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642 L. Szabd, I. Tdth, L. TGke, C. Szdntay und J. Tam6s 1977 Liebigs Ann. Chem. 1977, 642-663 Untersuchungen uber Verbindungen mit Berban-Gerust, VI 1) Neue Synthese von 10-Methoxy(despyrro1o)reserpin und sehen Stereoisomeren Lujos Szabd, Zstvcin Tdth, Lciszld T6ke und Csaba Szcintay*) Institut fur Organische Chemie der Technischen Universitlt Budapest, Gellert t6r 4, H-1111 Budapest XI, Ungarn Jdzsef Tarncis Zentrdlforschungsinstitut fur Chemie der Ungarischen Akademie der Wissenschaften Eingegangen am 21. Juni 1976 Bei der Reduktion des Ketoesters 2 mit Natriumborhydrid bilden sich die stereoisomeren Alltohole 3a-Cia. Ihre sterische Strukturen und Ronformationsverhaltnisse wurden aufgrund ihres chemischen Verhaltens und ihrer 1H-NMR-Spektren bewiesen. Aus den als Haupt- produkt gewonnenen Alkoholen 3a und 4a wurde rnit guter Ausbeute der ungesattigte Ester 9b hergestellt. Dieser ergab mit Methanol das Additionsprodukt 7j das in 10-Methoxy- (despyrro1o)reserpin (la) umgewandelt wurde. Aus den Alkoholen 3a, 5a und 6a wurden durch Methylierung mit Trimethyloxonium-fluoroborat die stereoisomeren 10-Methoxy- (despyrrolo)-3-isoreserpine 3h, 5h bzw. 6h erhalten. Investigations on the Chemistry of Berbans, VI1). - New Synthesis of 10-Methoxy(depyrro1o)- reserpine and its Stereoisomers Sodium borohydride reduction of the keto ester 2 yielded the stereoisomeric alcohols 3a--6a. The stereostructures and conformations of these alcohols were established by 'H-NMR spectra and by chemical means. The main products 3a and 4a were converted into the unsatu- rated ester 9b in good yields. On reaction with methanol the ester 9b furnished the addition product 7 j, which was transformed into 10-methoxy(depyrro1o)reserpine (1 a). The meth- ylation of 3a, 5a, and 6a with trimethyloxonium fluoroborate yielded the stereoisomeric 10-methoxy(depyrrolo)-3-isoreserpines 3h, 5h and 6h, respectively. Die Totalsynthese des auch vom pharmakologischen Gesichtspunkt bedeutenden Reserpins wurde von Woodward und Mitarbeitern2) realisiert. Obwohl am Original- *) Korrespondesz bitte an diesen Autor +chten. 1) V. Mitteilung: L. Szabd, I. Tdth, L. T6ke und Cs. Szdntay, Liebigs Ann. Chem. 1977, 634, 2) R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey und R. W. Kierstead, J. Am. Chem. voranstehend. SOC. 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron 2, 1 (1958). @ Verlag Chemie, GmbH, D-6940 Weinheim, 1977

Untersuchungen über Verbindungen mit Berban-Gerüst, VI. Neue Synthese von 10-Methoxy(despyrrolo)reserpin und seinen Stereoisomeren

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642 L. Szabd, I . Tdth, L. TGke, C. Szdntay und J. Tam6s 1977

Liebigs Ann. Chem. 1977, 642-663

Untersuchungen uber Verbindungen mit Berban-Gerust, VI 1)

Neue Synthese von 10-Methoxy(despyrro1o)reserpin und sehen Stereoisomeren

Lujos Szabd, Zstvcin Tdth, Lciszld T6ke und Csaba Szcintay*)

Institut fur Organische Chemie der Technischen Universitlt Budapest, Gellert t6r 4, H-1111 Budapest XI, Ungarn

Jdzsef Tarncis

Zentrdlforschungsinstitut fur Chemie der Ungarischen Akademie der Wissenschaften

Eingegangen am 21. Juni 1976

Bei der Reduktion des Ketoesters 2 mit Natriumborhydrid bilden sich die stereoisomeren Alltohole 3a-Cia. Ihre sterische Strukturen und Ronformationsverhaltnisse wurden aufgrund ihres chemischen Verhaltens und ihrer 1H-NMR-Spektren bewiesen. Aus den als Haupt- produkt gewonnenen Alkoholen 3a und 4a wurde rnit guter Ausbeute der ungesattigte Ester 9 b hergestellt. Dieser ergab mit Methanol das Additionsprodukt 7j das in 10-Methoxy- (despyrro1o)reserpin (la) umgewandelt wurde. Aus den Alkoholen 3a, 5a und 6a wurden durch Methylierung mit Trimethyloxonium-fluoroborat die stereoisomeren 10-Methoxy- (despyrrolo)-3-isoreserpine 3h, 5h bzw. 6h erhalten.

Investigations on the Chemistry of Berbans, VI1). - New Synthesis of 10-Methoxy(depyrro1o)- reserpine and its Stereoisomers

Sodium borohydride reduction of the keto ester 2 yielded the stereoisomeric alcohols 3a--6a. The stereostructures and conformations of these alcohols were established by 'H-NMR spectra and by chemical means. The main products 3a and 4a were converted into the unsatu- rated ester 9 b in good yields. On reaction with methanol the ester 9 b furnished the addition product 7 j, which was transformed into 10-methoxy(depyrro1o)reserpine (1 a). The meth- ylation of 3a, 5a, and 6a with trimethyloxonium fluoroborate yielded the stereoisomeric 10-methoxy(depyrrolo)-3-isoreserpines 3h, 5h and 6h, respectively.

Die Totalsynthese des auch vom pharmakologischen Gesichtspunkt bedeutenden Reserpins wurde von Woodward und Mitarbeitern2) realisiert. Obwohl am Original-

*) Korrespondesz bitte an diesen Autor +chten. 1 ) V. Mitteilung: L. Szabd, I . Tdth, L. T6ke und Cs. Szdntay, Liebigs Ann. Chem. 1977, 634,

2) R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A . J . Frey und R. W. Kierstead, J. Am. Chem. voranstehend.

SOC. 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron 2, 1 (1958).

@ Verlag Chemie, GmbH, D-6940 Weinheim, 1977

1977 Untersuchungen iiber Verbindungen mit Berban-Geriist, VI 64 3

verfahren durch franzosische 3a-b), tschechoslowakische 4a-d) und schweizer 5a-b)

Forscher zahlreiche Modifikationen durchgefiihrt wurden, blieb das Grundprinzip unverandert. Entsprechend wurden auch zahlreiche Reserpin-Analoge hergestellt. So berichteten Muller und Allaiss), sowie Protiva und Mitarbeiter 7) iiber die Synthese des 10-Methoxy(despyrro1o)reserpins (7,8,14a-Trimethoxy-l5~-(3,4,5-trimethoxyben- zoy1oxy)epialloberban-13 (3-carbonsaure-methylester, 1 a). Aufgrund ahnlicher Prinzi- pien wurden auch die Reserpin-Analoga 1 b 8), 1 c 9) und 1 dlo) dargestellt. Unter diesen Verbindungen wies besonders das Derivat 1 d bedeutende pharmakologische Aktivitat auf 10). Es folgt aus der Anlage der Woodward-Synthese, daI3 die Konfigu- ration der Substituenten des letzten Ringes (Ring E bzw. D) gegeben, diese Synthese in bezug auf die Konfiguration also wenig flexibel ist.

Die Synthese ist aber zur Darstellung der Alkaloide vom Y-Reserpin-Typ und ihrer Stereoisomere nicht vorteilhaft. Um diese Nachteile zu vermeiden, wghlten wir zur Synthese das Prinzip der ,,linearen Annaherungdc, wie es in vorangehenden Mit- teilungen dieser Seriel) bereits beschrieben worden ist.

A) Reduktion des Ketons 2 mit Natriumborhydrid und Acyiwanderung 4a+4f

Das mit guter Ausbeute erhdtliche Keton 21) liegt als Gemisch der epimeren und tautomeren Formen 2A -2 E vor. Seine Reduktion mit Natriumborhydrid ergibt ein Gemisch aus sehr vielen Komponenten, deren Trennung verlustreich ist.

3) 3a) L. Velluz, B. Muller, R . Joly, G. Nomine‘, A . Allais, J. Warnant, R . Bucuurt und J. Jolly, Bull. SOC. Chim. Fr. 1958, 145. - 3b) L. Velluz, G. Muller, G. Nomind, J. Mathieu, A . Allais, J. Warnant, J . Valls, R . Bucourt und J. Jolly, Bull. SOC. Chim. Fr. 1958, 673.

4) 4a) J. 0. Jilek, B. KakaCund M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 26,2229 (1961). - 4b) L. Novak, J. 0. Jilek, B. Kuka6, I . Ernest und M . Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 25, 2196 (1960). - 4 ~ ) M. Protiva, J. 0. Jilek, I. Ernest und L. Nuvak, Tetra- hedron Lett. 1959, 10. - 4d) J. Weichet, K. Polz und L. Blaha, Collect. Czech. Chem. Com- mun. 25, 237 (1960).

5 ) sa) Sandoz AG (Erf. Th. Petrzilka, A . Frey, H. Ott, H. Schenk, F. Froxler und A. Hofmann), Schweiz. Pat. 360058 (30. Marz 1962) [Chem. Abstr. 60, 505e (1963). - Sb) Sandoz AG (Erf. Th. Petrzilka, H . Schenk, F. Froxler, A . Hofmann, A . Frey und H. O f t ) Schweiz. Pat. 366045 (31. Jan. 1963) [Chem. Abstr. 59, 10152d (1963)l.

6) G. Muller und A . Allais, Naturwissenschaften 41, 82 (1960). 7) J. 0. Jilek, J . PomykdCik und M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 26,1345 (1961). 8) K. Pulz, L. Blaha und J. Weichet, Collect. Czech. Chem. Commun. 26, 1160 (1961). 9) I. Jirkovski und M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 28, 3096 (1963).

10) I. Jirkovski und M . Protiva, Collect. Czech. Chem. Cummun. 28, 2577 (1963). 42.

644 L. Szubd, I . Tdth, L. T:ke, C. Szhttay und J. Tumh 1977

2A 2c

2D 2E

Wir fanden, daD aus der methanolischen Losung des rohen Ketons 2 bereits bei Raumtemperatur die am schwersten losliche Form 2A auskristallisiert. Deren schnell verlaufende Reduktion mit Natriumborhydrid in methanolischer Suspension bei 0°C ergibt als Hauptprodukt (72%) den Alkohol4a. Daneben entsteht in einer Ausbeute von etwa 3% durch Acylwanderung der isomere Alkohol 4f und durch weitere Reduktion der Methoxycarbonylgruppe der Dialkohol 4b (ca. 1 %). Die Alkohole 4a und 4f werden durch Kochen in salzsaurem Methanol zu dem identischen Dialko- hol4e desacyliert; sie unterscheiden sich also nur in der Stellung der 3,4,5-Trimethoxy- benzoylgruppe. Zwischen den Alkoholen 4a und 4f besteht ein Gleichgewicht, und die Transacylierung erfolgt in Gegenwart einer katalytischen Menge Saure oder Base. Beim Siedepunkt des Methanols verschiebt sich das Gleichgewicht in Richtung des Isomeren 4f, das aus sterischen Grunden wesentlich langsamer desacyliert wird als 4a. Die Transacylierungsreaktion weist darauf hin, da13 die Substituenten an C-14 und C-15 von 4 a und 4f cis-Stellung einnehmenll).

