URINARNI SISTEM

Organi urinarnog sistema su bubrezi (jd. ren), mokraćovodi (jd. ureter), mokraćna bešika, (vezika urinarija) i mokraćna cev (uretra).

Bubrezi su organi koji stvaraju i izlučuju urin. Osnovna uloga ovih organa je kontrola

zapremine i sastava telesnih tečnosti, kao i ekskrecija štetnih materija iz organizma.

Glavne uloge bubrega su:

1. Regulacija osmolalnosti i volumena ECT 2. Regulacija ravnoteže elektrolita i nekih organskih jona 3. Regulacija acido-bazne ravnoteže 4. Ekskrecija produkata metabolizma i supstanci egzogenog porekla 5. Regulacija arterijskog krvnog pritiska 6. Endokrina uloga koja se sastoji u sintezi eritropoetina i renina i drugoj hidroksilaciji vitamina D u aktivni 1,25-dihidroksiholekalciferol (vitamin D hormon) 7. Degradacija i inaktivacija hormona 8. Glukoneogeneza, samo u određenim uslovima (produženo gladovanje i hronična respiratorna acidoza).

Funkcionalna anatomija bubrega

Osnovna strukturna i funkcionalna jedinica bubrega je nefron. On se sastoji iz:

1. Bubrežnog telašca (korpuskulus renalis) 2. Bubrežne cevčice ili kanalića (tubulus renalis). Bubrežno telašce čine:

• glomerulus, klupče arterijskih kapilara • Boumanova kapsula, koja okružuje glomerulus; ona je dvoslojna, a prostor između visceralnog i parijetalnog lista Boumanove kapsule je u kontinuitetu sa lumenom bubrežnog kanalića. U ovaj prostor se filtrira krvna plazma iz kapilara glomerulusa.

Bubrežni kanalić se sastoji iz tri sukcesivna, anatomski različita dela:

1. Proksimalnog tubula 2. Henleove petlje 3. Distalnog tubula.

Prema položaju bubrežnog telašca i anatomskim karakteristikama, nefroni se dele na kortikalne i jukstamedularne. Kod čoveka dominiraju kortikalni nefroni koji čine oko

80% svih nefrona. Jukstamedularni nefroni imaju dugačke Henleove petlje i imaju glavnu ulogu u koncentrovanju urina.

Vaskularizacija bubrega

Protok krvi kroz bubrege je izuzetno veliki. Kod mladog čoveka u mirovanju, protok kroz oba bubrega iznosi 20-25% minutnog volumena srca. Bubrežna cirkulacija je jedinstvena po tome što sadrži dva kapilarna korita: glomerulus i peritubularne kapilare, koji su povezani serijski, a između njih se nalazi eferentna arteriola koja učestvuje u regulaciji hidrostatičkog pritiska u oba seta kapilara. Glomerularni kapilari su arterijski kapilari i u njima se ne vrši razmena gasova. U njima je krvni pritisak visok (oko 60 mm Hg, to su kapilari sa najvišim vrednostima hidrostatičkog pritiska u organizmu) i zato je glomerulus specijalizovan za filtraciju. Peritubularni kapilari imaju daleko niži hidrostatički pritisak (oko 13 mm Hg), što omogućava brzu reapsorpciju vode i supstanci u ove kapilare. Ovi kapilari ishranjuju zidove tubula. Krvotok za medulu bubrega potiče od eferentne arteriole jukstamedularnih nefrona. Od nje se odvaja serija krvnih kapilara koji se zovu vaza rekta. Vaza rekta imaju oblik ukosnice, kao i Henleove petlje, i spuštaju se duboko u medulu, okružujući ushodni krak Henleove petlje i sabirne kanaliće . Mada manje od 1% bubrežne krvi ulazi u vaza rekta, ovi sudovi imaju važne uloge u: • ishrani zidova Henleove petlje i medularnih sabirnih kanalića jukstamedularnih nefrona • održavanju hiperosmolalnosti IST medule.

