1

Osnove uravnavanja in integracija metabolizma goriv

prof.dr.Marija Žakelj-Mavrič

Vsem celicam v našem organizmu je skupna potreba po energiji, ki jo pridobe ob razgradnji metaboličnih goriv.

Katera pomembna metabolična goriva poznate?

- glukozo- maščobne kisline- ketonske spojine

Kaj pa aminokisline??

Celice (tkiva, organi) v organizmuCelice (tkiva, organi) v organizmuopravljajo razliopravljajo različčne naloge.ne naloge.

Kri omogoča metaboličneinterakcije med tkivi

Blood

glikogenglukoza

ADP +

GDP + Pi

ATP +

GTP

glukoneogeneza

laktat

ADP + Pi

ATP

glikogenoliza

& glikoliza

Ciklus Corijevih

glukoza

laktat

2

Različne celice uporabljajo različna metabolična goriva

piruvat + CoA + NAD+

AcCoA + NADH + H+ + CO2

glukoza + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi 2 piruvat + 2 NADH +2H++ 2 ATP + 2 H2O

acil-CoA + FAD + NAD+ + CoA ����

acil-CoA (-2C)+ FADH2 + NADH + H++AcCoA

AcCoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O 2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + GTP + 2H+ + CoA

Poznate procese prikazane z reakcijami????Kaj je skupna značilnost teh procesov oz. reakcij???

NADH + H+ + 3ADP + 3 Pi +1/2 O2

–––> NAD+ + H2O + 3 ATP + 3H2O

glukoza + 2 ADP + 2 Pi2 laktat + 2 ATP + 2 H2O

piruvat + NADH + H+ laktat + NAD+

V nasprotju s stalno potrebo po energiji je naš način hranjenja v obrokih

Posledica..........skladiščenje goriv

Od kod organizem dobi metabolična goriva?

- s hrano- iz zalog v organizmu

Glavne zaloge metaboličnih goriv

• Glikogen — zaloge za< 1 dan

• Zaloge TG največje

• Pravih zalog proteinov ni; pri stradanju se ob razgradnjisproščajo substrati za glukoneogenezo

3

Energijska in kalorična homeostaza

• Kalorična homeostaza: stalna dostopnost goriv v krvi, ne glede na stanje hranjenosti

• Konc. glukoze je v krvi uravnavana v ozkih mejah (zakaj???)

• Območje konc. širše za MK in ketonskatelesa

Kako je uravnavan metabolizem goriv v posamezni celici??

Celica se odzove le na lastne energijske potrebe ali na potrebe organizma.

Metabolizem je v posamezni celici uravnavan na različnih ravneh

razpoložljivost substratov

količina aktivne oblike encima(ov)

4

Razpoložljivost goriv

• Kemične spremembe lahko potečejo le na prisotnih molekulah!

Metabolično gorivo se mora znajti v celici in to v pravem razdelku!!

Insulin vpliva na število transporterjev za Glc v mišicah in maščevju

Metabolizem v možganih

• Glukozo aerobno razgrajujejo za pridobivanje

energije

• Maščobne kisline ne morejo preko krvno možganske bariere

• Ketonska telesa se uporabljajo kot metabolično gorivo v času podaljšanega stradanja, ko njihova konc. v krvi močno narase

Metabolizem je v posamezni celici uravnavan na različnih ravneh

razpoložljivost substratov

količina aktivne oblike encima(ov)

Razlikovati moramo med:

spremembami v količini encima

in

spremembami aktivnosti encima

ENCIMsinteza razgradnja

uravnavanje zalosteričnimimodulatorji

uravnavanje s kovalentnomodifikacijo

vezava z regulatornimproteinom

prisotnost encimav določenem celičnemrazdelku

5

Ali se ketonska telesa lahko razgrajujejo v jetrih?????

Prisotni so substrati, ni ključnega encima.

Metabolični procesi potekajo v določenih celičnih razdelkih

ENCIMsinteza razgradnja

uravnavanje zalosteričnimimodulatorji

uravnavanje s kovalentnomodifikacijo

vezava z regulatornimproteinom

prisotnost encimav določenem celičnemrazdelku

Alosteriča regulacija

Pomen izooblik encimov z različnimi lastnostmi (npr. heksokinaza/glukokinaza- razlike v Km in uravnavanju)

Visoka konc. ATP ali NADH vpliva inhibitorno na encime, ki določajo hitrost glikolize

Visoka konc. AMP ali ADP stimulira te encime

Visoka konc. ATP aliNADH vpliva inhibitorno na tri encime, ki določajo hitrost ciklusa TKK

Visoka konc. NAD+

or ADP stimulira te encime

Konc. ADP uravnava prenos e- po dihalni verigi…

6

Oksidacija maščobnih kislin

acil-CoA

TAG in fosfolipidi

malonil-CoA

II

I

transporter

notranjamembrana

mitohondrija

β-oksidacija

visoka konc.NADH

potrebenNAD+

Ali je smiseln univerzalen način uravnavanja?????

glikolizaPDH ciklus

TKK

resp

iraci

ja

visoka konc ADP, AMP, NAD+, ...)

stim

ula

cija

ENERGENERGENERGENERGIJAIJAIJAIJA

Inh

ibic

ija

visoka konc. ATP, NADH, .........)

oksidacija MK

Vloga AMP pri uravnavanju metaboličnih poti

Nastopa kot energijski senzor, sodeluje pri uravnavanju metabolizma

-AMP kot alosterični modulator

-AMP kot aktivator z AMP aktiviraneprotein-kinaze AMPK

Koordinirana in recipročna alosterična regulacija

Uravnavanje s fruktoza-2,6-bisfosfatom

• Koncentracija F26BP je uravnavana s hormoni• F26BP nastopa kot alosterični inhibitor/aktivator encimov

7

Kakšen je odnos med ββββ-oksidacijo maščobnih kislin in biosintezo maščobnih kislin?