Die Reduktion der methanolischen Mutterlauge von 2A, die hauptsachlich die tautomere Form 2B enthiilt, mit Natriumborhydrid bei 0°C ergab in 60proz. Ausbeute den Alkohol 3 a. Durch praparative Diinnschichtchromatographie des Reaktions- gemisches konnten noch die stereoisomeren Alkohole 5a und 6 a sowie der durch weitere Reduktion der Estergruppe von 3a gebildete Dialkohol 3 b isoliert werden. Wenn das rohe Keton 2 oder die reine Ketoform 2 A in homogener Losung in Pyridin oder Dimethylformamid mit Natriumborhydrid reduziert wurde, erhielten wir als Hauptprodukt ebenfalls das Stereoisomere 3a. Die Hydrierung von 2A und der Enolform 2B an PtOz ergab ahnliche Resultate.

Bei der in Suspension durchgefiihrten Reduktion erhalt man den Alkohol 4a offensichtlich deshalb als Hauptprodukt, weil sich das Gleichgewicht 2A + 2 B vie1 langsamer einstellt als in homogener Phase.

11) L. V. Puvlova und F. Yu. Ruchiniskii, Usp. Chim. 37, 1369 (1968).

1911 Untersuchungen uber Verbindungen mit Berban-Gerust, VI 645

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B) Untersuchung der Konfiguration und Konformation der stereoisomeren Alkohole 3 a d a

Die Konfiguration der Asymmetriezentren (2-13 und C-15 des Ketons 2 kann durch Klkung der Stereochemie der isolierten Alkohole 3a-6a bestimmt werden.

Zuerst wird die Stereochemie der auch hinsichtlich des Endzieles der Synthese wesentlichen Alkohole 3a und 4a diskutiert. Die 1H-NMR-Spektren bei 300 MHz bestatigen, dal3 3a und 4a sowie ihre 0-Acetylderivate 3c und 4c in allo-trans- Konformation (At) vorliegen (siehe Tabelle 1). Der Wasserstoff an C-14 der Verbin- dungen 3a und 4a absorbiert bei 8 = 4.58 bzw. bei 4.52 ppm; im Falle der entspre- chenden 0-Acetylderivate 3c bzw. 4c erscheint das Signal bei 8 = 6.00 bzw. 5.14 ppm. Dies macht es wahrscheinlich, dal3 die Gruppe 14-OH der in aUo-trans-Konformation

646 L. Szabd, I . Tdth, L. Tgke, C. Szdntay und J. Tamcis 1977

vorliegenden Alkohole 3a und 4a eine p-axiale Stellung einnimmt 12a-e). Die &-Kon- formation wird auch durch die sowohl in festem Zustand als auch in Losung aufge- nommenen IR-Spektren der Verbindungen bestatigt, in denen starke Bohlmann- Banden erscheinen.

4 2

Iconfo rm er e d es illlohe rbans

Das Auftreten der bei 3a und 4a beobachteten Transacylierungsreaktionen (3a + 3f, 4a + 4f) wies darauf hin, da6 der Substituent an C-15 bei beiden Verbindungen ebenfalls @-Stellung einnimmt. Dies wird auch durch die bei 8 = 5.02 bzw. 5.40 ppm erscheinenden, auf axialen Wasserstoff an C-15 hinweisenden Signale mit 20 Hz Halbwertsbreite unterstutzt (Tabelle 1).

Zur weiteren Bestatigung dieser Zuordnung sowie zum Nachweis der sterischen Anordnung der 13-Methoxycarbonylgruppe wurde eine einfache chemische Reaktion gefunden. Wie bekannt, wird ein Vilsmeier-Reagens auBer zur Formylierung oft auch als Dehydratisierungsmittel verwendet 13a,b). Unsere Untersuchungen zeigten, daB die Vilsmeier-Reaktion zur Entscheidung der sterischen Stellung der 13-Methoxy- carbonyl- und der 14-Hydroxygruppe ausgezeichnet geeignet ist. Aus dem Alkohol 3a wurde durch Vilsmeier-Reaktion (SOCl2/DMF) in guter Ausbeute der ungesattigte Ester 9a erhalten. Dies beweist, da6 bei dieser Verbindung die Voraussetzungen fur eine Wasserspaltung gegeben sind; 14P-OH und 13-H befinden sich also in truns- diaxialer Stellung. Die 13-Methoxycarbonylgruppe nimmt dann die aquatoriale @-Stellung ein. Im Falle von 4a, das wegen der axialen a-Stellung der 13-Methoxy- carbonylgruppe keine Wasserabspaltung zulaBt, wurde unter iihnlichen Bedingungen ausschlieBlich die 0-Formylverbindung 4d isoliert. Unter den Bedingungen der Vilsmeier-Reaktion besteht hier keine Moglichkeit zur Epimerisierung der 13-Methoxy- carbonylgruppe.

Das bisher Gesagte lie6 sich durch weitere chemische Umwandlungen stiitzen: Wahrend die in salzsaurem Methanol vorgenommene Desacylierung der Verbin- dungen 4a, d und f zum gleichen Dialkohol4e fuhrte, wurde aus dem stereoisomeren Alkohol 3a der Dialkohol 3e gebildet, wobei noch der ungesattigte Ester 9b und eine kleine Menge trans-acyliertes 3f, isoliert werden konnten.

12) 12a) J. D . Albright, L. A . Mitscher und L. Goldmann, J. Org. Chem. 28, 38 (1963). - 1%) L. Szabd, K . Honty, L. Tzke und Cs. Szdntay, Chem. Ber. 105,3231 (1972). - 1 2 ~ ) Szabd, K. Honty, L. T6ke, I . Tdth und Cs. Szdntay, Chem. Ber. 105,3214 (1972). - 12*) L. TAke, K. Honty, L. Szabd, G. Blaskd und Cs. Szdntay, J. Org. Chem. 38, 2496 (1973). - 12e) L. T6ke, Zs. Gombos, G . Blaskd, K . Honty, L. Szabd, J. Tamdsund Cs. Szdntay, J. Org. Chem. 38, 2501 (1973).

13) 13a) Clz. Jutz und W. Miiller, Chem. Ber. 100. 1536. (1967). - 1.W J. C. Thurmunn. Chem. Ind. (London) 1964,752.

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648 L. Szabd, I . Tdth, L. TGke, C. Szcintay und J. Tamcis 1971

Der thermodynamischen Stabilitat entsprechend wurde die axiale 13-Methoxy- carbonylgruppe des Dialkohols 4e unter schwach basischen Bedingungen (methano- lisches Natriummethylat, Raumtemperatur) epimerisiert und in einigen Stunden die Verbindung in den Dialkohol 3e mit aquatorialer 13-Methoxycarbonylgruppe umgewandelt. Im Laufe der Reaktion findet auch Wasserabspaltung statt, und mit fortschreitender Reaktion kann auch die Bildung des a,P-ungesattigten y-Hydroxy- carbonsaureesters 9b beobachtet werden. Falls die Reaktion beim Siedepunkt des Methanols vorgenommen wird, erhalt man sowohl aus dem Dialkohol 3e, als auch aus 4a, das fur das Endziel der Synthese wichtige 9b. Natiirlich gelangt man auch durch die saure- oder basekatalysierte Desacylierung von 9a zu 9b.

Die beschriebenen chemischen Reaktionen beweisen, da13 sich die Alkohole 3a und 4a ausschlieBlich durch die sterische Stellung der 13-Methoxycarbonylgruppe unterscheiden, wahrend die Hydroxygruppe in beiden Verbindungen eine p-axiale, die Trimethoxybenzoyloxygruppe eine f3-aqatoriale Stellung einnimmt.

Im folgenden sol1 die Konfiguration der sich bei der Reduktion der Enolform 2B in kleineren Mengen bildenden Alkohole 5a (7 %) und 6a (3 %) bewiesen werden. Die im 1H-NMR-Spektrum von 6a bei 6 = 4.08 ppm erscheinende Absorption weist darauf hin, daB diese Verbindung in allo-cis-Konformation (A,..) vorliegt. Der Alkohol 5a besitzt eine do-trans-Konformation (At), da kein ahnliches Signal in seinem Spektrum zu beobachten ist. Das Signal des aquatorialen 14-H von 6a tritt bei 8 = 4.20 ppm auf. Der entsprechende Wasserstoff des Alkohols 5a absorbiert bei 8 = 4.30 ppm, und bei seinem acylierten Derivat 5 c tritt das Signal bei 8 = 5.53 ppm (Tabelle 1) auf.

Die aus den 1H-NMR-Spektren gezogenen Schlusse wurden auch hier durch das chemische Verhalten der Verbindungen unterstutzt. Es wurde gefunden, da13 unter den Bedingungen der Vilsmeier-Dehydratisierung aus den beiden Alkoholen 5a und 6a der gleiche ungesattigte Ester 10a gebildet wird. Ferner wurde beobachtet, daB der Alkohol 5a in siedendem salzsaurem Methanol zu dem Dialkohol 5e entacyliert wird. Der Alkohol6a ergab unter ahnlichen Bedingungen das Lacton 8.

Es konnte gesichert werden, da13 der ungesattigte Ester 10a sich nur in Bezug auf die Konfiguration an C-15 vom Isomeren 9a unterscheidet, denn der aus 9a durch saurekatalysierte Desacylierung erhaltene Alkohol 9 b, und der aus 10a erhaltene Alkohol 10b ergaben mit Mangandioxid das gleiche ungesattigte Keton 13.

Aus den beschriebenen Untersuchungen ergibt sich, da8 die 14-Hydroxygruppe in den beiden Verbindungen 5a und 6a eine axiale, die 13-Methoxycarbonylgruppe eine aquatoriale Stellung einnimmt. Unter Beachtung der Konformation der Verbin- dungen kann festgestellt werden, daB die 13,14,15-Substituenten in 5a P,p,a-standig und in 6a a,a,a-standig angeordnet sind.

Die Kenntnis der Strukturen der stereoisomeren Alkohole 3a-6a erlaubt die Feststellung, da13 im Einklang mit unseren fruheren Erfahrungen 12b-e) auch bei dm Reduktion des Ketons 2 die sterische Annaherungskontrolle wirksam ist : Die Borhy- drid-Anionen nahern sich an das gekrummte Molekiil von der konvexen a-Seite unter Ausbildung einer 14P-Hydroxygruppe. Nur im Alkohol6a ist eine 14-Hydroxy- gruppe in a-Stellung zu finden. In diesem Fall konnen namlich die Borhydrid-Anionen wegen der beiden raumerfiillenden a-Substituenten nur von der f3-Seite angreifen.

1977 Untersuchungen uber Verbindungen rnit Berban-Geriist, VI 649

C) Herstellung der Stereoisomeren 3 h, 5 h und 6 h des 10-Methoxy(despyrrolo)-3-isoreserpins durch 0-Methylierung der Alkohole 3a, 5a und 6a

Es lag nahe, die Synthese der Reserpin-Stereoisomeren durch die selektive Methy- lierung der 14-Hydroxygruppe der Alkohole 3a-6a rnit bereits bewiesener Struktur zu erreichen. Es war bekanntl4), dab die 17-Hydroxygruppe von Yohimbin und cr-Yohimbin mit Diazomethan in Gegenwart von Aluminiumisopropylat leicht methyliert werden kann, wahrend die 17-Hydroxygruppe des Rescidins aus sterischen Griinden unter ahnlichen Bedingungen nicht alkylierbar ist. Bei den Alkoholen 3a-6a reagierte die sterisch gehemmte ICHydroxygruppe selbst in Gegenwart von Lewis-Sauren nicht rnit Diazomethan.

Durch Umsetzung der Alkohole 3a -6a rnit Trimethyloxonium-fluoroborat in Dichlormethan oder in einem Gemisch von Nitromethan und Dichlormethan wurden die entsprechenden 10-Methoxy(despyrrolo)-3-isoreserpin-Stereoisomeren 3 h, 5 h und 6h hergestellt. Dabei setzte sich 4a zuerst in der beschriebenen Weise zu dem Alkohol 4f um, der durch Methylierung der freien 15-Hydroxygruppe den Methylether 4i lieferte. Die Verbindung 4 i wurde auch erhalten, wenn die sterisch nicht gehinderte 15-Hydroxygruppe des Alkohols 4f in Gegenwart von Aluminiumisopropylat mit Diazomethan urngesetzt wurde. Diese letztere Reaktion ist geeignet um zu entscheiden, ob die Trimethoxybenzoyloxygruppe an C-14 oder C-15 steht. In Konkurenz zur 0-Methylierung fand auch eine N-Methylierung statt, was die Ausbeute an 0-Methy- lierungsprodukt minderte.