Jukstaglomerularni aparat

Jukstaglomerularni aparat (JGA) je komponenta tubulo-glomerularnog mehanizma povratne sprege koji je uključen u autoreguaciju protoka krvi kroz glomeruluse i intenziteta glomerularne filtracije. Deo distalnog tubula koji čini JGA je u bliskom kontaktu sa aferentnom i eferentnom arteriolom.

JGA čine tri strukture:

1. Makula denza 2. Granulirane ćelije 3. Ekstraglomerularne mezangijalne (lacis) ćelije.

Specifične ćelije ovog aparata u određenim uslovima sintetišu, deponuju i oslobađaju renin.

Procesi uključeni u formiranje urina

U formiranje urina uključena su tri procesa:

1. Glomerularna filtracija 2. Tubularna reapsorpcija 3. Tubularna sekrecija

Termin ekskrecija se odnosi na sudbinu svih onih supstanci koje ulaze u sastav konačne mokraće i koje se preko bubrega eliminišu iz organizma. Intenzitet ekskrecije neke supstance je neto rezultat intenziteta glomerularne filtracije, tubularne reapsorpcije i tubularne sekrecije.

Glomerularna filtracija

Glomerularna filtracija je prvi korak u formiranju urina i odvija se u bubrežnom telašcu. Kako u glomerularnim kapilarima vlada visok hidrostatički pritisak, filtrat plazme se istiskuje iz kapilara u prostor između dva lista Boumanove kapsule. Glomerularna filtracija je prilično neselektivan proces, jer u filtrat prelaze i supstance iz krvi koje su neophodne organizmu kao i one koje će se kao nepotrebne eliminisati urinom. Glavni limitirajući faktor za prelazak supstance je veličina njenih molekula. Glomerularni filtrat ne sadrži ćelije krvi i proteine velike molekularne mase, dok je koncentracija većine elektrolita, glukoze i aminokiselina vrlo slična onoj u plazmi. Dnevno se stvara oko 180 l glomerularnog filtrata.

Barijera kroz koju glomerularni filtrat prolazi iz glomerulusa u Boumanov prostor naziva se glomerularna ili filtraciona membrana. Ona se sastoji iz tri sloja:

1. Endotela kapilara 2. Bazalne membrane 3. Podocita, ćelija koje predstavljaju visceralni list Boumanove kapsule

Filtraciona barijera zadržava čestice iz krvne plazme na osnovu njihove veličine i naelektrisanja. Istovremeno, ona je za vodu i u njoj rastvorene supstance (izuzev proteina velike molekularne mase) permeabilnija više stotina puta od zida običnog sistemskog kapilara, prvenstveno zbog karakteristika endotela glomerularnih kapilara (fenestracije).

Naelektrisanje čestica je drugi faktor koji utiče na prolazak supstance kroz filtracionu membranu. Sve tri komponente filtracione membrane sadrže sloj negativno naelektrisanih mukopolisaharida, ali glavna elektrostatička barijera je ipak bazalna membrana. Negativno naelektrisanje barijere umanjuje filtraciju negativno naelektrisanih jona.Većina proteina plazme su anjoni, pa je to, pored veličine molekula, dodatni faktor koji otežava njihovu filtraciju.

Može se zaključiti da glomerularni filtrat ne sadrži ćelije krvi, proteine velike molekularne mase, kao i frakciju supstanci male molekularne mase koja je vezana za proteine plazme ( Ca2+, fosfate, slobodne masne kiseline i neke hormone). U glomerularnom filtratu su prisutne male količine albumina. Ako filtraciona membrana iz nekog razloga izgubi negativni naboj, kao što je to slučaj kod glomerularnog nefritisa, albumini se filtriraju pri normalnoj veličini pora. Veličina pora kod nekih oboljenja može da se poveća i veća količina proteina se filtrira i proteini se pojavljuju u

urinu. Pojava proteina u urinu je proteinurija, povećana koncentracija albumina u urinu je albuminurija, dok je pojava krvi u urinu hematurija.

Filtraciona frakcija krvi

Sva plazma koja uđe u bubreg se ne filtrira .Oko 90% plazme koja uđe u bubrege renalnim arterijama prođe kroz glomeruluse, ali se samo 15-20% filtrira. Tih 20% plazme koji se filtriraju, predstavljaju filtracionu frakciju krvi.

