UPDATE TB-HIV MANAGEMENT

DR. Dr. Reviono, Sp.P (K), FISR

Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/

RSUD Dr Moewardi Surakarta

WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

INCREASING PULMONOLOGY COMPETENCE TO

STRENGTHENING COMPETITIVENESS IN SDGS ERA

Solo, September, 11 - 14 , 2019

PENDAHULUAN

TUBERKULOSIS

penyebab kematian tertinggi akibat infeksi di dunia; melampaui jumlah

kematian HIV

Thn 2016

10,4 juta kasus TB

10%-nya : ko-infeksi HIV

Risiko mengembangkan TB di antara penderita HIV 26 X lebih tinggi daripada populasi

umum meskipun penderita HIV memiliki jumlah CD4 tinggi

2

Studi multinegara oleh Hoissenipour et al (2016): Tingkat kematian rendah pada pasien

TB-AIDS dengan jumlah CD4 < 50 sel/mikroliter yang diberikan OAT + ART dan pasien HIV-TB

laten yang mendapatkan INH +ART.

• DIAGNOSIS TB pada HIV : 2 sistem penilaian klinis

baru, gene Xpert MTB/RIF, gene Xpert MTB/RIF Ultra, dan tes urin.

• Terapi LTBI pada HIV selama 1 bulan atau 3 bulan terbukti efektif dan kompatibel dengan ART.

• Interaksi obat yang melibatkan rifamycins atau bedaquiline.

5

PENDAHULUAN

TB-HIV : Sputum smear negatif

Gejala batuk lama

Sensitivitas rendah

Batuk + demam + atau keringat

malam selama 3 minggu

• sensitivitas 93%

• spesifisitas 36%

6

Diagnosis TB pada

HIV

Tornheim JA. Challenges of TB and HIV co-treatment: updates and insights. Curr Opin HIV AIDS. 2018

7

1. Skor XPHACTOR

durasi ART, BMI, jumlah CD4, dan jumlah

gejala TB kardinal.

2. Rontgen Torak, kadar Hb, jumlah leukosit, batuk minimal 14 hari, ketidakmampuan berjalan, dan demam tinggi (> 39ºC).

Sistem penilaian klinis baru untuk membantu diagnosis TB pada HIV

sensitifitas 91,8%

spesifisitas 34,3%.

8

(Kemenkes, 2019)

•Sensitifitas 79%

•Sensitivitas 68% pada BTA-negatif.

Xpert MTB/RIF

•Sensitivitas 90% di antara pasien TB-HIV dengan kultur-positif

•Sensitivitas meningkat 17% di antara pasien BTA-negatif.

•WHO merekomendasikan penggunaan Xpert MTB/RIF Ultra untuk deteksi TB pada HIV pada tahun 2017.

Xpert MTB/RIF Ultra

•LF-LAM (lateral flow urine lipoarabinomannan assay)

•untuk TB pada pasien HIV yang dirawat di rumah sakit dalam daerah endemis TB

•dapat ↑ diagnosis TB dan ↓ mortalitas pasien HIV dengan CD4 <100 sel/µL.

Skrining urin

9

LF-LAM may be used to assist in the diagnosis of TB in HIV positive adult in-patients with signs and symptoms of TB (pulmonary and/or extrapulmonary) who have a CD4 cell < 100 cells/µL, or HIV (+) patients who are seriously ill regardless of CD4 count or with unknown CD4 count (conditional recommendation; low quality of evidence).

10

“seriously ill” is defined based on 4 danger signs: RR > 30/min, T > 39°C, HR > 120/min and unable to walk unaided.

INFEKSI TB LATEN PADA HIV

Tes HIV harus secara rutin ditawarkan kepada semua pasien terduga TB dan terdiagnosis TB.

Skrining TB pada HIV : algoritma klinis.

Tes LTBI: TST atau IGRA

Pasien HIV dengan tes TST atau IGRA positif mendapatkan manfaat lebih pada pemberian terapi pencegahan daripada pasien HIV

dengan tes TST atau IGRA negatif.

Uji TST atau IGRA bukanlah syarat pemberian terapi pencegahan pada pasien HIV.

11

12

(Kemenkes, 2019)

Diagram 1. Algoritma klinis skrining TB pada pasien HIV

13

World Health Organization. Latent Tuberculosis Infection Updated and Consolidated Guidelines for Programmatic Management. (World Health Organization, ed.). Geneva; 2018.