D) Synthese des l0-Methoxy(despyrrolo)-3-isoreserpins (7h)

Wie aus dem Vorhergehenden ersichtlich, hatte keiner der bei der Reduktion des Ketons 2 gebildeten Alkohole 3a--6a dieselbe Konfiguration wie Reserpin. Zur Herstellung von 7h muDte daher ein anderer Weg gewahlt werden.

Es war zu erwarten, da13 der rnit ausgezeichneter Ausbeute erhaltbare u,P-unge- sattigte y-Hydroxycarbonsaureester 9b an der aktivierten Doppelbindung Methanol anlagert. P-Yohimbinmethylether wird aus Apoyohimbin in einer ahnlichen base- katalysierten Michael-Addition gewonnen ' 5a). Die bekannte Stereochemie der Michael-Addition 15b) und die Untersuchungen von Rosen und Mitarbeitern 16a-c) an der Umwandlung Methylreserpat --f Methylneoreserpat machten es wahrscheinlich, da13 auch in unserem Fall das thermodynamisch kontrollierte Additionsprodukt 7 j gebildet wird. Dieses erhielt man in 16proz. Ausbeute als 9b rnit der nahezu aquiva- lenten Menge Natriummethylat in Methanol 70 Stunden gekocht wurde. Das erhaltene Produkt war mit einer aus dem Isoreserpin-Analogen 7h durch Desacylierung herge- stellten Probe identisch, die uns M. Protiva zur Verfiigung gestellt hat.

14) A . Popelak und G. Lettenbauer, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 295,427 (1962). 15) 15a) W. 0. Godfredsen und S. Vangedal, Acta Chem. Scand. 11, 1013 (1957). - 1%) H. E.

Zimmerrnan, J. Org. Chem. 20, 549 1955. 16) 16a) W. E. Rosen und J. M. O'Connor, J. Org. Chem. 26, 3051 (1961). - 16b) W. E. Rosen

und H.Sheppard, J.Am. Chem. Soc.83, 4240 (1961). - 16.) W. E. Rosen und J. N . Shoolery, J. Am. Chem. SOC. 83, 4816 (1961).

650 L. Szabd, I. Tdth, L. TGke, C. Szdntay und J. Tamds 1977

8 9 10

CH,O,C c HC, CH3

Bei der nucleophilen Methanoladdition wurden auBer 7 j auch die durch Isomerierung der Doppelbindung entstandene 15-Oxoverbindung 12a und die aus dieser durch Hydrolyse gebildete Carbonsaure 12b isoliert. Die Struktur 12a wird auI3er durch Massen- und 1H-NMR-Spektren auch durch die in seinem IR-Spektrum erscheinenden Esterbande (1745 crn-1) und Ketoncarbonylbande (1720 cm-1) eindeutig bestatigt. Die Carbonsaure 12b wurde durch Diazomethan in den Ester 12a zuriickverwandelt.

R0,C' -'

12a: R = CH3 12b: R = H

13

Es wird dem Gleichgewichtscharakter der Michael-Addition zugeschrieben, daI3 es nur in einem beschrankten MaSe gelang, die Ausbeute an Additionsprodukt 7j zu verbessern. Wird die Addition bei Raumtemperatur vorgenommen, verlangsamt sie sich stark, wahrend in einem Einschmelzrohr bei 100°C die Bildung des 15-0x0- carbonsaureesters 12a iiberwiegt17).

Um die storende elektronische Wirkung der 15-Hydroxygruppe und die Bildung des thermodynamisch stabileren 12a auszuschalten, wurde die 15-Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe versehen. Hierzu wurde der ungesattigte Alkohol9b rnit Ethyl- vinylether 18) in Dimethylformarnid bei -30°C in Gegenwart von Trifluoressigsaure nahezu quantitativ zu der geschutzten Verbindung 9c umgesetzt. Die I-Ethoxyethyl- Schutzgruppe erwies sich unter den Bedingungen der Michael-Addition als stabil, konnte aber mit verdiinnter Essigsaure bereits bei Raumtemperatur leicht entfernt werden.

17) L. A. MitscAer, J. K. Pad und L. Goldman, Experientia 19, 195 (1963). 18) G. W. Grams und R. L. Letsinger, J. Org. Chem. 35, 868 (1970).

1977 Untersuchungen uber Verbindungen rnit Berban-Gerust, VI 65 1

Die Geschwindigkeit der Methanoladdition war im Falle von 9c wegen der steri- schen Hinderung der verzweigten Schutzgruppe so stark herabgesetzt, daB in sieden- dem Methanol selbst nach 5 Tagen nur noch 8 % des Additionsproduktes 7k bzw. 7j erhalten werden konnten. Falls die Reaktion bei hoherer Temperatur vorgenommen wurde, trat auch hier die Isomerierung der Doppelbindung auf, so daB als Haupt- produkt das Isomere 11 c gebildet wurde.

Die Struktur der Isomeren 9c und l l c konnte aufgrund ihrer Massen- und IR- Spektren bewiesen werden. Die in konjugierter Stellung befindliche Estergruppe von 9c absorbiert bei 1715 cm-1, die isolierte Estergruppe von l l c bei 1730 cm-1. Die durch Massenspektroskopie bestimmten Molmassen der beiden Proben sowie die erfal3ten Fragmentierungen waren rnit den angegebenen Strukturen im Einklang. Die Intensitat des sich aus der Abspaltung des 1 Mubstituentten ergebenden Fragments rnit der Massenzahl 356 betrug bei 9c 26 % und bei 11 c 4.3 %. Diese Intensitatsdifferenz kann von den verschiedenen Lagen der Doppelbindung abhangen und rnit der erhohten Haufigkeit der Allylspaltungen erkliirt werden.

Die Verbindung 9c wurde bei Einwirkung von Saure in den Ausgangsalkohol 9b zuruckverwandelt. Beim Isomeren 11 c konnte eine interessante Erscheinung beobach- tet werden: Wurde die Schutzgruppe mit Salzsaure schnell entfernt, so setzte sich die zunachst gebildete Enolform 11 b unter Protonwanderung zu dem Keton 12a urn, wenn man jedoch die Schutzgruppe langsam rnit verdunnter Essigsaure abspaltete, so trat Ruckbildung des stabilieren Isomeren 9c ein, und neben 12a als Hauptprodukt wurde dann der Alkohol9b erhalten.

Als letzter Schritt unseres neuen Syntheseweges wurde die freie Hydroxygruppe von 7 j in Pyridin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid acyliert, wobei rnit guter Ausbeute das bereits von Protiva7) synthetisierte 1O-Methoxy(despyrrolo)-3-isoreserpin (7h) erhalten wurde. Aus der in neun Schritten hergestellten Verbindung 7hl. 19.20) kann in der bereits bekannten Weise, durch Oxidation mit Quecksilber(I1)-acetat und darauffolgende Reduktion rnit Zink und Salzsaure 7) 1 a rnit dem epi-do-Berbangerust leicht hergestellt werden.

Wir mochten Herrn Professor Dr. M . Anteunis, Gent, fur die Aufnahme der 300-MHz- NMR-Spektren und Herrn Professor Dr. M. Profiva fur die uberlassung der von ihm synthe- tirisierten Proben unseren Dank aussprechen. Dem Chemieingenieur Herrn J. Marosfahi und der Laborantin Frau E. Ubelhart sind wir fur ihre experimentelle Mitarbeit zu Dank verpflichtet. Wir danken ferner der Ungarischen Akademie der Wissenschaften und den Pharmazeutischen Werken Chinoin fur die moralische und finanzielle Unterstutzung unserer Arbeit.

19) L. Szabd, I . Tdth, K. Honty, L. TGke, J. Tamrfsund Cs. Szdntay, Chem. Ber. 109,1724 (1976). 20) L. Szabd, I. Tdfh, L. TGke, P . Kolonits und Cs. Szdntay, Chem. Ber. 109, 3390 (1976).

652 L. Szabd, I . Tdth, L. Tgke, C. Szbntay und J. Tamds 1977

Experimenteller Teil

IR-Spektren: Gerat Perkin-Elmer 421 oder Spektromom 2000. 1H-NMR-Spektren: Varian-100-MHz- und Varian-300-MHz-Gerat (TMS als innerer Standard). Massenspektren : Gerat AEI MS 902 (70 eV). - Diinnschichtchromatographie (DC): inaktives Kieselgel G (Fa. Merck) ; die Flecken wurden rnit Iod sichtbar gemacht. Praparative Diinnschichtchro- matographie (prap. DC): Kieselgel PF 254+366 (Fa. Merck). - DMF = Dimethylformamid.

I4~-Hydroxy-7,8-dimethoxy-l5/l- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) alloberban-13a-carbonsaure- methylester (4a), I4~-Hydroxy-13u-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-15~-(3,4,5-trimethoxyben- zoy1oxy)alloberban (4b) und I5~-Hydroxy-7,8-dimethoxy-14~-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) - alloberban-13u-carbonsaure-methylester (4f) : Zu einer Suspension von 1.10 g (1.88 mmol) der Ketoform 2A1) in 45 ml Methanol gab man 0.50 g Natriumtetrahydroborat und ruhrte 20 min bei 0°C. Die ausgeschiedenen Kristalle von 4a wurden abgesaugt, mit Methanol, danach rnit Wasser und wieder rnit Methanol gewaschen; Ausbeute 0.8Og (72%) 4a rnit Schmp. 191 -193°C (aus Nitromethan). - IR (KBr): 3400 (OH), 2840, 2720 (Bohlmann- Bande), 1722 (COZCH~), 1690 (OTMB21)) 1595 cm-1 (Aromat). IR (CHCI3): 3030 (OH), 2840,2760 (Bohlmann-Bande), 1722 cm-1 (breit; C02CH3, OTMB 21)). - 1H-NMR (CDC13): 6 = 7.23 (2H, s, aromat. H), 6.71, 6.56 (2H, s, aromat. H), 5.40 ( IH, m, Halbwertsbreite =

20 Hz, 15-Hax), 4.52 (IH, m, Halbwertsbreite = 7.0 Hz, 14-Heq), 3.92, 3.90, 3.82, 3.78 ppm (18H, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 585 (60, M+), 584 (80), 570(22), 554(4), 526 (9, 512 (3), 390 (S), 373 (loo), 372 (40), 358 (14), 356 (13), 342 (7), 340 (6), 315 (20), 314 (20), 292 (8), 260 (13), 258 (11), 232 (30), 230 (18), 212 (30), 205 (63), 195 (47), 191 (40), 190 (20), 176 (15).

C3lH39NOlo (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. C 63.29 H 6.57 N 2.69

Nach Ansauern rnit Essigsaure wurde die methanolische Mutterlauge i. Vak. eingedampft. Der Ruckstand wurde rnit 20 ml Wasser versetzt, mit 5proz. Na2C03-Losung alkalisch gemacht, das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14:3, Eluieren mit Aceton, RF von 4a > RF von 4f > RF von 4b). So erhielt man weitere 0.04 g 4a (Gesamtausb. 0.84 g, 76 %), 0.04 g (3.6 %) 4f und 0.02 g (0.8 %) des Dialkohols 4b.