Intenzitet glomerularne filtracije

Intenzitet glomerularne filtracije (IGF) predstavlja zapreminu glomerularnog filtrata koja seformira u svim nefronima oba bubrega u 1 min. On matematicki može da se izrazi kao proizvodfiltracionog koeficijenta (Kf) i efektivnog filtracionog pritiska (Pf).

IGF = Kf x Pf ( ~125 ml/min ili ~180 l/dan)

Pokretačka sila za filtraciju u glomerulusima je glomerularni hidrostatički pritisak (PGK). Filtraciji se suprotstavljaju hidrostatički pritisak u Boumanovom prostoru (PPB), kao hidrostaticki pritisak glomerularnog filtrata u tom prostoru, i onkotski pritisak plazme glomerularnih kapilara (πGK). Efektivni filtracioni pritisak (Pf) se matematicki izražava kao razlika ovih pritisaka:

Pf = PGK - PBP - πGK

Filtracioni koeficijent Kf zavisi od permeabilnosti endotela glomerularnih kapilara i površine glomerularnih kapilara kroz koje se vrši filtracija i normalno iznosi 12.5 ml / (min x mm Hg).Promena intenziteta glomerularne filtracije je najpouzdaniji indikator oštecenja bubrega.

Dva glavna faktora koja određuju intenzitet glomerularne filtracije u fiziološkim uslovima su:

1. Hidrostatički pritisak u glomerularnim kapilarima2. Protok krvi kroz bubrege.

Vrednost hidrostatičkog pritiska u glomerularnim kapilarima zavisi od:

1. Arterijskog pritiska2. Otpora u aferentnoj arterioli3. Otpora u eferentnoj arterioli.

Iako porast arterijskog krvnog pritiska u sistemskim kapilarima povećava kapilarni pritisaki intenzitet filtracije, u bubregu to nije slučaj. U bubregu postoji autoregulacioni mehanizam koji održava kapilarni pritisak relativno konstantnim uprkos varijacijama arterijskog krvnog pritiska u određenom opsegu. U slučaju vazokonstrikcije aferentne arteriole, hidrostatički pritisak u glomerulusu se smanjuje, a time i intenzitet glomerularne filtracije. Efekat konstrikcije eferentne arteriole zavisi od stepena konstrikcije; umerena vazokonstrikcija povećava intenzitet glomerularne filtracije, dok ga jaka vazokonstrikcija smanjuje.

Protok krvi kroz bubrege prvenstveno je određen otporom u velikim arterijama i aferentnim i eferentnim arteriolama. Dijametar ovih krvnih sudova kontrolišu:

1. Simpatikusni nervni sistem2. Hormoni3. Lokalni hemijski faktori4. Lokalni bubrežni mehanizmi autoregulacije.

Jaka stimulacija simpatikusnih nerava za bubrege izaziva vazokonstrikciju i smanjenjeprotoka krvi u bubregu. Kateholamini deluju vazokonstriktorno preko 1 adrenalinskih receptora,prvenstveno na velike arterije i aferentne i eferentne arteriole. Protok krvi kroz bubrege se zatosmanjuje u svim stanjima u kojima je aktiviran simpatikusni nervni sistem: hladnoća, hemoragija,strah, jak bol, iscrpljujuci fizički rad.

Nekoliko hormona utiče na bubrežni protok krvi, ali najvažnije delovanje imaju kateholaminioslobođeni iz srži nadbubrežne žlezde, kao i angiotenzin II.Brojne lokalno sintetisane supstance utiču na protok krvi u bubregu (endotelin, NO, ATP,kalikrein, prostaglandini, histamin).

