se incluye: hemograma, velocidad de sedimentación glo-bular, estudio del complemento, función tiroidea, hepática y renal, descartar parasitosis en áreas endémicas (sobre todo Blastocystis hominis), Ig E específica para Anisakis simplex (como factor agravante en muchos casos) y hepatitis víricas16.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial es necesario en ocasiones hacer una biopsia, también si se sospecha urticaria-vasculitis, y hay que tener en cuenta enfermedades o síndromes que cursan con lesiones urticariales como enfermedades autoinflamato-rias y síndrome de Schnitzler, así como enfermedades con lesiones urticariformes fijas, es el caso del lupus eritematoso cutáneo, erupciones fijas medicamentosas, penfigoide bullo-so, mucinosis eritematosa reticular y eritema multiforme.

Tratamiento

Si se trata de una urticaria inducible, lo primero será evitar el estímulo o el alérgeno si es una urticaria de causa alérgica.

Los antihistamínicos anti-H1 (AH) de segunda genera-ción son el tratamiento principal de la urticaria, entre ellos se encuentran los siguientes: azelastina, bilastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadi-na, mizolastina y rupatadina. Fexofenadina y desloratadina, al ser metabolitos de AH de segunda generación, también son considerados como AH de tercera generación. Hay estu-dios de alta calidad de estos antihistamínicos utilizados en urticaria leve/moderada. La efectividad es muy alta, son se-guros y bien tolerados. Debido a su buena tolerabilidad y seguridad se recomienda subir la dosis cuando no se contro-la la clínica con las dosis recomendadas4,36.

Dos grupos, uno europeo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y otro estadouni-dense (Joint Task Force on Practice Parameters –JTF–), han pu-blicado guías para la evaluación y manejo de la urticaria. En ambas guías se recomienda el uso de antihistamínicos como primera línea de tratamiento en la urticaria4,33. En la figura 4 se muestra un esquema de lo recomendado en las guías men-cionadas.

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URTICARIA. ANGIOEDEMA

vidad de omalizumab en pacientes con UC o/y AE refracta-rios a tratamiento con altas dosis de AH. Varios estudios multicéntricos, aletatorizados y controlados con placebo aún se están llevando a cabo. Algunos ya publicados con resulta-dos alentadores, aunque hay casos que no responden. Dada la eficacia y seguridad de omalizumab, hacen del fármaco el futuro fármaco de elección en el tratamiento de la UC resis-tente a tratamiento y se recomienda en el embarazo con ca-tegoría B, según la JTF, EAACI/WAO. Las limitaciones principales son la limitada disponibilidad, el alto coste y los beneficios a largo plazo31,38,41.

Ciclosporina

Amin et al. encontraron una respuesta a ciclosporina en el 33% de los pacientes con UC. Hay otros dos estudios que demuestran una mejoría en el 26% de los pacientes con UC refractaria a AH. La dosis óptima no está bien establecida, se han hecho mantenimientos crónicos de hasta 10 años. Hay que vigilar la tensión arterial, la función renal y la hepática. El 50% de los pacientes llegó a una remisión completa a los 9 meses de tratamiento, en el estudio de Di Gioacchino. En otro estudio posterior se encontró reaparición de la urticaria al suspender ciclosporina2,38.

Inmunoglobulina intravenosa

O’Donnell et al. publicaron por primera vez un estudio de 10 casos de UC con TSA y TAB positivos, resistente a otros tratamientos, en el que 9 pacientes respondieron al trata-miento con IVIG, tres de ellos con remisión total tres años después. Posteriormente se han publicado otras series unas con éxito y otras no. El tratamiento con IVIG es relativa-mente seguro con algunos efectos adversos conocidos como cefalea, mialgias, náuseas y raramente anafilaxia, meningitis aséptica y fallo renal. Se debería dejar para pacientes que no han respondido a otras alternativas terapéuticas38.

En la urticaria vasculitis normocomplementémica el tra-tamiento se hará con CE y AINE, solo si empeoran la urti-caria o no son efectivos cambiaremos a colchicina, dapsona o hidroxicloroquina, principalmente.

En la urticaria pigmentosa se pone tratamiento con anti-H, anti-H2, ketotifeno y psoralenos con rayos UVA (PUVA). Se pueden utilizar también CE tópicos.

Embarazo y lactancia

La condición de embarazo puede empeorar una UC ya exis-tente o mejorarla en otros casos.

La urticaria gestacional es muy infrecuente y hay que dis-tinguirla de las dermatosis pruriginosas del embarazo como son el prúrigo gestacional, PUPPP (Pruritic Urticarial Plaques and Papules of Pregnancy), PEP (Polymorphic Eruption of Pregnan-cy) o dermatitis autoinmune por progesterona del embarazo.

Las dermatosis descritas se tratan con CE tópicos y ha-bitualmente remiten en el posparto. PUPPP aparece en 1 de 160 a 1 de 300 embarazos, se presenta como pápulas erite-

matosas en extremidades, cara, palmas y plantas, con intenso prurito, pueden coalescer y formar placas urticariales. Suele remitir a las 2 semanas del parto, ocasionalmente empeora tras el mismo. Se trata con CE tópicos y AH, a veces requie-ren tratamiento con CE parenterales38.

La dermatitis autoinmune por progesterona del embara-zo se caracteriza por erupción papulopustular, artritis, eosi-nofilia y una hipersensibilidad retardada a progesterona in-tradérmica. Se puede asociar a abortos espontáneos.

La urticaria en el embarazo debe tratarse con la mínima medicación posible. Los AH que se pueden utilizar son los de nivel de evidencia B para gestantes y lactancia (levocetirizina, cetirizina, loratadina y clorfeniramina y dexclorfeniramina), ya que no los hay de tipo A. Existen numerosos estudios so-bre la seguridad de los AH en estas pacientes, cetirizina en 10 mg/día y loratadina en 10 mg/día parecen seguros y se excre-tan en niveles muy bajos en leche materna. Es mejor utilizar los de segunda generación, no sedantes, pero si se desea o se necesita este efecto podemos utilizar clorfeniramina o dex-clorfeniramina como primera opción.

Los CE pueden exacerbar la hipertensión del embarazo, diabetes gestacional e inducir un parto prematuro. Se pone tratamiento con AH y ocasionalmente ciclos cortos de CE orales para brotes graves, con monitorización de cortisol y posibilidad de posponer la lactancia unas horas si se toma prednisona, que es segura en estos casos38.

Niños

Algunos estudios indican que del 20 al 30% de los niños con UA tienen riesgo de desarrollar una UC. Los AH de segunda generación son el tratamiento de elección. En el estudio de Simos et al. se observó una disminución significativa de las exacerbaciones en el 16,2% de los pacientes, en tratamiento con levocetirizina, así como una reducción del 60% en los episodios urticariales31,38.

Du Toit et al. tuvieron respuesta en todos los niños tra-tados con cetirizina y muy pocos requirieron añadir CE al tratamiento42. No hay estudios pediátricos sobre la utiliza-ción de LTMA, ciclosporina y omalizumab en el tratamiento de la urticaria, aunque hay ensayos clínicos en la actualidad para valorar la eficacia y seguridad de omalizumab en niños con UC. Sin embargo, hay experiencia clínica de mejoría con ciclosporina y con omalizumab43.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

1776 Medicine. 2017;12(30):1767-76

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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