ART dan CPT rutin harus

diberikan pada semua pasien

TB-HIV, terlepas dari jumlah CD4

Pasien HIV dengan tes TST atau IGRA (+)

berisiko mengembangkan TB 3-12 kali lipat

dari populasi umum

Pengobatan LTBI ↓risiko TB

(62%) dan kematian TB

(26%)

IPT ↓ angka kematian

pasien HIV terlepas dari jumlah CD4

Rekomendasi WHO : Pasien remaja dan dewasa HIV yang berada di

daerah dengan insiden dan transmisi TB yang tinggi, TST positif atau tidak

diketahui, tidak terbukti TB aktif harus menerima setidaknya 36 bulan

IPT, terlepas dari status ART.

14

15

ISTC : prinsip tata laksana terapi TB pada ODHA sama seperti pasien TB

umumnya.

Rekomendasi : Terapi TB HIV pada

fase intensif dan lanjutan diberikan setiap hari, tidak

direkomendasikan terapi intermiten.

OAT dimulai terlebih dahulu dilanjutkan ARV

sesegera mungkin dalam 8 minggu pertama pengobatan TB.

16

(Kemenkes, 2019)

17

Efavirenz direkomendasikan pada TB-HIV interaksi dengan RIF lebih ringan dibanding nevirapin.

RIF mengaktifkan enzim yang ↑ metabolisme boost inhibitor ↓kadar plasma obat lebih rendah dari MIC ↑dosis

Lopinavir/ritonavir menjadi 2 kali dari dosis normal.

RIF + LPV/r hepatotoksik pantau fungsi hati

Tidak direkomendasikan pada kelainan hati kronik

18

TATA LAKSANA TB EKSTRAPARU-HIV

Paduan OAT minimal 9 bulan (2 bulan

INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti dengan 7 bulan INH dan RIF).

Pada TB sistem saraf pusat (tuberkuloma atau meningitis) dan TB

tulang/sendi minimal 12 bulan.

Untuk pasien TB ekstraparu, pemantauan kondisi klinis merupakan cara menilai kemajuan hasil pengobatan

dengan penilaian sesuai lokasi TB.

INTERAKSI OBAT ART-OAT

Rifampisin/rifapentine dengan protease inhibitor atau nevirapine

Rifapentine tidak boleh diberikan bersamaan dengan dolutegravir

Rekomendasi WHO thn 2018 : 3 bulan INH + rifapentin (3HP) weekly (12 dosis) sebagai pilihan pada ko-infeksi HIV terutama yang menggunakan efavirenz atau raltegravir.

Perubahan imunologis yang terjadi pada akhir kehamilan yang memungkinkan LTBI berkembang menjadi penyakit TB klinis setelah

melahirkan.

19

REJIMEN BARU DAN OBAT BARU UNTUK TUBERKULOSIS RESISTAN OBAT

Infeksi HIV merupakan

faktor risiko untuk TB RO

Shorter treatment regimen (STR) memiliki tingkat keberhasilan yang

tinggi pada pasien ko-infeksi TB-HIV.

Obat baru dalam tata laksana TB RO yaitu

bedaquiline, delamanid, dan pretomanid.

20

BEDAQUILINE

Bedaquiline merupakan golongan diarylquinolone, dimetabolisme di hepar oleh isoenzim sitokrom p4503A (CYP3A) ↓ efek antimikroba & prolonged QT.

WHO (Juni 2018) merekomendasikan bedaquiline menggantikan agen injeksi dalam pengobatan TB-MDR di Afrika Selatan.

Integrase inhibitor dan Efavirenz menginduksi CYP3A ↓ kadar bedaquiline.

Triple NNRTIs dapat diberikan bersamaan dengan bedaquiline.

21

Delamanid/Proteomanid 22

Termasuk golongan nitroimidazol yang menghambat sintesis asam mikolat dalam dinding

sel mikrobakterium.

Delamanid disetujui untuk terapi TB-MDR di Eropa (thn 2013) dan di Jepang (thn 2014).

Delamanid memiliki interaksi obat yang rendah dan kurang toksik

Kontraindikasi : hipoalbuminemia (albumin < 28 gr/L) sering terjadi pada penderita HIV prediktor untuk perburukan menjadi AIDS dan kematian. Albumin serum

rendah juga sering ditemukan pasien TB-HIV di Indonesia.

23

LINEZOLID

• Gol. oxazolidinone

• berikatan dengan ribosom 70S bakteri mengganggu sintesis protein.