Autoregulacija protoka je lokalni mehanizam povratne sprege u bubregu koji ima veliki fiziološki značaj. U toku normalnih dnevnih aktivnosti vrednosti arterijskog pritiska manje ili više variraju, što bi se u odsustvu autoregulacije odražavalo na protok krvi kroz bubrege. Zato u bubregu postoji mehanizam koji održava kapilarni pritisak relativno konstantnim uprkos varijacijama arterijskog krvnog pritiska u određenom opsegu. Na taj način se i intenzitet glomerularne filtracije održava relativno konstantnim pri varijacijama srednjeg arterijskog krvnog pritiska od 80 ili 90 mm Hg do 170 ili 180 mm Hg . Autoregulacija u bubregu je efektivan način za razdvajanje bubrežne funkcije i arterijskog pritiska i osiguravanje konstantne ekskrecije tečnosti i rastvorenih supstanci. Međutim, ako arterijski pritisak padne ispod 80 mm Hg, autoregulacioni mehanizam ne može više da održi protok krvi kroz bubrege i intenzitet glomerularne filtracije se značajno smanjuje.

U autoregulaciju su uključena dva mehanizma:

1. Miogeni mehanizam2. Tubuloglomerularna povratna sprega.

Miogeni mehanizam je unutrašnje svojstvo krvnih sudova otpora (arteriola) da održavaju svoj dijametar nepromenjenim pri promenama krvnog pritiska. Ako se pritisak u aferentnoj arterioli poveća, ona se kontrahuje, a ako se smanji, arteriola se dilatira i njen dijametar i protok krvi ostaju nepromenjeni.

Tubuloglomerularna povratna sprega povezuje promene u protoku tubularne tečnosti u predelu makule denze i intenzitet glomerularne filtracije. Ćelije makule denze imaju ulogu senzora koji registruje promene u NaCltubularne tečnosti Henleove petlje. Kada se koncentracija poveća, dolazi do vazokonstrikcije aferentne arteriole i smanjenja glomerularne filtracije i obrnuto.

Tubularna reapsorpcija

Tubularna reapsorpcija je proces kojim se supstance iz lumena tubula vraćaju u peritubularne kapilare. Ovim procesom se voda i supstance koje su posle glomerularne filtracije bile privremeno uklonjene iz plazme, preko peritubularnih kapilara, kao „očišcena“ krv, vraćaju u cirkulaciju. Za razliku od glomerularne filtracije, reapsorpcija je selektivan proces. Većina sastojaka glomerularnog filtrata koji su važni za organizam (glukoza, aminokiseline, većina elektrolita, voda i neki metaboliti) reapsorpcijom se zadržava u organizmu. Dakle, volumen i sastav urina modulišu tubuli, procesima reapsorpcije i sekrecije koji se u njima odigravaju. Reapsorpcija i sekrecija supstanci vrše se transportom kroz zid tubula (transepitelni transport)na dva načina: trancelularno i paracelularno.

Transcelularni transport podrazumeva prolazak vode i supstanci kroz citoplazmu epitelnećelije i dve funkcionalno različite ćelijske membrane, apikalnu i bazolateralnu. Jedna supstanca se kroz ove dve membrane najčešće transportuje različitim mehanizmima.

Paracelularni transport je prolazak vode i nekih u njoj rastvorenih supstanci između epitelnih ćelija kroz tesne veze (zonule okludens) između apikalnih delova susednih ćelija.

Za razliku od neorganskih i organskih supstanci rastvorenih u vodi, koje se transcelularno transportuju aktivnim i pasivnim mehanizmima, voda se uvek transportuje pasivno na osnovu osmotskog gradijenta.

Mehanizmi transcelularnog transporta supstanci su:

pasivna i olakšana difuzijaprimarni i sekundarni aktivni transportendocitozaosmoza (voda)

Posle apsorpcije iz lumena tubula u međućelijsku tečnost, voda i rastvorene supstance kroz zidkapilara u krv prolaze procesom filtracije, na osnovu razlika u hidrostatičkim i onkotskim pritiscima između IST i krvi.