4f: Schmp. 184-186°C (aus Methanol). - IR (KBr): 3420 (OH), 2790, 2700 (Bohlmann- Bande), 1751 (breit; CO2CH3, OTMBZl)), 1585 cm-1 (Aromat). IR (CHCI3): 3020 (OH), 2840, 2810, 2760 (Bohlmann-Bande), 1725 (breit; COICH,, OTMBZl)), 1590 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): 6 = 7.15 (2H, s, aromat. H), 6.57, 6.56 (2H, s, aromat. H), 5.86 ( lH, m, Halbwertsbreite = 6.7 Hz, 14-Heq), 4.15 (1 H, m, Halbwertsbreite = 20 Hz, 15-Hax), 3.87, 3.84, 3.80, 3.74, 3.48 ppm (18H, s, COzCH,, OCH3). - MS: m/e (%) = 585 (72, M+), 584 (81), 570 (27), 554 (4), 526 (7), 390 (S), 374 (48), 373 (loo), 372 (46), 358 (20), 356 (16), 342 (9), 340 (4), 315 (7), 314 (15), 292 (8), 260 (13), 258 (11), 232 (26), 230 (17), 212 (42), 205 (62), 197 (17), 196 (42), 191 (36), 190 (22).

C31H39N010 (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. C 63.47 H 6.63 N 2.40

4b: Schmp. 146--148°C (aus Methanol). - IR(KBr): 3400 (OH), 2820, 2740 (Bohlmann- Bande), 1700 (OTMBzl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): 8 = 7.26 (2H, s, aromat. H), 6.68, 6.55 (2H, s, aromat. H), 5.20 (1 H, m, HaIbwertsbreite = 21 Hz, 15-Heq), 3.90 ppm (15H, s, OCH3). - MS: rn/e (%) = 557 (40, M+), 556 58), 542 (13), 527 (19), 526 (25), 512 (7), 373 (34), 372 (37), 363 (16), 362 (49, 359 (24), 358 (49), 346 (49, 345 (loo),

21) OTMB = 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy.

1977 Untersuchungen iiber Verbindungen rnit Berban-Gerust, VI 653

344 (79), 328 (24), 315 (24), 314 (25), 232 (41), 230 (26), 212 (91), 205 (94), 197 (38), 195 (34), 192 (26), 191 (73), 190 (34), 176 (25).

C30H3gN09 (557.6) Ber. C 64.61 H 7.04 N 2.51 Gef. C 64.54 H 6.86 N 2.42

14B-Hydroxy-7,8-dimethoxy-I 5g- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) alloberban-13~-carbonsaure- methylester (3 a), 14~-Hydroxy-13~-hydroxymethyl-7,8-dimethoxy-15~-(3,4,5-trimethoxybenzo- y1oxy)alloberban (3 b), 14~-Hydroxy-7,8-dimethoxy-I5~-(3,4,5-trimethoxybenzoxyoxy) allober- ban-13B-carbonsaure-methylester (5a) und I4u-Hydroxy-7,8-dimethoxy-15~-(3,4,5-trimethoxy- benzoyloxy) alloberban-13a-carbonsaure-methylester (6a)

a) Zur Losung von 2.40 g (4.12 mmol) der Enolform 2B1) in 70 ml Methanol gab man 0.90 g Natriumtetrahydroborat und ruhrte 20 min bei 0°C. Nach Ansaueren rnit Essigsaure wurde das Losungsmittel i. Vak. verdampft. Der Ruckstand wurde mit 60 ml Wasser ver- setzt und rnit 5proz. NazCO3-Msung alkalisch gemacht. Den Niederschlag saugte man ab, wusch ihn rnit Wasser und trocknete ihn uber P2O5 (1.90 g, 78 %). Nach Umkristallisieren aus 15 ml Isobutylalkohol erhielt man 1.00 g (43 %) 3a rnit Schmp. 177 -179°C. - IR (KBr): 3420 (OH), 2840, 2720 (Bohlmann-Bande), 1736, 1690 (C02CH3, OTMBzl)), 1595 cm-1 (Aromat). IR (CHCl3): 3040 (OH), 2840, 2815, 2760 (Bohlmann-Bande), 1710, (breit; C02CH3, OTMBZl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): S = 7.30 (2H, s, aromat. H). 6.64,6.55 (2H, s, aromat. H), 5.02 (1 H, m, Halbwertsbreite = 20Hz, 15-HaJ, 4.58 (I H, m, Halbwertsbreite = 7.0 Hz, 14-Heq), 3.92, 3.86 ppm (ISH, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e

358 (25), 232 (32), 230 (25), 212 (33), 205 (67), 195 (IOO), 191 (38), 190 (42), 176 (27). (%) = 585 (15, M+), 584 (29), 570 (14), 554 (3), 526 (3), 390 (22), 374 (20), 373 (53), 372 (33),

C31H39N010 (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. C 63.29 H 6.57 N 2.59 Die Mutterlauge von 3 a wurde durch prap. DC getrennt [Aluminiumoxid PF254+366, Typ T (Fa. Merck), Dichlormethan/Methanol = 150: 1.2, Eluieren mit Dichlormethan/Methanol =

3:1, R ~ v o n 3 a > R ~ v o n 6 a > R ~ v o n 5 a > R ~ v o n 3 b l . 6a: Ausbeute 70mg (3%); Schmp. 142-143°C (aus Methanol). - IR (KBr): 3520(OH), 2800, 2750 (Boblmann-Bande), 1720 (breit; C02CH3, OTMB 21)), 1598 cm-1 (Aromat). IR (CHC13): 3040 (OH), 2810, 2760 (Bohlmann-Bande), 1710 (breit; C02CH3, OTMBZl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCI,): 6 = 7.28 (2H, s, aromat. H), 6.64, 6.56 (2H, s, aromat. H), 5.47 (1 H, m, Halbwertsbreite = 10 Hz, 15-HaX), 4.20 (1 H, m, Halbwertsbreite =

8 Hz, 14-Heq), 4.08 (lH, t, I-H), 3.98, 3.93, 3.87, 3.66ppm (ISH, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 585 (62, M+), 584 (88), 570 (24), 554 (21), 553 (68), 552 (72), 538 (II), 526 (4), 390 (21), 374 (41), 373 (IOO), 372 (56), 358 (26), 256 (17), 342 (69), 314 (23), 258 (II), 256 (12), 232 (49, 230 (25), 212 (59), 205 (88), 195 (66), 191 (94), 190 (44).

C31H39N010 (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. C 63.32 H 6.81 N 2.50 5a: Ausbeute 0.17 g (7%); Schmp. 142--144°C (aus Methanol). - IR (KBr): 3500 (OH), 2800, 2750 (Bohlmann-Bande), 1738, 1710 (C02CH3, OTMBzl)), 1596 cm-1 (Aromat). IR (CHC13): 3040 (OH), 2810, 2760 (Bohlmann-Bande), 1715 (breit; C02CH3, OTMB 21)), 1590 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDC13): 6 = 7.27 (2H, s, aromat. H), 6.62, 6.55 (2H, s, aromat. H), 5.33 (1 H, m, Halbwertsbreite = 6.5 Hz, 15-Hq), 4.30 (1 H, m, Halbwertsbreite =

7.5 Hz. 14-Heq), 3.93, 3.86 ppm (ISH, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 585 (56, M+), 584 (74), 570 (21), 554 (6), 526 (4), 390 (14), 374 (33), 373 (IOO), 372 (26), 358 (7), 356 (7), 342 (3), 314 (6), 258 (7), 256 (4), 232 (17), 230 (S), 212 (IS), 205 (37), 195 (26), 191 (29), 190 (15).

C31H39NOlo (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. 63.48 H 6.60 N 2.28

3b: Ausbeute 30mg (1.2%); Schmp. 219-221°C (aus Methanol). - IR (KBr): 3500 (OH), 2750 (Bohlmann-Bande), 1695 (OTMBZl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCI,):

654 L. Szabd, I . Tdth, L. Toke, C. Szrintay und J. Tamris 1977

8 - 7.28 (2H, s, arornat. H), 6.76, 6.60 (2H, s, aromat. H), 5.10 (IH, m, Halbwertsbreite =

18 Hz, 15-Hax), 3.88, 3.85, 3.83 ppm (15H, s, OCH3). - MS: m/e (%) = 557 (28, Mt), 556 (38), 542 (lo), 526 (2). 512 (4), 498 (6), 363 (60), 362 (IOO), 346 (21), 345 (30), 344 (19), 205 (73), 191 (42), 190 (27), 176 (19).

C30H39N09 (557.6) Ber. C 64.61 H 7.04 N 2.51 Gef. C 64.28 H 7.05 N 2.32

b) 90 mg (0.15 mmol) 2A.HBr wurden in 5 ml Methanol uber 15 mg Platinoxid 20 h hydriert. Nach Abfiltrieren wurde die Losung i. Vak. eingedampft. Der Ruckstand wurde in 5 rnl Wasser gelBst, rnit 5p1-02. Na2C03-Losung alkalisch gemacht, der Niederschlag abge- saugt und rnit Wasser gewaschen. Nach prap. DC (Benzol/Methanol = 14:2, Eluieren rnit Aceton, RF von 2A > RF von 3a) erhielt man 40 mg unverandertes 2A und 15 mg (16 %) 3a.

c) Zur Losung von 0.21 g (0.36 mmol) 2A in 5 ml absol. Pyridin gab man 0.11 g Natrium- tetrahyclroborat und riihrte 30 min bei 0°C. Man goB in 20 ml Eis/Wasser und extrahierte mit Ether. Die Etherphase wurde uber Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man in 42proz. Ausbeute ebenfalls 3a, identisch rnit dem nach a) und b) erhaltenem Produkt.

0-Acetylierung der Alkohole 3a-6a und 4f zu den Verbindungen 3c-6c und 4g. - Allge- meine Vorschrift: Zur Losung von 0.17 mmol3a-6a oder 4f in 2 ml absol. Pyridin gab man 2 ml Essigsaureanhydrid. Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Danach go6 man in Eis/Wasser und machte mit 10proz. NaOH-Losung alkalisch. Der Niederschlag wurde abgesaugt und rnit Wasser gewaschen.

14~-Acefo.xyy-7,8-dimcthoxy-15/?- (3,4,5 - frimethoxybenzoyloxy)alioberban -13~-carbonsiiure- methylester (3c): Ausbeute 61 mg (57 %); Schmp. 135-136°C (aus Ether/Petrolether). - IR (KBr): 2810, 2730 (Bohlmann-Bande), 1740, 1735, 1708 (OC02CH3, COCH3,OTMB21)), 3590 cm-1 (Aromat). - IH-NMR (CDC13): 8 = 7.28 (2H, s, aromat. H), 6.80, 6.67 (2H, s, aromat. H), 5.12 (I H, m, Halbwertsbreite = 22 Hz, 15-Hax), 6.00 (1 H, m, Halbwertshreite =

7.0 Hz, 14-Heq), 3.92, 3.90, 3.88, 3.82 (18H, s, C02CH3, OCH3), 2.03 ppm (3H, s, OCOCH3). - MS: m/e (%) = 627 (38, M+), 626 (35), 612 (S), 568 (16), 567 (32), 566 (36), 552 (I@, 536 (4), 416 (4), 415 (5), 373 (151, 356 (loo), 355 (89), 258 (4), 242 (7), 232 (18), 230 (14), 212 (20), 205 (53), 195 (37), 191 (19), 190(16).

C33H41NOll (627.7) Ber. C 63.14 H 6.58 N 2.23 Gef. C 63.22 H 6.70 N 2.28

14P-Acetoxy-7,8-dimethoxy-15P- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)alloberban-13a-carbonsaure- methylester ( 4 4 : Ausbeute 70mg (66 %); Schmp. 175-177"C(aus Methanol/Ether).- IR(KBr), 2820, 2750 (Bohlmann-Bande), 1740, 1738, 1725 (C02CH3, OCOCH3, OTMBzl)), 1590 cm-1 (Arornat). - 1H-NMR (CDC13): 8 = 7.18 (2H, s, aromat. H), 6.67, 6.57 (2H, s, aromat. H), 5.74 (1 H, m, Halbwertsbreite = 7.5 Hz, 14-Heq), 5.33 (1 H, m, Halbwertsbreite = 21 Hz, 15-Hax), 3.89, 3.88, 3.80 (18H, s, C02CH3, OCH3), 2.05 ppm (3H, s, OCOCH3). - MS: m/e (:{) = 627 (loo), M+), 626 (82), 612 (30), 568 (24), 567 (13), 566 (15), 552 (6), 536 (4), 416 (14), 415 (lo), 373 (8), 356 (75), 355 (43), 258 (4), 242 (7), 232 (15), 230 (11), 212 (14), 205 (48), 195 (38), 191 (27), 190 (18).