Uravnavanje metaboličnih procesov

Na ravni celice- uravnavanje celičnega metabolizma glede na potrebe celice (npr.nastanek ATP v skladu s potrebami po ATP)

Na ravni organizma- omogoča integracijo metaboličnih procesov med celicami in organi (npr. hormoni v jetrih stimulirajosintezo glukoze,ki jo porabijo mišice).

Hormonsko uravnavanje metabolizma goriv

• Hormoni uravnavajo metabolizem goriv vmišicah, jetrih in maščevju.• Insulin je hormon sitosti (glavna tarčna tkiva so jetra, mišice in maščevje).

• Glukagon se sprosti ob nizki konc. Glc v krvi(deluje predvsem na jetra in maščevje).

• Adrenalin se sprosti kot odgovor na stres (deluje na mišice, jetra in maščevje).

• Kortizol se sprosti kot odgovor na dolgotrajen stres.

Insert fig. 19.10

Učinek hranjenja in stradanja na metabolizem

Najpomembnejši mehanizem uravnavanja ključnih stopenj v

metabolizmu goriv : fosforilacija/defosforilacija

encimov

Glukagon: fosforilacija ključnih encimov

v metabolizmu goriv

Eden od številnih učinkov insulina: aktivacija

fosfataz, ki povzroče defosforilacijo encimov,

učinki nasprotni učinkom glukagona in adrenalina

Kovalentna modifikacija(npr. reverzibilna fosforilacija)

8

glikogen

glukoza-1-fosfat

glukoza- 6-fosfat

fruktoza- 6-fosfat

fruktoza- 1,6-bisfosfat

PEP

piruvat

GLUKOZA

MK

acil-CoA

piruvat

acetil-CoA

OAA

NADH

malat

alfa-ketoglutarat

citrat

izocitrat

citrat

acetil-CoA

malonil-CoA

TAG

malat

OAA

acilkarnitin

acil-CoA

O2 H2Oe-

ADP ATP

= inaktivacija

= aktivacija

F

F

F

F

F

Uravnavanje s fosforilacijo/defosforilacijo npr. v jetrih

F

F F

Uravnavanje s fruktoza-2,6-bisfosfatom

• Koncentracija F26BP je uravnavana s hormoni• F26BP nastopa kot alosterični inhibitor/aktivator encimov

glikogen

glukoza-1-fosfat

glukoza- 6-fosfat

fruktoza- 6-fosfat

fruktoza- 1,6-bisfosfat

PEP

piruvat

GLUKOZA

MK

acil-CoA

piruvat

acetil-CoA

OAA

NADH

malat

alfa-ketoglutarat

citrat

izocitrat

citrat

acetil-CoA

malonil-CoA

TAG

malat

OAA

acilkarnitin

acil-CoA

O2 H2Oe-

ADP ATP

= inaktivacija

= aktivacija

F

F

F

F

F

Uravnavanje s fosforilacijoin indukcijo/represijo v jetrih

F

F F

= indukcija

Metabolični procesi so uravnavani glede narazmere v celici in v organizmu

Nasprotne metabolične poti so recipročno uravnavane (substratni cikli)

Možne povezave metaboličnih poti

Izbira alternativnih metaboličnih poti

(∆G°’=-33.4kJ/mol)

GLUKOZA

PIRUVAT

acetil-CoA

LIPIDI

kompleks PDH

V človeškem organizmu izacetil-CoA ne moremo dobitiglukoze!

Kakšne so poslediceza organizem?

Povezava metabolizmaOH & lipidov

piruvat

glukoza

piruvat

acetil-CoA

OAA

citrat

(glikoliza/glukoneogeneza)

NADH + CO2

citrat

piruvat-

dehidrogenaza

piruvat-

karboksilaza

MK

citosolAcil-CoAmitohondrij

9

Recipročno uravnavanje PDH piruvat-karboksilaze

piruvat

Glukoza

piruvat

acetil-CoA

OAA

citrat

(glikoliza/glukoneogeneza)

CO2 + H2O

citrat

(-) (+)

Povezava metabolizma Glc in MK v lipogenih jetrih

piruvat

glukoza

piruvat

acetil-CoA

OAA

citrat

(glikoliza)

citrat

acetil-CoA OAA

malonil-CoA

MK

NAD+

NADH

NADP+

NADPH

Metabolični procesi so uravnavani glede narazmere v celici in v organizmu

Nasprotne metabolične poti so recipročno uravnavane (substratni cikli)

Možne povezave metaboličnih poti

Izbira alternativnih metaboličnih poti

glukoza

piruvatAcCoA

NADH

NAD+

ATPizločanje

uravnavanje

prenossnovi

metabolizem

mišično delo

PDH

CO2

Kompleks piruvat-dehidrogenaze je metabolično stikalo! Zakaj?

maščobne kisline

acil-CoA

NADH

NAD+

+ FADH2

+ FAD

STIKALO

ali/ali

ββββ-oksidacija

citratniciklus

dihalna veriga

3 NADH

3 NAD +

+ FADH2

+ FAD

CO2

Preklop z uporabe Glc na uporabo MK (npr. v mišicah

med stradanjem)

piruvat

glukoza

piruvat

acetil-CoA

OAA

(glikoliza/glukoneogeneza)

(+)

MK

(-)

CO2 + H2O

citrat

Ali poznate/veste....Ali poznate/veste....

- pomembna metabolična goriva- najuniverzalnejše metabolično

gorivo- energijsko najbolj izdatno

metabolično gorivo- v katerem stanju metabolizma

prevladuje uporaba posameznega metaboličnega goriva- kako je uravnavan metabolizem

goriv