Reapsorpcija Na+ u bubregu je glavna pokretačka sila za reapsorpciju vode. Na+ se najvećim delom reapsorbuje aktivno, a voda ga prati pasivno. Pored vode i Cl- prati reapsorpciju Na+, pa je neto rezultat povećanje volumena ECT, krvne plazme i krvnog pritiska. Zbog toga regulacijareapsorpcije Na+ ima izuzetno značajnu ulogu u dugoročnoj kontroli arterijskog krvnog pritiska. Reapsorpcija Na+ je udružena sa reapsorpcijom mnogih neorganskih (Cl-, SO4 2- i fosfati) i organskih supstanci (glukoza, aminokiseline), kao i sa sekrecijom H+ i K+, pa na taj način utiče na acido-baznu ravnotežu i ravnotežu K+.. Reapsorpcija Na+ je glavni potrošač energije u bubregu. Oko 80% utroška O2 koristi se za produkciju energije za rad Na+-K+ ATP-azne pumpe koja generiše elktrohemijski gradijent za reapsorpciju Na+.

Dnevno se filtrira oko 26 000 mmol Na+, od čega se reapsorbuje 96-99%. Urinom se, prema tome, zavisno od unete količine Na+, ekskretira od 1-4% filtrirane količine tog jona. Najveća količina filtriranog Na+ (oko 67%) reapsorbuje se u proksimalnom tubulu i to većinom transcelularno. Do sabirnih kanalića reapsorpcija Na+ je prilično konstantna, tako da u sabirne kanaliće uvek stigne 6-8% filtriranog Na+. Količina koja će se reapsorbovati u sabirnim kanalićima zavisi od količine Na+ unetog u organizam i pod kontrolom je hormona aldosterona. Prolazak Na+ kroz apikalnu membranu epitelne ćelije proksimalnog

tubula odvija se u pravcu elektrohemijskog gradijenta, ali preko specifičnih proteinskih nosača membrane. Transport obuhvata dva procesa: jedan je kotransport (simport) Na+ sa organskim (glukoza, aminokiseline, mlečna kiselina) i neorganskim (PO4

-3) supstancama, a drugi je antiport Na+ i H+ .Izlazak Na+ kroz bazolateralnu membranu tubulocita proksimalnog tubula obavlja se tipičnim aktivnim transportom, radom Na+-K+ pumpe. Rad ove pumpe ima ključnu ulogu za funkciju bubrega, jer, direktno ili indirektno, reapsorpcija svih supstanci, uključujući i vodu, zavisi odnje. Pumpa održava nisku intracelularnu koncentraciju Na+ i na taj način generiše elektrohemijski gradijent Na+ između tubularne tečnosti i citoplazme tubulocita, što je preduslov za simport ili antiport supstanci sa Na+.

U kortikalnim sabirnim kanalićima reapsorpcija Na+ kroz apikalnu membranu vrši se pasivno kroz kanale za Na+ (akronim eng. naziva je ENaC), na osnovu elektrohemijskog gradijenta, a kroz bazolateralnu membranu Na+ se izbacuje radom pumpe za Na+ i K+. Reapsorpcija Na+ u proksimalnom tubulu, debelom uzlaznom segmentu Henleove petlje i distalnom tubulu je relativno konstantna. U kortikalnim sabirnim kanalićima hormon aldosteron je glavni regulator reapsorpcije Na+ . On stimuliše reapsorpciju Na+, tako što povećava broj otvorenih kanala za Na+

u apikalnoj membrani i ulazak Na+ u ćelije. Istovremeno, aldosteron stimuliše izlazak Na+ kroz bazolateralnu membranu, povećanjem aktivnosti Na+-K+ pumpe. Na reapsorpciju Na+ u sabirnim kanalićima utiče još nekoliko faktora, uključujući inervaciju, hormone i lokalne regulatore.

Glukoza se slobodno filtrira kroz glomerularnu membranu i njena koncentracija u tečnostiBoumanovog prostora je praktično identična onoj u plazmi. Reapsorpcija glukoze se vrši u proksimalnom tubulu. Mehanizam reapsorpcije, koji je u potpunosti lociran u ovom delu tubula, toliko je efikasan da se normalno sva filtrirana glukoza reapsorbuje i urin je praktično ne sadrži. Glukoza se kroz apikalnu membranu tubulocita kotransportuje sa Na+, a kroz bazolateralnu membranu olakšanom difuzijom.