C33H41NOll (627.7) Ber. C 63.14 H 6.58 N 2.23 Gef. C 63.35 H 6.60 N 2.30

I4p- Acefoxy-7,8-dimethoxy-15a-(3,4,5- trimethoxybenzoyIoxy)ulloberban -13~-carbonsaure- methylester (5c): Ausbeute 75 mg (70%); Schmp. 161 -163°C (aus Methanol). - IR (KBr): 2750 (Bohlmann-Bande), 1740, 1720 (COSCH~, OCOCH3, OTMB21)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDC13): 6 = 7.26 (2H, s, aromat. H), 6.70, 6.58 (2H, s, aromat. H), 5.53 (I H, m, Halbwertsbreite = 7.5 Hz, 14-Heq), 5.23 (1 H, m, Halbwertsbreite = 6.5 Hz, 15-H,), 3.93, 3.86, 3.77 (18H, s, C02CH3, OCH3), 2.02 ppm (3H, s, OCOCH3). - MS: m/e(%) =

1977 Untersuchungen iiber Verbindungen mit Berban-Gerust, VI 655

627 (33, M+), 626 (37), 612 (11) 596 (2), 584 (4), 568 (29), 567 (37), 566 (22), 552 (lo), 432 (4), 416 (12), 415 (7), 414 (6), 356 (97), 232 (33), 230 (22), 218 (22), 212 (29), 205 (100). 195 (81), 192 (22), 191 (52), 190 (55), 177 (22), 176 (37).

C33H41NOll (627.7) Ber. C 63.14 H 6.58 N 2.23 Gef. C 63.05 H 6.45 N 2.35

I4u-Acetoxy-7,8-dimethoxy-l5u- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) alloberban-13u-carbonsaure- methylester (613: Ausbeute 76 mg (72%); Schmp. 139°C (aus Ether). - IR (KBr): 2800, 2700 (schwach; Bohlmann-Bande), 1720 (breit; C02CH3, OCOCH3, OTMB 21)), 1 585 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): 8 = 7.43 (2H, s, aromat. H), 6.68, 6.62 (2H, s, aromat. H), 5.58 (1 H, m, Halbwertsbreite = 6.0 Hz, 14-H,), 5.12 (1 H, m, Halbwertsbreite = 12.0 Hz, 15-Hax), 4.12 (1H, t, 1-H), 3.98, 3.95, 3.92, 3.88, 3.60 (18H, s, C02CH3, OCH3), 2.03 ppm (3H, s, OCOCH3). - MS: m/e (%) = 627 (76, M+), 626(28), 612 (19), 596 (2), 584(4), 568 (51), 567 (22), 566 (16), 552 (9, 432 (12), 416 (41), 415 (lo), 414 (9, 372 (40), 356 (68), 232 (46), 230 (16), 218 (lo), 212 (24), 205 (70), 195 (loo), 192 (25), 191 (49), 190 (41), 177 (16), 176 (28).

C33H41NOll (627.7) Ber. C 63.14 H 6 58 N 2.23 Gef. C 63.00 H 6.42 N 2.42

15~-Acetoxy-7,8-dimethoxy-14f5 (3,4,5-trimethoxybenzoytoxy) alloberban-I3~-carbonsaure- methylester (4g): Ausbeute 100 mg (93 %); Schmp. 175-177°C (aus Methanol). - IR (KBr): 2820, 2730 (Bohlmann-Bande), 1740, 1720 (C02CH3, OCOCH,, OTMBzl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): 8 = 7.16 (2H, s, aromat. H), 6.60, 6.56 (2H, s, aromat. H), 5.96 (1 H, m, Halbwertsbreite = 6.7 Hz, 14-Heq), 5.25 (1 H, m, Halbwertsbreite = 22 Hz, 15-Hax),3.87,3.85, 3.83, 3.77, 3.48 ( I ~ H , s , C O ~ C H ~ , O C H ~ ) , 1.95 ppm (3H,s, OCOCH3). - MS: m/e (%) = 627 (60, M+), 626 (57), 612 (24), 596 (2), 584 (3), 568 (7), 432 (6), 416 (21), 415 (24), 414 (36), 400 (21), 384 (7), 372 (18), 356 (loo), 355 (40), 232 (27), 230 (21), 218 (21), 212 (42), 205 (73, 197 (27), 195 (51), 192 (15), 191 (39), 190 (42), 177 (15), 176 (27).

C33H41NOll (627.7) Ber. C 63.14 H 6.58 N 2.23 Gef. C 63.36 H 6.30 N 2.01

7,8-Dimethoxy-15~- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) -13,14-dideshydroalloberban -13-carbon- siiure-methylester (9a): Zur Losung von 1.00 g (1.7 mmol) 3a in 8 ml DMF gab man bei 0°C tropfenweise eine Losung von 0.7 ml Thionylchlorid in 1.5 ml DMF. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemp. stehengelassen, mit 30 ml EislWasser versetzt und mit 10proz. NaOH- Losung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewa- scheii und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0.75 g (78 %); Schmp. 137°C. - IR (KBr) : 2810,2750 (Bohlmann-Bande), 1720(CO2CH3, konjugiert; OTMB21)), 1630(C=C), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCl3): 6 = 7.26 (2H, s, aromat. H), 6.70, 6.58 (2H, s, aromat. H), 6.88 (1 H, Halbwertsbreite = 6 Hz, 14-H), 5.83 (1 H, t, Halbwertsbreite = 22 Hz, 15-H,3, 3.92,3.87,3.85,3.84 ppm(18H, S, C02CH3,OCH3). - MS: m/e (%) = 567 (68, M+), 566 (36), 552 (15), 536 (3), 508 (2), 372 (loo), 356 (64), 355 (21), 212 (20), 205 (58), 197 (8), 195 (lo), 191 (lo), 190 (12).

C31H37N09 (567.6) Ber. C 65.69 H 6.57 N 2.47 Gef. C 65.41 H 6.53 N 2.70

14~-Formyloxy-7,8-dimethoxy-lS~-(3,4,5-trimethoxybenroyloxy) alloberban-13u-carbonsaure- methyhter (4d): Zur Losung von 1.20 g (2.05 mmol) 4a in 12 ml absol. DMF gab man tropfenweise unter Eiskiihlung 2.1 ml Thionylchlorid, und das Gemisch wurde bei Raumtemp. 3 Tage stehengelassen. Danach gab man in 70 ml Eis/Wasser, machte rnit 20 proz. NaOH- Losung alkalisch, saugte den Niederschlag ab und wusch ihn mit Wasser. Ausbeute 1.05 g (91 %); Schrnp. 178-180°C (aus Methanol). - IR (KBr): 2800, 2700 (Bohlmann-Bande), 1720 (breit; C02CH3, OCHO, OTMBZl)), 1595 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDC13): 8 = 8.08 (ZH, s, CHO) 7.17 (2H, s, aromat. H), 6.66, 6.58 (2H, s, aromat. H), 5.68 (IH, m,

656 L. Szabd, I. Tdth, L. TGke, C. Szrintay und J. Tam& 1977

Halbwerlsbreite = 7 Hz, 14-H,), 5.33 (1 H, m, Halbwertsbreite = 22 Hz, 15-H,d, 3.90, 3.88, 3.85, 3.82ppm (ISH, s, C02CH3, OCH3).

C32H39N011 (613.63) Ber. C 62.63 H 6.40 N 2.28 Gef. C 62.37 H 6.17 N 2.30

7,8-Dimethoxy-I5a- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) -13,I4-dideshydroalIoberban-13-carbon- saure-methylester (1Oa)

a) 100mg (0.17mmol) 5a wurden in 1.2ml absol. DMF gelost, unter Eiskiihlung rnit 0.2 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Danach gab man in 10 ml Eis/Wasser, machte mit 10proz. NaOH-Losung alkalisch und filtrierte. Der Riick- stand wurde rnit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt (90 mg) wurde aus 2 ml Methanol umkristallisiert. Ausbeute 70 mg (72%); Schmp.134-135°C. - IR (KBr): 2810,2720 (Bohlmann-Bande), 1725 (OTMBZl)), 1710 em-1 (COzCH3). - IH-NMR (CDC13): 8 = 7.20 (2H, s, aromat. H), 6.75, 6.64 (2H, s, aromat. H), 7.02 (1 H, d, J = 4.5 Hz, 14-H), 5.68 (tH, t, J = 4.5 Hz, 15-Heq), 3.90, 3.86, 3.84ppm (18H, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 567 (58, M+), 566 (37), 552 (l l) , 536 (3), 508 (2), 372 (IOO), 370 (lo), 356 (70), 355 (25), 351 (25), 350 (36), 232 (15), 230 (12), 220 (16), 218 (lo), 212 (70), 205 (74), 197 (34), 195 (28), 191 (17), 190 (20).

C31H37N09 (567.6) Ber. C 65.59 H 6.57 N 2.47 Gef. C 65.40 H 6.35 N 2.32 b) Die Losung von 30 mg (0.05 mmol) 6a in 0.5 ml absol. DMF wurde rnit 0.05 ml Thionyl-

chlorid versetzt und 2 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Nach Aufarbeitung, wie unter a) beschrieben, erhielt man 20 mg (70 %) 10a, identisch rnit dem nach a) erhaltenen Produkt.

14~,15~-D1hydroxy-7,8-dimethoxya1ioberban-13a-carbonsaure-methy1ester (4e) und Verbin- dung 4f

a) 0.30 g (0.51 mmol) 4a wurden in 30 ml mit HCI gesattigtem Methanol 10 h unter Riick- flu0 gekocht. Danach wurde die Losung eingedampft. Den Ruckstand nahm man in Wasser auf, machte mit 10proz. NaOH-Losung alkalisch und extrahierte rnit Dichlormethan. Nach Verdampfen des Solvens i. Vak. wurde das zuriickgebliebene 61 durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14:3, Eluieren rnit Ether, RF von 4f > RF von 4e). 4f: Ausbeute 32 mg (10%). 4e: Ausbeute 0.13 g (65%); Schmp. 178°C (aus Ether). - IR (KBr): 3440 (OH), 2720, 2780 (Bohlmann-Bande), 1730 cm-1 (C02CH3). - 1H-NMR (CDC13): 8 = 6.80, 6.65 (2H, s, aromat. H), 4.25 (1 H, m, HaIbwertsbreite = 5.3 Hz, 14-Heq), 3.92 (6H, s, OCH3), 3.76 ppm (3H, s, C02CH3). - MS: m/e (%) = 391 (74, M+), 390 (IOO), 376 (24), 374 (6), 360 (6), 358 (9), 344 (3, 332 (6), 260 (lo), 258 (4), 245 (6), 244 ( 5 ) , 242 (9), 246 (4), 232 (13), 230 (9), 205 (38), 191 (38), 190 (16).

C21H29N06 (391.5) Ber. C 64.42 H 7.46 N 3.57 Gef. C 64.65 H 7.54 N 3.40 b) 0.35 g (0.57 mmol) 4d wurden in einem Gemisch von 5 ml Chloroform und 30 ml mit

HC1 gesattigtem Methanol 5 h gekocht. Nach Entfernen des Solvens wurde der Ruckstand in 15 ml Wasser gelost und rnit Ether 3mal ausgeschiittelt. Die waDrige Phase wurde mit 3 Oproz. NaOH-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlormethan extrahiert. Nach Ver- dampfen des Dichlormethans wurde das Gemisch durch prap. DC getrennt (RF von 4a > RF von 4f > RF von 4e). 4a: Ausbeute 60 mg (18 %). 4f: Ausbeute 80 mg (23 %). 4e: Ausbeute 100 mg (44 %). Das Produkt war identisch rnit dem nach a) erhaltenen Produkt (DC, IR-Spektrum, Misch.-Schmp.).

c) Kochte man 0.30 g (0.51 mmol) 4f in mit HCI gesattigtem Methanol nach a), so erhielt man in 40prOZ. Ausbeute ebenfalls 4e, identisch rnit dem nach a) erhaltenen Produkt.