Pemberian linezolid jangka panjang terkait dengan toksisitas

obat (neuropati, anemia, dan neuritis optik)

Linezolid kompatibel dengan ART

24

WHO

ART diberikan antara 2-8 minggu setelah inisiasi OAT

pada pasien HIV dengan jumlah CD4 < 200 sel/mm3.

Tidak perlu menunda memulai terapi ARV sampai

pengobatan TB selesai.

Target The Stop TB Partnership’s Global Plan to

Stop TB

Semua pasien TB- HIV harus

menerima ART mulai tahun

2015

25

INH beraksi dose-dependent inhibition

terhadap CYP3A4 dan CYP2C19.

ETO dan PTO menghambat

CYP

Thioacetazone menghambat enzim CYP3A4

Ethionamide menginduksi jalur

CYP2B6 untuk efavirenz

Clofazimine : inhibitor kuat terhadap transporter utama obat PI konsentrasi obat dalam plasma menjadi dosis toksik.

Rejimen ART lini satu

kombinasi 2 NRTIs (tenofovir disoproxil fumarate (TDF) dan lamivudine (3TC)) dan

NNRTI (efavirenz/ nevirapine) atau integrase inhibitor (dolutegravir).

Rejimen lini dua : dua NRTIs (zidovudine + 3TC) dan protease inhibitor (PI) yaitu

lopinavir/ritonavir (LPV/r) atau atazanavir/ritonavir.

Jalur metabolik mayor ARV yang

dapat dipengaruhi OAT yaitu enzim isoform sitokrom

P (CYP)

26

Rekomendasi WHO : dolutegravir tidak boleh

diberikan pada perempuan hamil.

Bictegravir secara signifikan dipengaruhi

oleh rifampisin.

Rifampisin mengurangi

bictegravir sebanyak 80% sehingga

kombinasi ini tidak boleh digunakan. Interaksi

Obat Rifamycin

Dolutegravir dimetabolisme oleh UGT1A1 dan dengan kontribusi CYPP4503A

menurunkan 54% konsentrasi dolutegravir pada penggunaan rifampin.

Dolutegravir harus ditingkatkan menjadi dosis 50 mg dua kali

sehari ketika diberikan bersamaan dengan rifampisin.

Tabel 1. Jalur metabolik masing-masing ART yang berperan dalam interaksi antar obat

27

Enzyme Antriretroviral drug

NNRTIs PIs CCR5

coreceptor

inhibitor

Integrase

inhibitors

CYP3A4/5 Nevirapine, evafirenz,

etravirine, rilpivirine,

emtricitabine

Retonavir, lopinavir,

saquinavir,

fosamprenavir,

atazanavir, duranvir

Maraviroc Elvitegravir

Dolutegravir

CYP286 Evafirenz, nevirapine

CYPC9 Etravirine, nevirapine

CYPC19 Etravirine

CYP2D6 Nevirapine Retonavir

UGT Etravirine, rilprivirine,

abacavir

Raltegravir

Elvitegravir

Dolutegravir

Mukonzo J, et al. Potential drug–drug interactions between antiretroviral therapy and treatment regimens for multi-drug resistant tuberculosis: Implications for HIV care of MDR-TB co-infected individuals. Int J Infect Dis. 2019.

PERAN STEROID

28

Inisiasi awal ART pada pasien TB-HIV dengan jumlah CD4

rendah menurunkan kematian namun meningkatkan risiko

paradoxical tuberculosis-associated IRIS

Meintjes tahun 2019

Prednison 40 mg selama 14 hari dilanjutkan 20 mg selama 14 hari pada pasien TB HIV yang

telah diberikan OAT minimal 30 hari, insiasi awal ART, dan CD4

<100 sel/mikroliter menurunkan insidensi IRIS.

29

Prednison selama 4 minggu pada pasien TB-HIV yang memiliki jumlah CD4 < 100 sel/mikroliter ↓ insidensi TB-IRIS paradoksikal secara signifikan, efek samping minimal, dan tidak terjadi peningkatan infeksi.

Penggunaan steroid yang optimal dalam TB terkait HIV masih menjadi area perdebatan dan penelitian untuk pencegahan IRIS, perikarditis, dan meningitis.

30

Steroid jangka pendek yang direkomendasikan pada pasien HIV dengan kondisi yang mengancam

jiwa setelah penghentian sementara ART yaitu prednisolon 1 mg/kgBB/hari selama 1-2 minggu

Tappering off

Terapi OAT diteruskan pada TB-IRIS

Kortikosteroid diberikan pada kondisi edema

sistem saraf pusat dan pleura yang berat

31

(Kemenkes, 2019)