Sposobnost tubula da reapsorbuje glukozu je ograničena. Pri normalnoj koncentraciji glukoze u plazmi, filtrirana glukoza se potpuno reapsorbuje. Međutim, ako se nivo glukoze u krvi značajno poveća i pređe koncentraciju od oko 10 mmol/l, veća količina glukoze se filtrira i ona ne može potpuno da se reapsorbuje. Koncentracija u plazmi pri kojoj se glukoza pojavljuje u urinu naziva se bubrežni prag za glukozu. On iznosi 180 mg/100 ml venske krvi (10 mmol/l), odnosno 200 mg/100 ml (11.1 ml/l) arterijske krvi. Pojava glukoze u urinu (glukozurija), najcešće je simptom šećerne bolesti (dijabetes melitus).

Tubularna sekrecija

Tubularna sekrecija je proces kretanja supstanci kroz zid tubula u smeru suprotnom od onoga kojim se odvija reapsorpcija. Tubulociti preuzimaju određene supstance iz krvi i transportuju ihu tubularnu tečnost. Neke supstance, kao H+ i NH3, nastaju u tubulocitima, pa ih ovi sekretiraju u lumen tubula. Proksimalni tubul je važno mesto sekrecije organskih baza i kiselina kao što su: soli žučnih kiselina, oksalati, soli mokraćne kiseline, kateholamini. Ove supstance se praktično ne reapsorbuju i zato se brzo eliminišu urinom. Može se reći da se preko bubrega sekretiraju sva jedinjenja koja se u jetri konjuguju sa glukuronskom kiselinom (glukuronidi), H2SO4 i glutationom. Sekrecija je, prema tome, način eliminacije nekih metabolita, hormona i lekova (npr., penicilina) preko urina. Za razliku od mehanizama reapsorpcije, sekretni mehanizmi su malobrojni, uglavnom nespecificni i uključuju nosačke molekule.

Reapsorpcija vode

Od 180 l tečnosti koja se dnevno isfiltrira u glomerulima, urinom se ekskretira oko 1-1.5 l. Uekstremnim uslovima ista ukupna količina rastvorenih supstanci može da se izluči tokom 24 h u 500 ml urina (čija je osmolalnost oko 1200 mOsm/l) ili u 23.3 l urina (čija je osmolalnost 30-40 mOsm/l). Reapsorpcija vode se vrši u proksimalnom tubulu, silaznom tankom kraku Henleove petlje i sabirnim kanalićima.

Najveći stepen reapsorpcije se odvija u proksimalnom tubulu. U ovom mdelu tubula su sekrecija i reapsorpcija relativno konstantni, dok je u distalnom tubulu permeabilnost membrane za vodu i elektrolite promenljiva i pod hormonskom kontrolom. Ta kontrola omogućava finalno i precizno koncentrovanje urina.

U proksimalnom tubulu se reapsorbuje najveća količina (60-70%) filtrirane vode. Reapsorpcija se vrši pasivno, na osnovu osmotskog gradijenta generisanog reapsorpcijom rastvorenih supstanci. Voda se reapsorbuje samo u silaznom kraku petlje koji je permeabilan za vodu, a relativno slabo propustljiv za rastvorene supstance. Uzlazni debeli segment Henleove petlje je nepropustljiv za vodu. Zbog ovakvih osobina zidova Henleove petlje, voda iz silaznog segmenta difunduje u hiperosmotski intersticijum medule bubrega, čime se tubularna tečnost u lumenu koncentriše i njena osmolalnost se izjednačava sa osmolalnošcu okolne IST. Reapsorpcija vode u sabirnim cevčicama je pod hormonskom kontrolom vazopresina (antidiuretični hormon, ADH). Glavno mesto delovanja vazopresina su kortikalni sabirni kanalići, ali on deluje i na nivou medularnih sabirnih kanalića, povećavajući propustljivost apikalnih membrana epitelnih ćelija zida za vodu. Vazopresin deluje tako što povećava broj kanala za vodu u apikalnoj membrani i posledično reapsorpciju vode. Pod kontrolom vazopresina nalazi se oko 13% filtrirane vode; iako taj procenat sam po sebi ne deluje impozantno, kada se obračuna na 180 l glomerularnog filtrata, dobija se da je reapsorpcija oko 23 l vode dnevno pod kontrolom vazopresina.