1977 Untersuchungen iiber Verbindungen rnit Berban-Geriist, VI 657

14~,15~-Dihydroxy-7,8-dimethoxyalloberban-13/3-carbonsaure-methylester (3e) und 1 5 p - H ~ - droxy-7,8-dimethoxy-14~-(3,4,5-trimethoxybenz0yloxy) alloberban-13/3-carbonsaure-methylester (3f): 0.20 g (0.51 mmol) 3a wurden in 15 ml mit HCl gesattigtem Methanol 2 h gekocht. Nach Entfernen des Solvens wurde der Riickstand in 10 ml Wasser gelost und mit Ether 3 ma1 ausge- schuttelt. Die waSrige Phase wurde mit 5p1-02. Na2CO3-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlormethan extrahiert. Nach Verdampfen des Dichlormethans wurde das Gemisch durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14: 3, Eluieren rnit Ether, RF von 3a > RF von 3f > RF von 3e).

1. Zone (groflter RF-Wert): 20 mg (6.6%) Ausgangssubstanz 3a.

2. Zone: 29 mg (9.6%) 3f rnit Schmp. 164--165°C (aus Ether). - IR (KBr): 3480 (OH), 2800, 2740 (Bohlmann-Bande), 1738,1720 (C02CH3, OTMBZl)), 1590 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDC13)): 6 = 7.18 (2H, s, aromat. H), 6.66, 6.58 (2H, s, aromat. H), 6.10 ( IH, m, Halb- wertsbreite = 4.5 Hz, 14-Heq), 3.84, 3.80, 3.78, 3.73, 3.45 ppm (18H, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 585 (55, M+), 584 (60), 570 (20), 554 (9, 527 (8), 526 ( l l ) , 512 (3, 390 (6), 363 (IOO), 372 (99), 358 (75), 342 (9), 315 (12), 314 (IS), 260 (7), 258 (17), 256 (15), 232 (33, 230 (34), 212 (90), 205 (99, 197 (45), 195 (40), 191 (33, 190 (37).

C31H39N010 (585.6) Ber. C 63.57 H 6.71 N 2.39 Gef. C 63.30 H 6.72 N 2.50

3. Zone: 0.12 g (60 %) 3e rnit Schmp. 82°C (aus Cyclohexan/Ether). - IR (KBr): 3400 (OH), 2750 (Bohlmann-Bande), 1738 cm-1 (COzCH3). - IH-NMR (CDCI3): 6 = 6.72, 6.65 (2H, s, aromat. H), 4.35 (1 H, m, Halbwertsbreite = 5.5 Hz, 14-Heq), 3.84 ppm (9H, s, COzCH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 391 (79, M+), 390 (IOO), 376 (27), 374 (5) , 360 (8), 358 (7), 344 (3), 332 (3), 318 (4), 290 (4), 260 (6), 258 (8), 246 (5) , 245 (8), 244 (4), 232 (l l) , 230 (6), 205 (33), 191 (34), 190 (13).

C21H20N06 (391.4) Ber. C 64.42 H 7.46 N 3.57 Gef. C 64.11 H 7.47 N 3.52

I4JJSa-Dihydroxy- 7,8 -dimethoxyalloberban-13)3 -carbonsaure- methylester (5e) : 50 mg (0.08 mmol) 5a wurden in 5 ml rnit HCI gesattigtem Methanol 20 h gekocht. Das Losungs- mittel wurde i. Vak. entfernt, der Ruckstand in Wasser gelost und rnit Ether 3mal extrahiert. Die waBrige Schicht wurde rnit 5proz. NazCO3-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlor- methan extrahiert. Nach Verdampfen des Dichlormethans i. Vak. wurde das zuriickgebliebene 0 1 durch prap. DC getrennt [Aluminiumoxid PF254+366, Typ E (F. Merck), Dichlormethan/ Methanol = 150:5, Eluieren rnit Dichlormethan/Methanol = 3: 1, RF von 5a > RF von 5el. Man erhielt 5 mg (10%) unverandertes 5a und 20mg (60%) 5e rnit Schmp. 142-143°C (aus Ether). - IR (KBr): 3450 (OH), 2800,2750 (Bohlmann-Bande), 1730cm-1 (COzCH3). - MS: m/e (%) = 391 (62, M+), 390 (loo), 386 (28), 384 (13), 360 (9), 332 (3), 318 (3), 300 (3), 290 (4), 260 (3, 259 (7), 232 (12), 205 (39), 191 (32), 176 (S), 149 (1 l),

C21H29N06 (391.4) Ber. C 64.42 H 7.46 N 3.57 Gef. C 64.65 H 7.54 N 3.40

14u-Hydroxy-7,8-dimethoxyalloberban-l3a, ISu-carbonsiiurelacton (8) : 35 mg (0.06 mmol) 6a wurden in 5 ml rnit HCl gesattigtem Methanol 3 h unter RiickfluB gekocht. Nach Ver- dampfen des Solvens i. Vak. versetzte man den Riickstand rnit Wasser, machte rnit 5proz. NazCO3-Losung alkalisch und extrahierte mit Dichlormethan. Nach Verdampfen des Dichlor- methans i. Vak. wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 15 mg (70%); Schmp. 140-141°C. - IR (KBr): 3480 (OH), 2820, 2760 (Bohlmann-Bande), 1770 cm-1 Lacton-CO). - MS: m/e (%) = 359 (67, M+), 358 (90), 344 (9), 342 (22), 315 (7), 314 (8), 298 (5), 258 (7). 256 (I), 244 (7), 232 (20), 230 (lo), 205 (50), 191 (loo), 190 (26), 176 (23).

Cz0Hz5N05 (359.4) Ber. C 66.83 H 7.01 N 3.90 Gef. C 66.58 H 6.85 N 3.73

Liebigs Ann. Chem. 1977, Heft 4 43

658 L. Szabd, I . Tdih, L. Tike, C. Szcintay und J. Tamcis 1977

I5~-H~~droxy-7,8-dimethoxy-13,14-dideshydroalloberban-13-carbonsaure-methylester (9 b) a) Die Losung von 2 00 g (3.41 mmol) 4a in 45 ml absol. Methanol wurde rnit 0.82 g

(15.2 mmol) Natriummethylat unter Stickstoff 2 h gekocht. Das Gemisch wurde unter Eiskuhlung rnit HCl/Methanol angesauert und i. Vak. eingedampft. Den Ruckstand ver- setzte man rnit 20 ml Wasser und extrahierte 3 ma1 rnit Ether. Nach Verdampfen des Ethers erhielt man 0.60 g (80 %) 3,4,5-Trimethoxybenzoesaure-rnethylester. Die waBrige Phase wurde mit konz. Ammoniumhydroxid-Losung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde i. Vak. entfernt und das zuruckgebliebene 01 (1.20 g) durch pra.p. DC gereinigt (Benzol/Methanol = 14:3, Eluieren rnit Aceton, RF von 9 b > RF von 3e =: RF von 4e). Umkristallisieren aus Ether lieferte 0.90 g (71 %) 9 b mit Schmp. 117-118°C. - IR (KBr): 3460 (OH), 2790, 2740 (Bohlmann-Bande), 1710 (C02CH3, konjugiert), 1640 cm-1 (C=C). - IH-NMR (CDC13): 6 = 6.84 (1 H, d, Halbwertsbreite =

4 Hz, 14-H), 6.67, 6.57 (2H, s, aromat. H), 4.34 (1 H, m, Halbwertsbreite = 18 Hz, 15-Had, 3.84, 3.80ppm (9H, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 373 (58, M+), 372 (90), 358 (loo), 356 (15), 342 (lo), 314 (l l) , 256 (5), 242 (6), 232 (30), 230 (35), 205 (35), 192 (13), 191 (30), 190 (48), '176 (18).

C21H27N05 (373.4) Ber. C 67.53 H 7.29 N 3.75 Gef. C 67.28 H 7.27 N 3.55 b) Zur Losung von 0.30 g (0.52 mmol) 3a in einem Gemisch von 8 ml Dichlormethan und

7 ml absol. Methanol gab man 0.10 g (1.8 mmol) Natriumrnethylat und lie13 bei Raumtemp. 48 h stehen. Nach Aufarbeitung, wie unter a) beschrieben, erhielt man 0.14 g (74%) 9b, identisch mit dem nach a) erhaltenen Produkt.

c) Zur Losung von 1.00 g (1.76 mmol) 9a gab man 0.13 g (2.4 mmol) Natriummethylat und kochte unter Stickstoff 1 h. Nach Aufarbeitung, wie unter a) beschrieben, erhielt man 0.49 g (75 %) 9b.

d) Kochte man 3f in methanolischem Natriummethylat wie unter a) beschrieben, so erhielt man in 70proz. Ausbeute 9b.

I5a-Hydroxy-7,8-dimethoxy-13,14-dideshydroalloberban-l3-carbonsaure-~nethylester (lob) und Verbindung 5e

a) 60 mg (0.11 mmol) 10a wurden in 4 ml rnit HCl gesattigtem Methanol 3 h gekocht. Nach Entfernen des Solvens i. Vak. wurde der Ruckstand rnit Wasser versetzt und rnit Ether ausgeschuttelt. Die waRrige Phase machte man rnit 5prOZ. NaOH-Losung alkalisch und extrahierte rnit Dichlormethan. Der Extrakt wurde eingedampft und durch prap. DC gereinigt (Benzol/MethanoI = 14: 3, Eluieren rnit Aceton, RF von 10a > RF von lob) . Nach Umkristal- lisieren aus Ether erhielt man 20 mg (51 %) 10b rnit Schmp. 130--131"C. [Bei der DC an Aluminiumoxid PF254+366, Typ T (Fa. Merck) rnit Dichlormethan/Methanol = 15:0.5 ist RF von 10b gro13er als RF von 9b]. - I R (KBr): 3350 (OH), 2800, 2740 (Bohlmann-Bande), 1720 (C02CH3, konjugiert), 1650 cm-1 (C=C). - 1H-NMR (CDC13): 8 = 6.94 (I H, d, J = 4.0 Hz, 14-H), 6.65, 6.57 (2H, s, aromat. H), 4.36 ( lH , t, Halbwertsbreite = 8 Hz, 15-Heq), 3.80 ppm (9H, s, C02CH3, OCH3). - MS: m/e (%) = 373 (73, M+), 372 (loo), 358 (53), 356 (13), 342 (7), 314 (12), 256 (20), 242 (l l) , 232 (25), 230 (30), 206 (25), 205 (83), 192 (17), 191 (27), 190 (33), 176 (17).

C21H2,N05 (373.4) Ber. C 67.53 H 7.29 N 3.75 Gef. C 67.18 H 7.32 N 3.64

b) Zur Losung von 70 mg (0.12 mmol) 5 a in einem Gernisch von 1 ml absol. Methanol und 0.5 ml Dichlormethan gab man 40 mg (0.74 mmol) Natriummethylat und lie13 bei Raumtemp. 45 h stehen. Nach Aufarbeitung, wie fur 9 b unter a) beschrieben, wurde das Gemisch durch prap. DC getrennt [Aluminiumoxid PF254+366, Typ E (Fa. Merck), Dichlormethan/Methanol = 15:0.5, Eluieren rnit Dichlormethan/Methanol = 4:1, RF von 10b > RF von 5e]. Man erhielt 22 mg (50%) 10b und I0 mg (21 %) 5e.

1977 Untersuchungen uber Verbindungen rnit Berban-Gerust, VI 659

7,8-Dimethoxy-I5-oxo-l3,14-dideshydroalloberban-l3-carbonsaure-methylester (13) a) Zur Losung von 0.50 g (3.4 mmol) 9 b in 10 ml Dichlormethan gab man 4.0 g Mangan-

dioxid und ruhrte 4 h bei Raumtemp. Danach wurde die Losung filtriert, i. Vak. eingedampft und der Ruckstand aus Ether umkristallisiert. Ausbeute 0.35 g (70%)); Schmp. 152°C. - IR (KBr) : 2780,2750 (Bohlmann-Bande), 1720 (C02CH3, konjugiert), 1680 (CO, konjugiert), 1610 cm-1 (Aromat). - IH-NMR (CDC13): 6 = 6.73, 6.55, 6.47 (3H, s, aromat. H und Vinyl-H), 3.87, 3.83 ppm (9H, s, COzCH3). - MS: m/e (%) = 371 (55, M+), 370 (65), 356 (40), 343 (7), 342 (7), 340 (6), 312 ( l l ) , 232 (20), 230 (30), 205 (loo), 191 (18), 190 (25), 187 (7), 186 (10).

C21H25N05 (371.4) Ber. C 67.90 H 6.78 N 3.77 Gef. C 67.73 H 6.42 N 3.60 b) Setzte man 0.10 g (0.68 mmol) 10b rnit Mangandioxid nach a) um, so erhielt man in

65proz. Ausbeute ebenfalls 13, identisch rnit dem nach a) erhaltenen Produkt.

7,8,14~-Trimethoxy-15~-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)alloberban-13~-carbonsaure-methyl- ester (3h): Zur Losung von 0.20 g (0.34 mmol) 3a in 1.5 ml trockenem Dichlormethan gab man eine Losung von 0.20 g (1.38 mmol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 2 ml trockenem Nitromethan. Das Gemisch wurde unter Stickstoff in einem Exsikkator uber Phosphor- pentoxid bei Raumtemp. 10 Tage stehengelassen. Das Gemisch gab man dann in Eis/Wasser, machte rnit 5prOZ. Na2C03-Losung alkalisch und extrahierte rnit Dichlormethan. Nach Ver- dampfen des Dichlormethans wurde der Ruckstand durch prap. DC getrennt (Benzol/Metha- no1 = 14:3, Eluieren rnit Aceton, RF von 3h > RF von 3a).

I. Zone (groL3ter RF-Wert): 8 mg (3.9%) 3h rnit Schmp. 146--148°C (aus Methanol). - IR (KBr): 2820, 2750 (Bohlmann-Bande), 1735, 1718 (C02CH3, OTMBzl)), 1598 cm-1 (Aromat). - 1H-NMR (CDCI3): 6 = 7.36 (2H, s, aromat. H), 6.80, 6.62 (2H, s, aromat. H), 5.10 (1 H, m, Halbwertsbreite = 20 Hz, 15-H,d, 4.28 (1 H, m, Halbwertsbreite = 5.3 Hz, 14-H,g),3.93,3.91(18H,s,C0~CH~,OCH3),3.48ppm(3H,s,14-OCH~).- MS:m/e(%)= 599 (95, M+), 598 (IOO), 584 (50), 568 (Il), 540 (lo), 543 (9, 404 (6), 388 (20), 387 (16), 372 (lo), 356 (25), 354 (22), 299 (13), 288 (12), 258 (9), 232 (16), 212 (8), 205 (48), 195 (65), 191 (35).

C32H41N010 (599.7) Ber. C 64.09 H 6.89 N 2.33 Gef. C 64.00 H 7.12 N 2.51 2. Zone: Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 7 mg (3.5%) unverandertes 3a.

3. Zone: (kleinster RF-Wert): Nach Eluieren isolierte man 65 mg eines Gemischs von nicht naher untersuchten N-Methylderivaten von 3 a und 3h.

7,8,14~-Trimethoxy-15a-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)alloberban-13~-carbonsaure-methyl- ester (5h): Zur Losung von 100 mg (0.17 mmol) 5 a in 1 ml Dichlormethan gab man eine Losung von 100 mg (0.67 mmol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 1 ml Nitromethan. Das Gemisch wurde im Exsikkator uber Phosphorpentoxid bei Raumtemp. 6 Tage stehengelassen, dann rnit Eis/Wasser versetzt, rnit 5proz. NazCO3-L6sung alkalisch gemacht und mit Dichlor- methan extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde i. Vak. eingedampft und der Ruckstand durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol 14:3, Eluieren rnit Aceton, RF von 5h > RF von 5a).

1. Zone (groBter RF-Wert): Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 8 mg (7.8 %) 5hmit Schmp. 152--163°C. - IR (KBr): 2800,2750 (Bohlmann-Bande), 1728,1722 (C02CH3, OTMBzl)), 1595 cm-1 (Aromat). - MS: m/e (%) = 599 (75, M+), 598 (loo), 584 (42), 570 (4), 568 (38), 566 (9), 454 (9, 404 (8), 302 (9), 388 (21), 387 (24), 386 (Il), 372 (32), 358 (22), 356 (30), 288 (8), 258 (8), 232 (ll), 212 (37), 205 (53), 195 (46), 191 (33), 190 (20), 176 (15).

C32H41N010 (599.7) Ber. C 64.09 H 6.89 N 2.33 Gef. C 64.18 H 6.95 N 2.42 43 *

660 L. Szabd, I. Tdih, L. TGke, C. Szrintuy und J. Tamris 1977

2. Zone: Nach Umkristallisieren aus Methanol isolierte man 12 mg (12%) unverandertes 5a.

3. Zone (kleinster RF-Wert): Nach Eluieren rnit Aceton isolierte man 42 mg eines Gemischs von nicht naher untersuchten N-Methyl-derivaten von 5 a und 5h.

7,8,14u-Trimethoxy-15a-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)alloberban-l3u-curbonsaure-methyl- ester (6h): Zur Losung von 41 mg (0.07 mmol) 6 a in 0.4 ml Dichlormethan gab man 25 mg (0.17 mmol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 0.3 ml Nitromethan. Das Gemisch wurde im Exsikkator iiber Phosphorpentoxid bei Raumtemp. 12 Tage stehengelassen, dann rnit Wasser versetzt, rnit 5p1-02. NazCO3-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde iiber Magnesiumsulfat getrocknet und durch prap. DC getrennt (Benzol/ Methanol = 14:3, Eluieren rnit Aceton, RF von 6h > RF von 6a). Man erhielt neben 5 mg unverandertem 6 a 6 mg (14%) 6h rnit Schmp. 201 -203°C (aus Methanol). -- IR(KBr): 2760 (Bohlmann-Bande), 1740, 1719 (C02CH3, OTMBZl)), 1605 cm-1 (Aromat). - MS: m/e (%) = 599 (100, M+), 598 (99, 584 (24), 568 (28), 566 (5 ) , 404 (14), 402 (lo), 388 (49), 387 (17), 386 (lo), 372 (25), 256 (16), 288 (lo), 205 (31), 195 (51), 191 (24), 190 (I l ) , 176 (10).

C32H4lN010 (599.7) Ber. C 64.09 H 6.89 N 2.33 Gef. C 64.26 H 6.70 N 2.18

7,8,15~-Trimethoxy-I4~-(3,4,5-~r~me~I~oxyben~oy~oxy)ulloberb~n-I3u-curbons~ure-~nethy~- ester (4i)

a) Zur Losung von 100 mg (0.17 mmol) 4f in 1 ml Dichlormethan gab man eine Losung von 50 mg (0.34 mmol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 0.5 ml Nitromethan und lielj das Gemisch im Exsikkator iiber Phosphorpentoxid bei Raumtemp. 14 Tage stehen. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, rnit 5proz. Na2C03-Losung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde iiber Magnesiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingedampft und durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14:3, Eluieren rnit Aceton, RE- von 4i > RF von 4 a > RF von 4f).

1 . Zone (groljter RF-Wert): Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 30 mg (29%) 4imit Schmp. 154-155°C. ~ I R (KBr): 2800,2750 (Bohlmann-Bande), 1745,1722 (C02CH3. OTMBZJ)), 1605 cm-1 (Aromat). - IH-NMR (CDCI3): 8 = 7.28 (2H, s, aromat. H), 6.62, 6.58 (2H, s, aromat. H), 6.02 ( IH , t, Halbwertsbreite = 5.6Hz, 14-Heq), 3.86, 3.82, 3.80, 3.72, 3.48 (18H, s, C02CH3, OCH3), 3.38 ppm (3H, s, 15-OCH3). - MS: m/e (%) = 599 (100, Mi), 598 (85 ) , 584 (28), 568 (61), 540 (30), 512 (13), 469 (3), 404 (6), 388 (28), 387 (28), 372 (12), 356 (38), 299 (7), 274 (9), 258 (7), 232 (13), 212 (lo), 205 (35), 195 (30), 191 (15).

C32H41N010 (599.7) Ber. C 64.09 H 6.89 N 2.33 Gef. C 63.89 H 7.12 N 2.40

2. Zone: Nach Eluieren isolierte man 5 mg 4a identisch rnit dem aus 2 A erhaltenen Produkt.

3. Zone (kleinster RF-Wert) : Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 4 mg unver- iindertes 4f.

b) Setzte man 200mg (0.34 mmol) 4a rnit 100 mg (0.68 mmol) Trimethyloxonium-fluoro- borat nach a) um, so erhielt man in 10proz. Ausbeute ebenfalls 4i. Auljerdem isolierte man neben 10 mg unverandertem 4 a 10mg 4f.

c) Die Losung von 30 mg (0.05 mmol) 4f und 50 mg Aluminiumisopropylat wurde rnit Diazomethan behandelt und bei Raumtemp. 24 h stehengelassen. Das Gemisch versetzte man rnit Wasser und extrahierts rnit Dichlormethan. Der Extrakt wurde iiber Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 15 mg (49 %) farblose Kristalle, deren Identitat rnit 4i durch Misch.-Schmp. und IR-Vergleich gesichert wurde.

1977 Untersuchungen iiber Verbindungen rnit Berban-Geriist, VI 66 1

15~-Hydroxy-7,8,I4a-trimethoxyalloberban-l3~-carbonsaure-methylester (7 j), 7,s-Dimeth- oxy-15-oxoalloberban-13-carbonsaure-methylester (12a) und 7,8-Dimethoxy-15-oxoalloberban- 13-carbonsaure (12 b)

a) Zur Losung von 1.15 g (3.08 mmol) 9b in 20 ml absol. Methanol gab man 0.23 g (4.25 mmol) Natriummethylat, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 70 h gekocht. Die Losung wurde rnit Essigsaure angesauert und i. Vak. eingedampft. Den Riickstand versetzte man rnit 20 ml Wasser, machte rnit 5prOZ. NazCO3-Losung alkalisch und extrahierte rnit Dichlor- methan. Nach Verdampfen des Dichlormethans i. Vak. wurde das zuriickgebliebene 01 durch prap. DC getrennt [Aluminiumoxid PF254+366, Typ T (Fa. Merck), Dichlormethan/Metha- no1 = 150:3, Eluieren rnit Dichlormethan/Methanol = 3:1, RF von 12a > RF von 7j > RF von 9 b.

1. Zone (groBter Rp-Wert): Nach Umkristallisieren aus Ether erhieIt man 0.20 g (18%) 12a rnit Schmp. 129--130°C. - IR (KBr): 2800, 2720 (Bohlmann-Bande), 1742 (COZCH~)), 1720 cm-1 (CO). - IH-NMR (CDCl3): 6 = 6.82, 6.73 (2H, s, aromat. H), 3.98 (6H, s, OCH3), 3.86 ppm (3H, s, COzCH3). - MS: m/e (%) = 373 (70, M+).

Ber. C 67.54 H 7.28 N 3.75 Gef. C 67.33 H 7.30 N 3.72 CzlH27N05 (373.4)

2. Zone: Nach Umkristallisieren aus Methanol isolierte man 0.20 g (16 %) 7 j rnit Schmp. 194°C (aus Methanol) [Lit.’) 190-191°C (aus Aceton)]. ~ I R (KBr): 3520 (OH), 2810,2750 (Bohlmann-Bande), 1735 cm-1 (C02CH3). - 1H-NMR (CDClj): 6 = 6.63, 6.58 (2H, s, aromat. H), 3.86, 3.80 (6H, s, OCH3, COZCH~), 3.58 ppm (3H, s, 14-OCH3). - MS: m/e (%) = 405 (52, M+), 404 (IOO), 390 (66), 388 (12), 387 (9), 374 (3.9, 372 (40), 362 (3), 358 (4), 356 (4), 346 (8), 332 (3), 328 (6), 314 (4), 290 (6), 288 (6), 260 (15), 258 (12), 245 (15), 244 (12), 242 (13), 232 (30), 230 (17), 205 (68), 192 (30), 191 (80), 190 (42), 176 (40).

Cz2H31N06 (405.5) Ber. C 65.16 H 7.70 N 3.45 Gef. C 65.25 H 7.56 N 3.40

3. Zone (kleinster RF-Wert): Nach Eluieren isolierte man 0.35 g (30%) unverandertes 9b. Die waBrige Mutterlauge wurde rnit Essigsaure angesauert; die ausgeschiedenen Kristalle von 12b wurden abgesaugt und rnit Wasser gewaschen. Ausbeute 0.12 g (11 %); Schmp. 171°C. - IR (KBr): 3500 (COOH), 1705 (CO), 1580 cm-1 (COOH). - Nach Behandlung von 12b in Dichlormethan rnit atherischer Diazomethan-Losung erhielt man in 90proz. Ausbeute den Methylester 12a.

b) Die Losung von 10 mg (0.016 mmol) nach Lit. 7) hergestelltem 7h in 1.5 ml Methanol wurde rnit 3 mg Natriummethylat unter Stickstoff 1 h gekocht. Das Losungsmittel wurde i. Vak. entfernt, der Ruckstand rnit 1 ml 3proz. Salzsaure versetzt und rnit Ether extrahiert. Die waBrige Phase wurde rnit 5proz. Na2C03-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlor- methan 3mal extrahiert. Der Extrakt wurde i. Vak. eingedampft und der Riickstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4 mg (64 %) farblose Kristalle, deren Identitat rnit der nach a) hergestellten Substanz 7 j durch Misch.-Schmp. IR- und MS-Vergleich gesichert wurde. - MS: m/e (%) = 405 (58, M+), 404 (loo), 390 (64), 388 (9), 387 (3), 374 (39), 372 (23), 362 (2), 358 (4), 356 (3), 346 (6), 332 (3), 328 (3), 314 (3), 290 (9, 288 ( 5 ) , 260 (13), 258 (12), 245 (14), 244 (8), 242 (7), 232 (24), 230 (l l) , 205 (50), 192 (26), 191 (65), 190 (39), 176 (34).

15g-l I -Ethoxyethoxyj-7,8-dimethoxy-13,14-dides~ydroalZoberban-l3-carbonsu~re-methyl- ester (9c) : Zur Losung von 0.50 g (1.34 mmol) Alkohol 9b in 2 ml absol. DMF gab man 1.95 ml Ethylvinylether. Man kiihlt die Losung auf -45°C und tropft unter Ruhren 1.95 ml Trifluoressigsaure zu. Dann lie13 man das Gemisch sich langsam auf 0°C erwarmen und riihrte 1 h bei dieser Temp. Danach kiihlte man die Losung wieder auf -40°C und tropfte 7 ml absol. Pyridin zu. Das Gemisch wurde rnit 60 ml Eis/Wasser versetzt und 3mal rnit Dichlor-

662 L. Szabd, I . Tdth, L. T;ka, C. Szkntay und J. Tamcis

methan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, uber Magnesiumsulfat ge- trocknet und i. Vak. eingedampft. Es wurden 0.57 g (97%) 9c als glasartiges Produkt iso- liert. - 1R (KBr): 2800, 2730 (Bohlmann-Bande), 1715 (C02CH3. konjugiert), 1640 (C=C), 1608 cm-1 (Aromat). - MS: m/e (%) = 445 (9, M+), 444 (9), 356 (26), 342 (41, 340 (3), 242 (3), 232 (9), 230 (9), 206 (6), 205 (25), 191 (9), 190 (16), 178 (9), 165 (4), 73 (22). - DC [Kieselgel G (Fa. Merck), Benzol/Methanol = 14:3]: RF von 9c > RF von 9b.

1977

Reaktion von 9c mit methanolischern Natriummethylat

a) 0.40 g (0.9 mmol) 9c wurden in 10 ml absol. Methanol rnit 50 mg (0.9 mmol) Natrium- methylat unter Stickstoff 100 h gekocht. Das Gemisch wurde i. Vak. eingedampft und der Ruckstand rnit 3 ml Sproz. Essigsaure 1 h bei Raumtemp. stehengelassen. Nach Alkalisch- machen rnit verd. Ammoniumhydroxid-Losung extrahierte man rnit Dichlormethan. Nach Entfernen des Dichlormethans wurde das zuriickgebliebende 0 1 durch prlp. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14:3, Eluieren mit Aceton, RF von 7j > RF von 9b). Es wurden 30 mg (8%) Additionsprodukt 7j und 0.18 g (54%) 9b isoliert.

b) 0.33 g (0.74 mmol) 9c wurden n i t 50 mg (0.92 mmol) Natriummethylat unter Stickstoff bei 130°C 2 h erwarmt. Nach Abkuhlen wurde das Gemisch mit Eis/Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Entfernen des Dichlormethans wurde der Ruckstand durch prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14:2, Eluieren mit Ether, RF von l l c > RF von 9c). Es wurden 0.09 g (27 %) unverandertes 9c und 17 g (51 %) I5-(l-Efhoxyethoxy)-7,8-dimethoxy- I4,15-dideshydroalloberban-13-carbo~aure-meth~lester (11 c) isoliert.

l l c : IR (KBr): 2810, 2740 (Bohlmann-Bande), 1730 (COZCH~), 1660 cm-1 (C=C). - MS: m/e (%) = 445 (4, M+), 444 (l), 430 (2). 400 (3), 386 (5), 372 (loo), 370 (6), 358 (7), 356 (4), 314 (6), 312 (4), 256 (6), 242 (6), 232 (7), 230 (7), 206 (4), 205 (16), 191 (ll), 190 (15), 176 (8), 165 (12), 73 (32).

Die Verbindung l l c wurde in 5prOZ. Essigsaure bei 0°C stehengelassen, und die Zusammen- setzung des erhaltenen Gemisches mittels DC [Kieselgel G (Fa. Merck), Benzol/Methanol =

14:2] bestimmt. Nach 10 min lieB sich nur 9c nachweisen, das nach 1 h in 9b iiberging. Wenn die Entfernung der Schutzgruppe in 5 proz. Salzsaure bei Raumtemp. durchgefiihrt wurde, erhielt man in fast quantitativer Ausbeute 12a.

7,8,14a- Trimethoxy-I5/3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) alloberban-I3/3-carbonsaure - methyl- ester [10-Methoxy(despyrrolo)-3-isoreserpin, 7h]: Zur Losung von 11 .O mg (0.027 mmol) 7 j in 0.5 ml absol. Pyridin gab man 35 mg (0.15 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 5 h auf 100°C erwarmt. Nach Abkuhlen gab man 0.1 ml Wasser zu und lie0 1 h bei Raumtemp. stehen. Danach wurde das Gemisch mit 3 ml Wasser versetzt und mit Ether 3 ma1 extrahiert. Der Extrakt wurde iiber Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 11.6 mg (71 %) 7h rnit Schmp. 190-191°C [Lit.7) 191°C (aus 98proz. Methanol)]. Das Produkt war mit der von Protiva7) hergestellten Substanz identisch [DC : Kieselgel G (Fa. Merck), Benzol/Metha- no1 = 14: 3 oder Aluminiumoxid PF254+366, Typ E (Fa. Merck), Dichlormethan/Metha- no1 = 150: 1.2 sowie Misch.-Schmp., IR- und Massenspektrum]. - IR (KBr): 2835, 2810, 2755 (Bohlmann-Bande), 1740,1710 (COzCH3, OTMBzl)), 1595 cm-1 (Aromat). - IH-NMR (CsD6): 6 = 7.58 (2H, s, aromat. H), 6.74, 6.47 (2H, s, aromat. H), 5.50 (1 H, m, Halbwerts- breite = 27 Hz, 15-H&), 3.97 (IH, t, J = 10.5 Hz, 14-Had, 3.80, 3.63, 3.53, 3.48, 3.42, 3.38ppm (21H, s, C02CH3, aromat. OCH3, OCH3). - MS: m/e(%) = 599 (91, M+), 598 (IOO), 584 (38), 568 (191, 540 (3), 454 (7), 404 (8), 388 (93), 387 (49), 386 (401, 372 (62), 356 (28), 205 (71), 195 (74), 191 (41), 190 (20), 176 (18).

1977 Untersuchungen uber Verbindungen rnit Berban-Geriist, VI 663

7,8,14a-Trimethoxy-I5~-(3,4,5-trimethoxybenroyloxy) epialloberban-I3~-carbonsaure-methyl- ester [lo-Methoxy(despyrrolo)reserpin, l a ] : 0.15 g (0.25 mmol) 7h wurden in 3 ml Eisessig rnit 0.13 g (0.36 mmol) Quecksilber(I1)-acetat bei 100°C geriihrt. Nach Filtrieren wurde die Losung rnit H2S gesattigt und durch Kieselgur (Celite) filtriert. Das Filtrat wurde i. Vak. eingedampft. Der Ruckstand wurde in 1 ml Methanol gelost und durch Zusatz von l0proz. Perchlorsaure auf pH 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Perchlorat des 7,8,14a-Trimethoxy- 15~-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-l,2-dideshydroalloberban- 13~-carbonsaure-methylesters wurde abgesaugt und rnit Wasser gewaschen. Ausbeute 0.12 g (68%); Schmp. 385--188°C. - IR (KBr): 1720 (C02CH3, OTMB21)). 1640, 1565 (C=N), 1590 cm-1 (Aromat). Das rohe Perchlorat wurde in einem Gemisch von 2 ml Aceton und 0.5 ml Wasser gelost, rnit 0.7 ml 1Oproz. Salzsaure, 0.3 g Zinkstaub, 10 mg Quecksilber(I1)-chlorid und Eisen(II1)- chlorid versetzt und 10 h bei Raumtemp. geruhrt7). Das Zink wurde abgesaugt, das Filtrat i. Vak. eingeengt, rnit Wasser versetzt, mit Ammoniumhydroxid-Losung alkalisch gemacht und rnit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde uber Magnesiumsulfat getrocknet und durch. prap. DC getrennt (Benzol/Methanol = 14: 3, Eluieren mit Ether, RF von 7h > RF von la). Nach Umkristallisieren aus Ethylacetat erhielt man 52 mg (52%) l a rnit Schmp. 196°C (Lit.7) 196--198°C). - IR (KBr): 1735, 1718 (C02CH3, OTMBZl)), 1595 cm-1 (Aromat). - MS: m/e (%) = 599 (99, M+), 598 (loo), 584 (44), 568 (23), 540 (3), 454 (6), 404 (ll), 388 (99, 387 (53), 372 (77), 356 (27), 332 (4), 328 (lo), 314 (7), 288 (13), 205 (67), 195 (76), 191 (38), 190 (22), 176 (19). - Die Substanz war mit dem von Protivn7) hergestellten Praparat iden- tisch (Misch.-Schmp., IR- und Massenspektrum).

[I 57/76]